Summary
Her præsenterer vi en ablate og resect prospektiv undersøgelse for at evaluere gennemførligheden, sikkerhed, og nøjagtigheden af intraoperativ højintensive fokuseret ultralyd ablation i patienter, der gennemgår hepatectomy for lever metastaser.
Abstract
I dag er er den eneste potentielt kurativ mulighed hos patienter med kolorektal lever metastaser kirurgi. Dog er lever resektion muligt i mindre end 20% af patienterne. Kirurgi har været meget anvendt i forbindelse med radiofrekvens, Kryoterapi eller mikrobølgeovn til at udvide antallet af behandlinger udført med en helbredende hensigt. Ikke desto mindre er flere begrænsninger blevet dokumenteret ved brug af disse teknikker (dvs. en traumatisk punktering af parenkym, en begrænset størrelse af læsioner og manglende evne til at overvåge behandlingen i real-tid). Høj intensitet fokuseret ultralyd (HIFU) teknologi kan opnå præcise ablations af biologisk væv uden indsnit eller stråling. Nuværende HIFU enheder er baseret på en ekstrakorporal tilgang med begrænset adgang til leveren. Vi har udviklet en HIFU enhed designet til intraoperativ brug. Brugen af et torusformet transducer giver mulighed for en ablation sats (10 cm3·min-1) højere end nogen anden behandling og er uafhængig af perfusion.
Gennemførligheden, sikkerhed og nøjagtighed af intraoperativ HIFU ablation blev evalueret under en ablate og resect prospektive undersøgelse. Denne kliniske fase I og IIa undersøgelse blev udført i patienter, der gennemgår hepatectomy for lever metastaser. HIFU behandling blev udført på sunde væv planlagt for resektion. Lever metastaser måler mindre end 20 mm vil være målrettet i fase IIb (igangværende). Dette set-up giver mulighed for real-time evaluering af HIFU ablation samtidig beskytte deltagende patienter fra nogen form for bivirkninger relateret til denne nye teknik.
15 patienter blev inkluderet i fase jeg – IIa og 30 HIFU ablations var sikkert lavet inden for 40 s og med en præcision på 1 – 2 mm. De gennemsnitlige dimensioner af HIFU ablations var 27,5 x 21,0 mm2, svarer til en volumen på ca. 7,5 cm3. Formålet med den igangværende fase IIb er til ablate metastaser på mindre end 20 mm i diameter med en 5 mm margen.
Introduction
Kolorektal lever metastaser (CLMs) repræsenterer et stort folkesundhedsproblem. Når resektion og/eller ablation af CLM kan opnås, en kur er muligt, og fem-års overlevelse på op til 51% har været rapporteret1. Trods fremskridt i kirurgi (komplekse kirurgiske teknikker)2 og downsizing fremstillet med kemoterapi3, kun et mindretal af patienterne er berettiget til kirurgi (mindre end 20%). Når metastaser er begrænset til leveren, kirurgi er udelukket af størrelse og/eller placering af metastaser, deres antal, eller fordi den nødvendige resektion vil efterlade en utilstrækkelig mængde af funktionelle lever4.
Radiofrekvens ablation (RFA) og mikrobølgeovn ablation (MWA) har været meget anvendt i forbindelse med kirurgi til at øge antallet af patienter behandlet med en helbredende hensigt. Disse teknikker kræver dog intraparenchymal indførelse af en sonde. Desuden, disse teknikker er utilstrækkelig på grund af varme-sink effekten af blodgennemstrømningen, og real-time overvågning er ikke muligt med disse teknikker.
Medicinsk ultralyd er primært kendt som en diagnostisk billeddannelse teknik. Men, ultralyd kan bruges som en modalitet at bevidst forårsage vævsskader. HIFU beam energi er flere størrelsesordener større end en standard diagnostisk ultralyd stråle. De høje energi niveauer i en HIFU stråle er forstørrede yderligere ved at fokusere strålen dybt i væv med præcision til en lille mængde mens besparende omkringliggende væv. Væv temperaturen på kontaktpunktet stiger hurtigt til 70-90 ° C, hvilket resulterer i en irreversibel ødelæggelse af coagulative nekrose5. HIFU har vist sig effektive i en bred vifte af kliniske anvendelser, især prostatakræft6,7. Nuværende medicinsk udstyr ved hjælp af HIFU er baseret på en ekstrakorporal tilgang, og den enkelt ablation opnåede er små og elliptisk. Dimensioner af hver enkelt læsion variere afhængigt af transducer egenskaber men er typisk 1-3 mm (tværgående) og 8-15 mm (langs lysbundtets akse)8. For at behandle tumorer, skal hundredvis af læsioner placeres systematisk side om side til ablate target tumor og nogle af de omkringliggende normale væv margen. Placeringen af små læsioner side om side kræver præcision, der er vanskeligt at sikre i at flytte organer og resultater i langvarige behandlinger (i størrelsesordenen 1-2 h). Der henviser til, at talrige publikationer har rapporteret om MWA og RFA til behandling af CLM9,10,11,12,13, er få undersøgelser blevet offentliggjort om HIFU for CLM14 ,15. HIFU behandling præsenterer flere potentielle fordele i forhold til MWA eller RFA som følger: der er ingen grund til at punktere parenkym, behandlingen er uafhængig af perfusion8og real-time overvågning er muligt. Ekstrakorporal behandling af leveren er vanskeligt, fordi fokus effekten er ændret af respiratorisk bevægelse af leveren og tilstedeværelsen af brystkassen, som kan stoppe udbredelsen af ultralyd bølger.
Som omdrejningspunkt ødelæggelse er ofte forbundet med åben lever kirurgi i forvaltningen af patienter med CLM, vi havde til formål at udforme en ny og kraftfuld HIFU. Sådan en enhed ville være i stand til at udføre store ablations i en kort tid. Dermed, vi udviklet en ny teknologi baseret på torusbaseret transducere16 med opmuntrende resultater i in vitro og prækliniske forarbejde17,18,19. Vi viste tidligere i et svin model at denne HIFU enhed kan oprette reproducerbare ablations i 40 s20. Den gennemsnitlige mængde af disse ablations var 7 cm3, svarende til en gennemsnitlig diameter på 20 mm og en gennemsnitlig lange akse af 25 mm. Disse ablations blev oprettet ved at aktivere hver emitter med den samme fase og ved at anvende en akustisk effekt af 70 W (fri felt akustisk effekt) for 40 s18. For at bekræfte disse resultater, blev denne HIFU enhed brugt i et kontrolleret forsøg på patienter i hepatectomy for CLM. Formålet med undersøgelsen var at vurdere sikkerheden og gennemførligheden af proceduren. Data om effektiviteten og nøjagtigheden af proceduren blev også indsamlet. HIFU enheden blev ikke udviklet til at erstatte resektion del af kirurgi. Det langsigtede mål er at levere et supplerende værktøj til kirurger for at udvide antallet af patienter behandlet med en helbredende hensigt ved behandling af ellers inoperabel patienter, ved hjælp af HIFU.
Undersøgelsens deltagere ikke kunne forvente nogen personlig fordel fra deres deltagelse, og prioriteten var at undgå tab af chance, hvilket er grunden til en ablate og resect undersøgelse blev designet. Den kirurgiske procedure skulle være identisk med de ene patienter ikke ville have undergået hvis inkluderet i undersøgelsen. For denne første anvendelse af HIFU enheden i mennesker, blev ablations oprettet fra leveren planlagt for resektion, for at beskytte deltagende patienter fra nogen form for bivirkninger relateret til brugen af denne nye enhed.
Studere Design:
Protokollen var en prospektiv, single-center fase jeg / II studie designet til at vurdere specifikke mål i tre forskellige faser (I, IIa og IIb). I faser I og IIa, HIFU behandling blev udført i dele af leveren planlagt for resektion men på afstand fra metastaser. Lever metastaser var målrettet i fase IIb. Data fra fase IIb ikke er præsenteret som denne del af protokollen er endnu ikke afsluttet.
De primære mål for fase jeg skulle vurdere sikkerheden, gennemførligheden og tolerabiliteten af HIFU ablation for patienter med CLM. Sikkerhed og gennemførlighed blev vurderet af evnen til at bruge enhedens HIFU under aseptiske forhold. Evnen til at udføre to HIFU ablations uden skade organer støder op til leveren blev også vurderet. Hos alle patienter, en HIFU læsion var overfladiske og en blev skabt med fokale zonen placeret mindst 1 cm dybere. Vitale tegn blev overvåget under og for 5 min efter HIFU-ablations for at vurdere tolerabilitet af proceduren.
Sekundære mål var at fastslå pålideligheden af ultralyd billeder og brugervenligheden af enheden. Pålideligheden af ultralyd billeder blev vurderet ved hjælp af billedbehandling sonden integreret med HIFU-enhed til at visualisere og målrette regionen skal behandles. Brugervenlighed blev vurderet af evnen til at placere enheden HIFU, således at ablations kan udføres i mindst 80% af hele leveren. Hele HIFU proceduren der skal udføres i mindre end 30 min.
Denne to-trins fase blev designet efter Lees sekventielle kriterier21, giver mulighed for en tidlig afslutning for tilmelding for en uacceptabel globale fejlrate. Definitionen af fiasko var en længere periode end 30 min til at udføre proceduren HIFU, manglende evne til at placere den fokale zone mindst 1 cm fra Glissons kapsel, aseptik bankerot hvor brug af enheden, HIFU læsioner i tilstødende organer, ændringer i vitale tegn overlegen i forhold til 10% fra den oprindelige plan. Tilmeldingen blev anset for at være lukket, hvis en fejl blev observeret i mindst 2/2 patienter (første trin) og 3/6 patienter (andet trin).
I fase IIa, var en større anatomiske struktur efterlignede af en metallisk markør med en diameter på 5 mm, implanteret i leveren parenkym. Det primære formål af fase IIa var at vurdere nøjagtigheden af HIFU enhed. I trin 1, blev evnen til at målrette den metalliske markør med sikkerhedsmargener vurderet. I trin 2, blev evnen til at ablate leveren på en forudbestemt distance fra den metalliske markør vurderet. Den ideelle afstand mellem metallisk markør og nærmeste ablation grænsen var fastsat til 7.5 mm, med en tolereret række 1-15 mm. Det sekundære mål var at vurdere sikkerheden af proceduren ved at oprette HIFU læsioner i leveren uden skade til tilstødende organer. Feasibility til billede HIFU ablations ved hjælp af den integrerede ultrasound imaging sonden var et fælles sekundære slutpunktet med fase jeg. Tre til seks patienter blev inkluderet i begge trin i fase IIa. Binomial sandsynligheder i 3-6 patienter blev brugt. Hvis der opstod en fejl i mindst 54% og 32% af patienterne, henholdsvis, var der en 90% sandsynlighed for at observere denne fiasko.
Protocol
Protokollen blev gennemgået og godkendt af en national etisk komité ifølge franske og europæiske direktiver, med skriftlig tilladelse fra patienterne.
1. optagelse
- Omfatte patienter med resektable CLM og en god klinisk tilstand (østlige Cooperative onkologi gruppe ECOG/World Health organisation der performance status 0-1), som er mindst 18 år gammel. Indhente skriftlig tilladelse fra patienterne.
- Udelukke patienter med tidligere leveren, galde, eller større abdominal kirurgi, graviditet, eller manglende evne til at følges for varigheden af undersøgelsen.
2. HIFU behandling
- Udføre bedøvelse af patienten med en induktion sammensat af propofol (2-3 mg/kg), sufentanil (0,2 til 0,3 µg/kg), cisatracurium (0,15 mg/kg) og ketamin (0,15 mg/kg).
- Vedligeholde anæstesi med Sevofluran at målrette et bispectral indeks mellem 40 og 60.
- Udføre trakeal intubation, med lungerne mekanisk ventileret med inspireret ilt brøkdel af 80%.
- Forberede HIFU enheden i operationsstuen ved at dække steriliseret HIFU sonden med dedikeret sterile kuverten med en steril ultralyd kobling væske (figur 1).
Bemærk: HIFU sonden var steriliseret, med en lav-temperatur gas plasma sterilizer. - Udføre laparotomi med en monopolære kniv efter klassiske kirurgisk aseptik.
- Placer retraktorer under brystkassen og mellem kanterne af de kirurgiske indsnit.
- Bekræfte lever resektion af at udforske leveren ved hjælp af intraoperativ diagnostisk ultralyd billeder med en 7,5 MHz T-type transducer og palpation at bekræfte, at ingen yderligere metastase at kompromittere resektion var savnet med præoperativ imaging22 .
- Gratis leveren fra sin peritoneal og vaskulære vedhæftede filer med en saks.
- Placer en beskyttende abdominal gaze svamp (20 x 20 cm2) med X-ray påviselige tråde under målområde at hæmme ultralyd formering og utilsigtede HIFU skade til tilstødende organer.
- Bringe HIFU sonden i kontakt med den lever overflade (figur 2).
- Flytte HIFU sonden på overfladen af leveren, indtil de forventede HIFU ablation (repræsenteret af den hvide kegle overlejret på sonogram) er på det rigtige sted efter målene i de forskellige faser (figur 3a).
-
Aktivere HIFU eksponering ved at aktivere hver emitter med den samme fase for 40 s. Anvend en akustisk effekt af 70 W (fri felt akustisk effekt) for overfladiske ablations og 90 W (fri felt akustisk effekt) for dybdegående læsioner.
- Ultralyd billeder blev ikke synkroniseret med HIFU engagementer, og derfor interferenser var synlige i sonograms under ablations. Observere, at kogning er lavet i leveren væv behandlet under HIFU enkelt engagementer. Bemærk, at en sky af ebullition vises et øjeblik for 1 min på placeringen af læsion (figur 3b).
Bemærk: Enkelt læsion vises på sonogram som en hyperekkoisk zone i centrum og en hypoechoic zone på sine grænser (figur 4a).
- Ultralyd billeder blev ikke synkroniseret med HIFU engagementer, og derfor interferenser var synlige i sonograms under ablations. Observere, at kogning er lavet i leveren væv behandlet under HIFU enkelt engagementer. Bemærk, at en sky af ebullition vises et øjeblik for 1 min på placeringen af læsion (figur 3b).
- Mark positionen af HIFU sonde, hovedsageligt den akustiske akse på overfladen af leveren, ved hjælp af kirurgiske markør, for at vide hvor man kan skære leveren for grov undersøgelse (figur 2).
- Måle dimensioner af HIFU ablations langs to ortogonale planer efter hver HIFU eksponering, ved hjælp af den integrerede ultrasound imaging sonde.
- Flytte HIFU sonden på leveren overfladen for at bekræfte, at alle otte lever segmenter kan være omfattet, uanset deres kropsbygning i den enkelte patient.
3. makroskopiske og histologiske evaluering af HIFU læsioner
- Udføre den planlagte lever resektion ved hjælp af en Kelly klemme til at knuse den lever parenkym og en saks til at skære leveren. Udføre hæmostase med titanium klip og/eller kunstvanding bipolar pincet.
- Luk aponeurosis med monofilamenter, langvarig resorberbare N ° 0 eller N ° 1 suture klæde.
- Lukke huden med uncolored, kortsigtede resorberbare N ° 3/0 sutur materiale.
- Give patienten mundtligt acetaminophen (1 g hver 6 h).
Bemærk: Kvalme og opkastning blev behandlet med intravenøs ondansetron 4 mg. Orale væsker og fodring blev startet på dagen efter operationen. Morfin blev givet til at opnå en smerte visuelle analoge skala under 30/100. - Adskille HIFU ablations og områder af CLM med en skalpel.
- Skær ablations langs eksponering aksen med en skalpel.
- Tage billeder af HIFU-ablations.
- Måle dimensioner af området ablated makroskopisk med en lineal og på et fotografi, ved hjælp af passende billede analyse software.
- Skær hver ablation i 5 mm sektioner til at vurdere makroskopisk homogenitet.
- Fastsætte de ablated områder i 10% fosfatbufferet formalin (pH = 7), integrere dem i paraffin og bejdse dem med hæmatoxylin og eosin.
- Histologisk undersøge ablated og omkringliggende væv.
4. opfølgning
- Følge patienterne for en måned efter institutionens retningslinjer for patienter resektion for CLM.
- Opsummere data om demografiske karakteristika, vitale tegn (baseline og 5 min efter HIFU), og sikkerhed observationer og målinger vedrørende HIFU læsioner.
- Bruge Spearmans rang korrelationskoefficienten til at teste tilknytningen mellem variabler.
Representative Results
15 patienter blev inkluderet perioden marts 2010-November 2011. Seks patienter blev inkluderet i fase I. seks patienter blev inkluderet i trin 1 i fase IIa. Tre patienter blev inkluderet i trin 2 i fase IIa. En højre eller udvidet ret hepatectomy blev udført i alle patienter. Fase IIb er igangværende, og resultaterne er ikke beskrevet. Fuldstændige resultater af faser I og IIa har tidligere været offentliggjort14.
Fase I:
I alt tolv HIFU ablations blev oprettet i seks fase-jeg patienter (figur 5). En overfladisk HIFU ablation og en dyb HIFU ablation blev skabt i hver af de 6 patienter. Dyb HIFU læsioner blev placeret i en gennemsnitlig dybde på 12 ± 2 (10-20) mm svarer til en brændvidde på 22 ± 2 (20-40) mm (figur 3a). Den resulterende gennemsnitlige afstand mellem Glissons kapsel og HIFU ablation var gennemsnitligt, 7 ± 4 (2-13) mm. aseptik bestod ikke i alle patienter under forberedelse og udnyttelse af enheden. Der var ingen læsion i omkringliggende væv efter HIFU ablation. Der var ingen væsentlige ændringer i luftvejene og hæmodynamiske parametre. HIFU procedurens varighed var gennemsnitligt 15 ± 7 (9-27) min. Ultrasound imaging sonde integreret med HIFU enheden giver mulighed for visualisering, gennemsnitligt, 88% (95% CI: 67 til 100%) af 15 foruddefinerede områder.
Fase IIa:
For de første tre patienter i trin 1, havde den metalliske mark ikke er medtaget i HIFU læsioner i en af seks ablations. Efter at have gennemgået posten af proceduren, blev det fastslået, at en Glissonian pedicle blev forvekslet med den metalliske markør (figur 6). Som kræves af undersøgelsen design, tre flere patienter blev inkluderet, og alle seks supplerende HIFU læsioner er korrekt oprettet omkring alle seks metallisk markører. Da det primære mål for trin 1 blev opnået, godkendte styregruppen fortsættelse af undersøgelsen.
Formålet med trin 2 var at opnå ablations fjernt fra en metallisk markør af 7,5 mm. seks ablations med en afstand på 7,0 ± 2.3 (4.3 – 9,8) mm blev opnået, demonstrerer, at det var muligt at bevare et område fra skade. Proceduren var sikker, aseptik var ikke kompromitteret, og der var ingen læsion i de tilstødende organer og ingen brud af Glissons kapsel.
Fælles sekundære mål af faser I og IIa:
Alle 30 HIFU ablations lavet i 15 patienter var lidt kegle-formede. Den gennemsnitlige længde af HIFU ablations var 27,5 ± 6 mm. Den gennemsnitlige superior bredde af HIFU ablations var 21 ± 3,9 mm. I ultralyd billeder, var den gennemsnitlige varighed af HIFU ablations 28,9 ± 4,6 mm og gennemsnittet superior bredde var 23,9 ± 3,8 mm. figur 4b viser den rang korrelationskoefficient (r = 0,88; p < 0,001; 95% CI, 0,82 til 0,91) mellem makroskopisk målinger og målinger udføres ved hjælp af ultralyd billeder.
Figur 7 viser de billedbehandlingssystem evne til at visualisere metastaser. Figur 7a og 7 c viser eksempler på to metastaser afbildet ved hjælp af ultralyd imaging sonde integreret med HIFU enhed. Figur 7b og 7 d viser de tilsvarende metastaser observeret på brutto patologi efter operationen. HIFU fokale regionen blev overlejret på sonogram og vises i brugergrænsefladen, hvilket gør det muligt at placere placeringen af ablation med præcision (figur 7a).
Som illustreret i figur 8, er afgrænsning mellem behandlet og ubehandlet leveren meget skarp (ca. 200 µm). Der var en glorie af kongestiv væv omkring alle HIFU ablations. Den mikroskopiske undersøgelse bekræftede homogene nekrose med alle HIFU ablations. Da der var kun 1 til 2 h mellem HIFU ablation og hepatectomy, var det ikke muligt at observere beviser af apoptose. Dog blev udtalt ændringer i hepatocytter observeret i alle HIFU ablations. De mikroskopisk analyse bekræftet homogene ablations med alle tilfælde, navnlig i nærheden af fartøjer (figur 8).
Figur 1: forberedelse af enhedens HIFU. HIFU enhed blev udarbejdet ved at dække steriliseret HIFU sonden med en steril kuvert indeholdende en ultralyd kobling væske. (en) dette panel viser HIFU transduceren dækket med en steril kuvert. (b) dette panel viser rør til afkøling kredsløbet. (c) dette panel viser stik til den elektriske strøm. (d) dette panel viser stik til billedbehandling ultralydssonde. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2: brug af HIFU sonden. HIFU sonde blev holdt i hånden og bragt i kontakt med leveren overfladen. (en) dette panel viser HIFU sonden. (b) placering af HIFU sonden på tidspunktet for ablation var markeret på leveren. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 3: målretning proces. (en) brugeren grænseflade vises placeringen af HIFU fokale regionen overlejret på sonogram, hvilket gør det muligt at placere placeringen af ablation i væv. (b) umiddelbart efter HIFU eksponering, en sky af ebullition syntes et øjeblik (for ca. 1 min.) på placeringen af læsionen. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 4: overvågning. Efter kogning, optrådte den enkelt læsion på sonogram som en hyperekkoisk zone i centrum og en hypoechoic zone på sine grænser. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 5: makroskopisk visualisering af to HIFU ablations. HIFU ablations var klart synlig ved grov patologi. (en) dette panel viser en typisk HIFU ablation. (b) dette panel viser et eksempel på en HIFU læsion oprettet under trin 1 af fase IIa. Formålet var at målrette den metalliske markør. Form og homogeniteten af ablation blev ikke ændret ved tilstedeværelsen af hepatisk vener. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 6: makroskopisk visualisering af en HIFU ablation lavet i fase IIa. I ét tilfælde, havde den metalliske markør ikke er medtaget i HIFU. Efter at have gennemgået posten af proceduren, blev det fastslået, at en Glissonian pedicle blev forvekslet med den metalliske markør. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 7: visualisering af metastaser ved hjælp af den integrerede ultrasound imaging sonde. Paneler (en) og (c) Vis eksempler på to metastaser afbildet ved hjælp af ultralyd imaging sonde integreret med HIFU enhed. Paneler (b) og (d) viser de tilsvarende metastaser observeret af brutto patologi efter operationen. (en) brugergrænsefladen vises placeringen af HIFU fokale regionen overlejret på sonogram, hvilket gør det muligt at placere placeringen af ablation i væv og visualisere hvis metastaser vil blive behandlet med sikkerhedsmargener. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 8: histopatologiske undersøgelse efter HIFU ablation. Dette panel viser en repræsentativ lever undersøgelse ved hjælp af H & E farvning. Der var en skarp afgrænsning mellem behandlet og ubehandlet leveren med markante ændringer i hepatocytter. Forstørrelsen er her 200 x. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Discussion
Formålet med denne undersøgelse var at bekræfte gennemførlighed, sikkerhed og virkning af en ny intraoperativ HIFU enhed. Da dette var dens første brug i mennesker, blev en ablate og resect undersøgelse designet for at kontrollere enhedens evne til at skabe komplet ablation og præcis målretning uden at kompromittere chancen for potentielt kurativ terapi til patienter. I alt 30 HIFU ablations var sikkert lavet i 15 patienter, hver inden for 40 s. De gennemsnitlige dimensioner af HIFU ablations var 27,5 x 21,0 mm2. Der var ingen sekundær læsion i tilstødende organer. Vigtigere, blev form af HIFU-ablations ikke ændret af de store blodkar (op til 5 mm i diameter). Dette er af særlig betydning, da det er blevet rapporteret, at blodgennemstrømningen spiller en central rolle i termisk ablation af begrænse ablation størrelse og ændre ablation figur23. En anden vigtig fordel ved denne intraoperativ HIFU enhed sammenlignet med ablations udføres ved hjælp af radiofrekvens eller mikrobølgeovn er ikke nødvendigt at indsætte en sonde i leveren parenkym.
Valget af udvikle en HIFU enhed dedikeret til intraoperativ brug blev støttet af onkologisk fornødenheder og teknologiske udfordringer, der stadig er uopfyldte i HIFU teknologi. Ekstrakorporal HIFU behandlinger har vist sig for at være klinisk realistisk. Leveren volumen tilgængelige for en ekstrakorporal HIFU behandling er imidlertid ca. 30% medmindre en delvis rib resektion er udført24. Derudover anvender HIFU extracorporeally behandling af levertumorer, hud brænder og gastrisk læsioner kan være oprettet25,26. Intraoperativ tilgang blev valgt til at undgå disse potentielt vigtige komplikationer. Endnu vigtigere, er intraoperativ ablations bredt ansat i forvaltningen af CLM, uanset om de er associeret med kirurgi eller ej. Trods forbedringer i imaging, nye levermetastaser er fundet i ca. 15% af patienterne22, og nye resultater, såsom peritoneal carcinomatosis, kan udelukke behovet for leveren-rettet terapi. For denne første anvendelse i mennesker af intraoperativ HIFU enheden, blev ablations oprettet tæt på metastaser og kun i områder planlagt for resektion. Dette første skridt blev anset for afgørende for at demonstrere nøjagtigheden og sikkerheden af denne nye HIFU enhed før man overvejer sin rutinemæssige brug til behandling af CLM.
Størrelsen af HIFU sonde (10 cm i diameter) begrænser ikke sin brugervenlighed, da det var muligt at placere sonden som sådan, det er tilladt en målretning af ca 90% af hele leveren. Dette var muligt selv gennem en begrænset midterlinjen laparotomi. HIFU ablations var let identificeres ved ultrasound imaging, så en pålidelig overvågning af den behandling, som er en stor fordel over andre ablativ teknikker. Den lille forskel mellem ablation dimensioner målt på ultralyd billeder og dem målt på makroskopisk undersøgelse var svært at skære frisk leveren præcis langs de billeddiagnostiske fly.
Selv om denne undersøgelse bekræftede de teoretiske fordele ved HIFU for leveren ablation (dvs. ikke behov for en intraparenchymal indførelse af en sonde og real-time overvågning og uafhængighed fra køleprofil effekt), bør effekten af intraoperativ HIFU dokumenteres på lever metastaser. Hvis evnen til at målrette lever metastaser er bekræftet under fase IIb, vil det næste skridt være at designe en multicenter prospektive kohorte af patienter behandlet med helbredende-hensigt med intraoperativ HIFU.
Disclosures
Forfatterne har ikke noget at oplyse.
Acknowledgments
Dette arbejde var delvis finansieret af LYriCAN (Inka-DGOS-Inserm_12563). Forfatterne anerkender Claude Bernard University Lyon 1 for Antonin Poncet prisen for arbejdet i forbindelse med denne undersøgelse. Forfatterne parlamentsarbejdet villig deltagelse af patienter involveret, EDAP-TMS, rolle af Steering committee (Dominique Elias, Olivier Rouviere, Alain Sezeur, Frédéric Marchal), som bestod af ansvar for at beslutte, om de fortsættelse af undersøgelse efter en foreløbig analyse, samt Jean-Yves Scoazec for patologisk undersøgelse.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MFOCUS | N/A | The transducer has a toroidal geometry and is divided into eight radial ultrasound emitters of 4.16 cm2 each. The working frequency of the transducer is 3 MHz. Each of the eight emitters is divided into 32 individual transducers of equal surface (13 mm2). The radius of curvature of the transducer was 7 cm and the diameter was 7 cm. A curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz (Vermon, Tours, France) was placed in the center of the device and connected to an ultrasound imaging scanner. The imaging transducer is composed of 128 elements with a 63% bandwidth. The ultrasound imaging plane was aligned with the HIFU acoustic axis in order to position the region to be treated and visualize the ablation with the same device. Due to the geometrical characteristics of a torus, the ultrasound beams coming from each of the eight emitters intersect beyond the principal focal ring and form a secondary focal zone, which contributes to reinforce the homogeneity of the lesion at its center. The location of the focal zones could be changed by electronic focusing or by adjusting the quantity of liquid between the device and the tissue. | |
| Curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz | Vermon | 6,5/R11,5/192 | |
| Ultrasound imaging scanner BK HAWK | B-K Medical | 2102 EXL | |
| Metallic marker | BIP GmbH | O-twist-marker | |
| ImageJ Image analysis software | Wayne Rasband | ||
| Sterile envelope | CIVCO | CIV-Flex Transducer Cover | |
| Ultrasound coupling liquid | EDAP-TMS | Liv-kit |
References
- Nordlinger, B., et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 14 (12), 1208-1215 (2013).
- Adam, R., Laurent, A., Azoulay, D., Castaing, D., Bismuth, H. Two-stage hepatectomy: A planned strategy to treat irresectable liver tumors. Annals of Surgery. 232 (6), 777-785 (2000).
- Folprecht, G., Grothey, A., Alberts, S., Raab, H. R., Kohne, C. H. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Annals of Oncology. 16 (8), 1311-1319 (2005).
- Pawlik, T. M., Schulick, R. D., Choti, M. A. Expanding criteria for resectability of colorectal liver metastases. The Oncologist. 13 (1), 51-64 (2008).
- Kennedy, J. E. High-intensity focused ultrasound in the treatment of solid tumours. Nature Reviews Cancer. 5 (4), 321-327 (2005).
- Uchida, T., et al. High-intensity focused ultrasound therapy for prostate cancer. International Journal of Urology. 19 (3), 187-201 (2012).
- Crouzet, S., et al. Whole-gland ablation of localized prostate cancer with high-intensity focused ultrasound: oncologic outcomes and morbidity in 1002 patients. European Urology. 65 (5), 907-914 (2014).
- Haar, G. T., Coussios, C. High intensity focused ultrasound: physical principles and devices. International Journal of Hyperthermia. 23 (2), 89-104 (2007).
- van Amerongen, M. J., Jenniskens, S. F. M., van den Boezem, P. B., Futterer, J. J., de Wilt, J. H. W. Radiofrequency ablation compared to surgical resection for curative treatment of patients with colorectal liver metastases - a meta-analysis. HPB (Oxford). 19 (9), 749-756 (2017).
- Lin, Z. Y., et al. Effect of heat sink on the recurrence of small malignant hepatic tumors after radiofrequency ablation. Journal of Cancer Research and Therapeutics. 12, C153-C158 (2016).
- Stoltz, A., Gagniere, J., Dupre, A., Rivoire, M. Radiofrequency ablation for colorectal liver metastases. Journal of Visceral Surgery. 151, Suppl 1. S33-S44 (2014).
- Vogl, T. J., et al. Evaluation of microwave ablation of liver malignancy with enabled constant spatial energy control to achieve a predictable spherical ablation zone. International Journal of Hyperthermia. 34 (4), 492-500 (2018).
- Shady, W., et al. Percutaneous Microwave versus Radiofrequency Ablation of Colorectal Liver Metastases: Ablation with Clear Margins (A0) Provides the Best Local Tumor Control. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 29 (2), 268-275 (2018).
- Dupre, A., et al. First Clinical Experience of Intra-Operative High Intensity Focused Ultrasound in Patients with Colorectal Liver Metastases: A Phase I-IIa Study. PLoS One. 10 (2), e0118212 (2015).
- Aubry, J. F., et al. The road to clinical use of high-intensity focused ultrasound for liver cancer: technical and clinical consensus. Journal of Therapeutic Ultrasound. 1, 13 (2013).
- Melodelima, D., N'Djin, W. A., Parmentier, H., Chesnais, S., Rivoire, M., Chapelon, J. Y. Ultrasound surgery with a toric transducer allows the treatment of large volumes over short periods of time. Applied Physics Letters. 91 (19), 193901 (2007).
- N'Djin, W. A., et al. Utility of a tumor-mimic model for the evaluation of the accuracy of HIFU treatments. results of in vitro experiments in the liver. Ultrasound in Medicine & Biology. 34 (12), 1934-1943 (2008).
- Melodelima, D., et al. Thermal ablation produced using a surgical toroidal high-intensity focused ultrasound device is independent from hepatic inflow occlusion. Physics in Medicine & Biology. 54 (20), (2009).
- Melodelima, D., et al. Thermal ablation by high-intensity-focused ultrasound using a toroid transducer increases the coagulated volume. Results of animal experiments. Ultrasound in Medicine & Biology. 35 (3), 425-435 (2009).
- Parmentier, H., et al. High-intensity focused ultrasound ablation for the treatment of colorectal liver metastases during an open procedure: study on the pig. Annals of Surgery. 249 (1), 129-136 (2009).
- Lee, Y. J., Wesley, R. A. Statistical contributions to phase II trials in cancer: interpretation, analysis and design. Seminars in Oncology. 8 (4), 403-416 (1981).
- Arita, J., et al. Routine Preoperative Liver-specific Magnetic Resonance Imaging Does Not Exclude the Necessity of Contrast-enhanced Intraoperative Ultrasound in Hepatic Resection for Colorectal Liver Metastasis. Annals of Surgery. 262 (6), 1086-1091 (2015).
- Vahldiek, J. L., et al. Measuring and optimizing results in multipolar RFA: Techniques and early findings in an experimental setting. Clinical Hemorheology and Microcirculation. 58 (1), 77-87 (2014).
- Zhu, H., et al. High intensity focused ultrasound (HIFU) therapy for local treatment of hepatocellular carcinoma: role of partial rib resection. European Journal of Radiology. 72 (1), 160-166 (2009).
- Tanter, M., et al. Compensating for bone interfaces and respiratory motion in high-intensity focused ultrasound. International Journal of Hyperthermia. 23 (2), 141-151 (2007).
- Jung, S. E., Cho, S. H., Jang, J. H., Han, J. Y. High-intensity focused ultrasound ablation in hepatic and pancreatic cancer: complications. Abdominal Radiology. 36 (2), 185-195 (2011).
