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방법 논문

포토 리소그래피에 의해 고분자 미세 바늘 어레이 제작

12.7K 조회수

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DOI:

10.3791/52914

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2015년 11월 17일

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1Department of Pharmacy, National University of Singapore, 2Singapore University of Technology and Design, 3Institute of Bioengineering and Nanotechnology, Agency for Science, Technology and Research (A*STAR), 4Department of Physiology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, 5Mechanobiology Institute, National University of Singapore

이 논문에서

요약

여기에서는 포토리소그래피에 의한 고분자 마이크로니들의 무곰팡이 제조 공정을 설명하는 프로토콜을 제시합니다.

초록

이 원고는 포토 리소그래피에 의해 고분자 미세 바늘 (MN) 어레이의 제조에 대해 설명합니다. 이는 임베디드 마이크로 렌즈로 이루어진 포토 마스크를 이용하여 간단한 몰드없는 공정을 포함한다. 임베디드 마이크로 렌즈 형상 MN (선명도)에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 제작 된 두 개의 서로 다른 길이 (1336 μm의 ± 193 μm의 μm의 ± 171 μm의 957)와, μm의 13.7 ± μm의 μm의 8.4 ± 41.5 μm의 사이에 71.6까지 팁 직경 강력한 미네소타 배열. 이 MN 배열은 피부를 통해 저분자 및 고분자 치료제의 전달에 잠재적 인 응용 프로그램을 제공 할 수있다.

서론

경피 약물 전달은 특히 거의 독점적으로 피하 주사에 의해 관리되는 생체 분자에 대한, 약물 투여에 대한 매력적인 대안 접근 방식을 제공합니다. 그러나, 피부, 특히 상부층 (각질층)는, 인체에 유입 외인성 분자 방지 강력한 장벽이다. 최근 미네소타 장치는 피부를 통해 약물을 전달하는 도구를 가능하게 등장했다. MN 장치는 약물 분자의 흐름이 개선 환자 순응도 및 편의 1-3와 원하는 생리 활성을 달성 할 수 있도록 각질층 내부에 임시 구멍을 만든다.

다양한 제조 방법은 중합체의 MN (4)를 제조하기 위해 채택되었다. 그러나, 그들은 일반적으로 MN의 어레이를 제조하기 위해 긴 시간 및 / 또는 고온을 필요로하는 복잡하고 여러 단계의 공정을 포함한다. (4)를, 단일 단계 성형 공정없이 사용 제조 공정을 단순화포토 마스크는 최근 5,6- 개발되었다. 그러나,이 방법으로, 메커니즘은 포토 리소그래피에 포함 된 자외선 (UV) 빛의 경로를 수정하는 위치에 없기 때문에 이동 노드가, 무딘 바늘 끝을했다 제작.

본 연구에서는, 포토 마스크에 내장 마이크로 렌즈가 이동 노드의 형상을 정의하는 것이 제안되어왔다. 프로토콜은 포토 마스크 임베디드 마이크로 렌즈로 구성되고이어서 포토 마스크를 이용 첨예가보고와 제조를 MN을 제조.

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프로토콜

1. 포토 마스크 제작

  1. 석영 탱크에 침수 120 ℃에서 20 분 동안 : 피라냐 솔루션 4 "유리 웨이퍼 (1 비율 H 2 2 SO 4 / H 2 O 2)를 청소합니다.
  2. 크롬 / 금 층 (CR 30 nm의 Au로 / 1 ㎛)의 전자 빔 증발기 (7) (도 1a)를 사용하여 유리 웨이퍼 상에 층을 증착.
    1. 전자 빔 증발기에 웨이퍼를 놓습니다. 진공은 5 × 10-6 토르에 도달하면, 고전압 소스 (10 kV로)를 켜. 모니터 제어 패널의 두께를 제어한다.
    2. 전자빔 총을 사용하여 30 초, (웨이퍼상의 증착을 방지하기 위하여), 셔터 "OFF"를 유지하기위한 각 물질 사전 세정.
  3. 유리의 깊은 습식 식각을위한 CR / 금 포토 레지스트 마스크 층을 생성합니다.
    1. 스핀 코터 분무 시스템을 사용하여 3,000 rpm에서 30 초 동안 용액을 5 ml의 회전에 의해 2 ㎛의 두께의 포토 레지스트를 적용한다.1.5 분 동안 100 ℃에서 핫 플레이트상에서 프리 베이크 포토 레지스트.
    2. 노출 및 경질 핫 플레이트상에서 30 분 동안 120 ℃에서 레지스트를 굽는다. 또한, 소수성 표면과 금속층 포토 레지스트의 강한 접착력을 생성하는 것이 중요하다. 패턴은 포토 레지스트를 통해 CR 또는 Au 에칭을 이용하여 CR / 금 층은 8,9 마스크.
  4. 비 - 패턴 화 유리 표면의 보호를 위해 일시적으로 더미 실리콘 웨이퍼에 유리 웨이퍼를 접합. 9
    1. 110 ℃에서 핫 플레이트 상에 유리 웨이퍼를 배치하고 (웨이퍼의 전체 표면을 왁스로 피복되는 방식으로) 유리 웨이퍼의 반대측을 용융 왁스.
    2. 글래스 웨이퍼와 접촉 더미 실리콘 웨이퍼를 놓고 과잉 왁스를 제거하기 위해 누른다. 왁스의 유출을 방지하기 위하여, 핫 플레이트상에서 청정실 티슈 페이퍼를 배치했다.
  5. 최적화 된 불화 수소산을 이용하여 렌즈의 등방성 에칭을 수행한다 (49 %의 v / v)의. 8.5 분간 마그네틱 교반기 (10)의 HCl의 존재는 생성 된 렌즈의 양호한 표면 품질을 달성하는데 중요하다 : (1 (10)의 체적 비율)와 염산 (37 % v / v)의 용액.
    1. 에칭 속도가 7 μm의 / 분인지 확인; 에칭 용액 200 ml의 총 부피를 사용. 플라스틱 용기에 에칭을 수행하고,이 처리 단계에 대한 안전 조치를 취할.
    2. 세척 및 실온에서 추가로 건조 탈 (DI) 물에 웨이퍼를 청소합니다.
  6. 처리 종료 후, 더미 실리콘 웨이퍼로부터 유리 웨이퍼를 분리하여 15 초 동안 100 ℃에서 핫 플레이트를 사용하여 왁스를 워밍업. 왁스가이 온도에서 용융 된 바와 같이, 더미 실리콘 웨이퍼로부터 유리 웨이퍼를 분리.
  7. 초음파 탱크에서 80 ℃에서의 용매로서 N 메틸 -2- 피 롤리 돈을 사용하여 1 시간 동안 초음파를 사용하여 렌즈의 가장자리에 남아있는 왁스, 포토 레지스트 및 돌출 CR / 금 층을 제거한다.
  8. 포토 마스크 (11)에 제작 된 마이크로 렌즈의 PDMS 몰드 복제본을 생성합니다.
  9. 각각 주 사형 전자 현미경을 이용하여 실체 현미경 레플리카 포토 마스크 치수 (길이 및 폭)과 마이크로 렌즈 PDMS 몰드 (깊이 및 직경)를 특성화. 12-14

2. 미네소타 샤프트 제작

  1. 유리의 어느 측면에 장착 된 유리 슬라이드를 사용하여 0.9 cm × 2.5 cm의 구멍을 만듭니다. 양측에 적층 된 유리 슬라이드의 개수는 스페이서의 두께 (도 1b)로 알려진 공동의 높이를 결정한다.
  2. 상 / 2- 하이드 록시 -2- 메틸 프로피 오페 w (HMP) w, 0.5 %의 폴리 (에틸렌 글리콜) 디 아크릴 레이트 (PEGDA, MW = 258 다)를 함유하는 예비 중합체 용액의 얇은 층을 도포하여 유리 슬라이드의 각 층을 확보 2 초 고강도 자외선 설정 (UV) 광의 조사 하였다 유리 슬라이드.
  3. photoma의 위치를SK 공동의 내부 대향 CR / Au로 코팅 된 표면이 (이전에 제조 된). 공동 벽의 측면이 포토 마스크에 포함 된 렌즈를 모호하지 있는지 확인하십시오.
  4. CR / Au로 코팅 된 표면이 보이는 기포없이 용액에 접촉 할 때까지 예비 중합체 용액 공동을 채운다.
  5. 3백20부터 5백까지 nm의 UV 필터 범위의 UV 경화 스테이션을 사용하여 UV 소스로부터 3.5 cm의 거리를 1 초 동안 원하는 강도의 높은 강도의 자외선을 조사 설정. 자외선 프로브 시준 어댑터를 사용하십시오.
  6. 복사계를 사용하여 UV 광의 세기를 측정.
  7. 자외선 노출에 따라, 이동 노드의 배열과 포토 마스크를 제거합니다. 재사용을 위해 원래의 용기에 다시 그 과정에서 중합되지 않은 초과 프레 폴리머 용액을 붓고.
  8. 제조업체의 지시에 따라 실체 현미경을 이용하여 이동 노드의 길이와 직경을 정량화 팁.
3. 미네소타 지지층 제작

  1. 도 1c에 도시 된 바와 같이, 핀셋으로, 24- 웰 플레이트의 웰에 부착 포토 마스크를 MN들 (이전에 제조 된) 놓는다.
  2. 바늘이 원하는 높이로 빠져들 때까지 우물에 프레 폴리머 용액의 - (400 μL 300) 지정된 볼륨을 추가합니다. 이 볼륨 생성 백킹 층의 두께를 결정한다.
  3. 10.5 cm 떨어진 1 초의 시간 동안 UV 소스로부터 고강도 UV 광 (15.1 W / ㎝ 2)과 설정을 조사한다.
  4. 날카로운 칼날을 사용하여 포토 마스크에서 MN 배열의 받침 층을 분리합니다.
  5. 제조업체의 지시에 따라 실체 현미경을 사용하여 백킹 층의 MN 길이, 팁 직경과베이스 직경을 정량화.

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결과

이동 노드의 구조는 크게 포토 마스크 및 임베디드 마이크로 렌즈의 특성에 의해 영향을받을 수있다. 굴절 정도 MN 형상 (도 2A)에 영향을 UV 광선의 전달 경로에 영향을 미친다. 각각의 마이크로 렌즈는 350 μm의 지름을 갖는 것으로하여, 130 ㎛의 볼록 표면을 평탄화하고, 62.3 μm의 깊이 (도 2B-D). 피타고라스 정리를 사용하여, 제 1면의 곡률 반경은 272.89 ㎛,이었다. 초점 길이는 509.28 μm의로 계산되었다 (고려 N 유리 = 1.53627 n은 공기 = 1.000; λ = 365 ㎚) 렌즈 메이커 식 (12)을 통해 아래에 명시된 바와 같이 :

1 / F (N = 1 / N의 m-1) * (1 / R 1 -1 / R 2)

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토론

MN들 어레이의 제조를 위해 상술 프로토콜 ~ 1cm 2의 MN 어레이를 제작하기 위해 제시되었다. 어레이는 대형 캐비티를 만들어 더 큰 포토 마스크를 이용하여 확장 할 수있다. 증가 된 공동 크기는 양측에 스페이서 사이의 폭을 증가시킴으로써 생성 될 수있다. 프로토콜 MN 어레이를 제조하는 단계는 각각 중요하지만, 가장 중요한 단계는 다음과 같다 : 포토 마스크의 설치 위치, 프레 폴리머 용액의 충전 및 사출. 포토 마스크의 위치는 CR / Au로 코팅 된 표면이 포토 마스크에 포함 된 렌즈를 모호 캐비티의 내부 공동 및 벽의 측면을 향하도록하는 방식으로되어야한다. 프레 폴리머 용액으로 금형을 채울 때, 그렇지 않으면 변형과 낮은 강도 MN 배열로 이어질 수 기포가 포획되지 않은 공기를 보장합니다. 기포 서서히 prepolyme를 추가하여 제어 위킹 작용을 방지 할 수있다R 용액 및 예비 중합체 용액에 존재하는 기포가 없음을 보장한다. 조사에 대한 설정의 위치는 균일 한 자외선 노출을 보장하기 위해 가이드...

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공개 사항

저자는 이해 상충이 없음을 선언합니다.

감사의 글

이 연구는 싱가포르 국립 연구 재단(NRF) 보조금 NRF2012NRF-POC001-043의 지원을 받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트 (PEGDA Mn=258)SIGMA 475629-500ML
2-하이드록시-2-메틸-프로피오페논 (HMP)시그마 405655-50ML
소 콜라겐 유형 1, FITC 접합체 시그마 C4361
UV 경화 스테이션     EXFO Photonic Solutions Inc., 캐나다OmniCure S2000-XL
콜리메이팅 어댑터 EXFO Photonic Solutions Inc., 캐나다EXFO 810-00042
24-웰 플레이트Thermo Fisher Scientific, 미국
Nikon SMZ 1500 실체현미경 일본
Dillon GL-500 디지털 포스 게이지 Dillon, 미국
A-1R 컨포칼 현미경 Nikon, 일본
니콘

참고문헌

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  18. Kochhar, J. S., et al. Direct microneedle array fabrication off a photomask to deliver collagen through skin. Pharmaceutical research. 31, 1724-1734 (2014).

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