Modellazione statistica della connettività corticale mediante elettroencefalogrammi non invasivi

Summary

Le tecniche di analisi EEG standard offrono una visione limitata della funzione del sistema nervoso. La derivazione di modelli statistici di connettività corticale offre una capacità molto maggiore di studiare le dinamiche di rete sottostanti. Una migliore valutazione funzionale apre nuove possibilità per la diagnosi, la prognostizione e la previsione dell'esito nelle malattie del sistema nervoso.

Abstract

Le registrazioni elettrofisiologiche non invasive sono utili per la valutazione della funzione del sistema nervoso. Queste tecniche sono economiche, veloci, replicabili e meno dispendiose in termini di risorse rispetto all'imaging. Inoltre, i dati funzionali prodotti hanno un'eccellente risoluzione temporale, che non è realizzabile con l'imaging strutturale.

Le attuali applicazioni degli elettroencefalogrammi (EEG) sono limitate dai metodi di elaborazione dei dati. Le tecniche di analisi standard che utilizzano dati di serie temporali grezzi su singoli canali sono metodi molto limitati per interrogare l'attività del sistema nervoso. È possibile ottenere informazioni più dettagliate sulla funzione corticale esaminando le relazioni tra i canali e ricavando modelli statistici di come interagiscono le aree, consentendo la visualizzazione della connettività tra le reti.

Questo manoscritto descrive un metodo per la derivazione di modelli statistici di attività di rete corticale registrando EEG in modo standard, quindi esaminando le misure di coerenza interelettrode per valutare le relazioni tra le aree registrate. Le interazioni di ordine superiore possono essere ulteriormente esaminate valutando la covarianza tra le coppie di coerenza, producendo "mappe" ad alta dimensione delle interazioni di rete. Questi costrutti di dati possono essere esaminati per valutare la funzione della rete corticale e la sua relazione con la patologia in modi non raggiungibili con le tecniche tradizionali.

Questo approccio offre una maggiore sensibilità alle interazioni a livello di rete rispetto a quanto è ottenibile con l'analisi di serie temporali non elaborate. È, tuttavia, limitato dalla complessità di trarre conclusioni meccanicistiche specifiche sulle popolazioni neurali sottostanti e gli elevati volumi di dati generati, richiedendo tecniche statistiche più avanzate per la valutazione, compresa la dimensionalità riduzione e gli approcci basati sul classificatore.

Introduction

Questo metodo mira a produrre mappe statistiche di reti corticali basate su registrazioni di elettrodi non invasivi utilizzando una configurazione clinicamente fattibile, per consentire lo studio della patologia del sistema nervoso, l'impatto di nuovi trattamenti e lo sviluppo di nuovi biomarcatori elettrofisiologici.

EEG offre un grande potenziale per lo studio della funzione del sistema nervoso e della malattia^1,2. Questa tecnologia è poco costosa, prontamente disponibile in ambito di ricerca e clinico, e generalmente ben tollerata. La natura semplice e non invasiva delle registrazioni rende l'uso clinico semplice e il quadro esistente dei reparti EEG clinici consente un facile accesso alla tecnologia per i medici.

Da un punto di vista tecnico, EEG offre un'eccellente risoluzione del dominio del tempo³. Questo è di grande importanza quando si studia la funzione del sistema nervoso a causa delle rapide scale temporali delle interazioni del sistema nervoso e dinamiche di rete. Mentre i metodi di imaging come la risonanza magnetica funzionale offrono una maggiore risoluzione spaziale e immagini facilmente interpretabili, sono molto più limitati nella loro capacità di interrogare la funzione del sistema nervoso sulle scale temporali fini offerte dalle registrazioni elettrofisiologiche ^4,5,6.

C'è una crescente necessità di capacità di interrogare la funzione del sistema nervoso per informare la diagnosi, il trattamento e la pronosticazione delle malattie del sistema nervoso. Il ruolo delle dinamiche della rete corticale nella patologia del sistema nervoso è sempre più riconosciuto⁷. Molte patologie del sistema nervoso non producono lesioni strutturali macroscopiche visibili con l'imaging tradizionale, ma le anomalie prodotte a livello di rete possono essere evidenti con adeguati metodi di analisi funzionale.

Purtroppo, gli attuali metodi di analisi EEG sono molto limitati a questo proposito. I metodi tradizionali prevedono l'analisi di semplici dati di serie temporali provenienti da singoli elettrodi. Questi segnali rappresentano la somma dei potenziali di campo nelle grandi aree corticali^3,8. L'analisi dei dati provenienti da singoli canali in isolamento mediante ispezione visiva o semplici metodi statistici limita l'utilità di queste registrazioni a rilevare anomalie elettrofisiologiche lorde in posizioni discrete e singole. Con il crescente riconoscimento dell'importanza degli effetti a livello di rete per la funzione e la patologia del sistema nervoso, questi semplici metodi di analisi sono chiaramente carenti in quanto non riusciranno a rilevare sottili relazioni tra i segnali, rappresentando anomalie nel modo in cui le aree corticali interagiscono tra loro a livello di rete.

Viene dimostrato un metodo per derivare mappe statistiche della connettività di rete corticale da registrazioni di elettrodi a bassa dimensione. Questo metodo consente di sforare le dinamiche delle interazioni tra diverse regioni cerebrali in un modo che non è possibile con le tecniche di analisi tradizionali, così come la visualizzazione di queste interazioni di rete. Questo apre la possibilità di un'indagine non invasiva degli effetti a livello di rete ad alte risoluzioni di dominio in modi non precedentemente possibili. Questo metodo si basa sulla derivazione di misure di coerenza interelettrodia^9,10. Queste misure consentono di soccorrere il modo in cui due regioni registrate interagiscono valutando le relazioni statistiche tra le registrazioni di queste aree¹¹. Valutando il modo in cui ogni area registrata interagisce con ogni altra area registrata, è possibile creare una mappa statistica delle reti elettrofisiologiche all'interno delle aree registrate. Ciò consente la scoperta di relazioni funzionali che non sono evidenti nella valutazione dei dati dei singoli canali in isolamento.

L'obiettivo di questo manoscritto è sull'uso della coerenza sulle serie temporali neurali. Attualmente, ci sono una serie di tecniche per studiare le relazioni tra i dati di serie temporali che possono essere applicate ai canali in modo coppie per derivare modelli di connettività corticale. Alcuni metodi, come la relativa coherence parziale diretta^12,13, mirano a dedurre la direzione di influenza della coppia di segnali indagati al fine di caratterizzare meglio la struttura delle reti sottostanti, mentre altri metodi, come La causalità Granger^14,15, tentano di dedurre le relazioni funzionali attraverso la capacità di un segnale di prevedere i dati in un altro. Metodi come questi possono essere applicati in modi simili per generare modelli ad alta dimensione di reti corticali. Tuttavia, i vantaggi della coerenza come mezzo per studiare le relazioni tra i segnali neurali sta nella sua mancanza di ipotesi. È possibile studiare le relazioni statistiche tra le registrazioni in due siti senza fare dichiarazioni sulla base funzionale di queste relazioni e costruire un modello di connettività corticale basato esclusivamente sulle relazioni statistiche con ipotesi minime circa le reti corticali che generano questi segnali.

A causa della natura puramente matematica di queste misure, la relazione tra le misure di coerenza delle registrazioni degli elettrodi sul cuoio capelluto e l'attività neurale sottostante è complessa^16,17. Mentre questi metodi consentono la derivazione di costrutti statistici che descrivono le relazioni tra le registrazioni degli elettrodi per il confronto, fare inferenze causali dirette sull'attività delle specifiche popolazioni neurali sottostanti non è semplice^3,8,16,17. Questi approcci consentono di confrontare l'attività a livello di rete tra gruppi per identificare biomarcatori potenzialmente utili, ma sono limitati in termini di trarre conclusioni specifiche per quanto riguarda la relazione di questi marcatori con meccanismi neurali specifici. Ciò è dovuto al gran numero di fattori di confusione che influenzano l'attività registrata³, così come ai problemi con la stima della specifica fonte corticale di segnali elettrici registrati a livello del cuoio capelluto⁸. Piuttosto, questi approcci possono produrre modelli statistici di attività che possono essere interrogati e confrontati tra i gruppi per determinare che esistono differenze a livello di rete¹⁸ e possono essere sfruttati per produrre nuovi biomarcatori basati su questi Costrutti. Tuttavia, questi metodi da soli hanno una capacità limitata di mettere in relazione le differenze osservate a meccanismi specifici e attività neurali a causa della complessità del sistema sottostante.

L'uso di misure di rete come la coerenza è ben consolidato nei sistemi neuroscienze^16,17. Il pieno potenziale di questi approcci per la modellazione e lo studio della funzione corticale è stato limitato dalla mancanza di sfruttamento di queste strutture di dati ad alta dimensione. Questo lavoro dimostra che è possibile applicare queste misure ai canali EEG in modo coppieto per mappare i dati su uno spazio di feature ad alta dimensione basato esclusivamente sulle relazioni statistiche tra l'attività elettrica nelle regioni corticali. Dimostra inoltre che, utilizzando moderne tecniche statistiche, è possibile utilizzare i modelli generati della funzione corticale per studiare questi modelli senza perdere le informazioni acquisite nel processo di modellazione.

Questo metodo è potenzialmente utile per ampliare la portata delle applicazioni delle tecnologie EEG esistenti, migliorando la capacità di derivare utili misure funzionali senza richiedere adattamenti alle apparecchiature di registrazione esistenti^18,19 . Migliorando la capacità di modellare la funzione corticale e interrogare questi modelli, vengono ampliate le domande che possono essere studiate utilizzando i dati EEG. Questo apre ulteriormente la possibilità di una maggiore integrazione delle valutazioni funzionali e strutturali per lo studio della malattia neurologica^20,21. Questo approccio, utilizzando una tecnologia già ampiamente disponibile clinicamente, consentirebbe di sforare patologie corticali ad alta risoluzione temporale e spaziale.

Protocol

Il seguente protocollo sperimentale è conforme a tutte le linee guida etiche locali, nazionali e internazionali per la ricerca umana. I dati utilizzati per testare il protocollo sono stati acquisiti con l'autorizzazione del Comitato Etico della regione Toscana-protocollo 2018SMIA112 SI-RE.

NOT: Gli script utilizzati per l'implementazione delle analisi descritte sono disponibili in https://github.com/conorkeogh/NetworkAnalysis.

1. Raccolta dati non elaborati

1. Preparare le condizioni dell'oggetto.
   1. Per garantire la coerenza tra le registrazioni, eseguire tutte le registrazioni EEG in un ambiente di registrazione dedicato. Rimuovere tutte le apparecchiature o stimoli che non sono direttamente rilevanti per l'attività da eseguire durante la registrazione dall'ambiente per evitare distrazioni.
      NOT: Se devono essere eseguite registrazioni dello stato di riposo, rimuovere tutte le fonti di distrazione dalla stanza ed esporre i soggetti all'ambiente di registrazione prima della sessione di registrazione per rimuovere le novità dall'ambiente.
   2. Fornire all'argomento istruzioni chiare relative all'attività da eseguire. Una volta che l'apparecchiatura è stata impostata, lasciare il soggetto da solo nell'ambiente di registrazione per abituarsi all'ambiente prima di iniziare la registrazione per ridurre al minimo il movimento e la distrazione.
   3. Se il soggetto ha disabilità intellettive, concedigli il tempo necessario per abituarsi all'ambiente per limitare qualsiasi stress. A volte questo può richiedere più visite e un soggiorno prolungato nella sala di registrazione.
2. Montare gli elettrodi.
   1. Fissare il tappo dell'elettrodo alla testa del paziente, facendo attenzione a garantire il corretto allineamento. Iniettare gel conduttivo in ciascuna delle porte dell'elettrodo, iniziando dal cuoio capelluto e lentamente ritirandosi sulla superficie del tappo per stabilire il contatto elettrico con la scala e migliorare il rapporto segnale-rumore.
   2. Attaccare gli elettrodi al tappo dell'elettrodo utilizzando un montaggio predeterminato dell'elettrodo basato sul sistema 10.20. Attaccare elettrodi a terra appropriati (ad esempio, ai processi mastoidi).
3. Impostare l'EEG.
   1. Collegare tutti gli elettrodi a un sistema di registrazione elettrofisiologico. Collegare il sistema di registrazione con un ambiente di registrazione digitale appropriato.
   2. Esaminare tutti i canali di registrazione per assicurarsi che l'offset rientri in un intervallo appropriato ed evitare un rumore eccessivo del canale. Se un canale ha un offset eccessivo o rumore, è possibile aggiungere un gel conduttivo aggiuntivo per migliorare la connessione elettrica, facendo attenzione a evitare di causare il ponte tra i siti degli elettrodi.
   3. Indicare al soggetto che la registrazione è iniziata ed evitare tutti i movimenti non necessari. Condurre una breve registrazione di prova per verificare la qualità di registrazione appropriata.
4. Preparare l'attività comportamentale per la registrazione.
   1. Chiarire tutte le istruzioni relative all'attività con l'oggetto. Ribadite l'importanza di evitare tutti i movimenti inutili.
   2. Spiega che la registrazione inizierà su un segnale chiaramente concordato (ad esempio, un bussare alla porta dell'ambiente di registrazione). Lasciare il soggetto nell'ambiente di registrazione. Avviare la registrazione. Dare il segnale concordato al soggetto.
   3. Dopo il completamento dell'attività o del periodo di stato di riposo, interrompere la registrazione, esaminare visivamente i dati per garantire la qualità e salvare i dati.

2. Pre-elaborazione dei dati

NOT: La pipeline di preparazione ed estrazione delle funzionalità dei dati è illustrata nella Figura 1.

1. Preparare il software.
   1. Caricare i dati EEG da analizzare in un ambiente di analisi dei dati. Caricare eventuali librerie di script aggiuntive necessarie, ad esempio EEGLab²².
2. Convertire tutte le registrazioni nello stesso formato dati, se necessario, con tutti i canali nelle posizioni corrispondenti.
   1. Eliminare l'inizio e la fine di ogni registrazione (ad esempio, 5 min) per ridurre la contaminazione degli artefatti di movimento. Suddividere i dati in epoche in base all'attività o, se si tratta di una registrazione dello stato di riposo, durata predeterminata (ad esempio, 10 min). Vedere NetworkAnalysis_Demonstration.m (sezione Estrazione funzionalità) e Figura supplementare 1 per una dimostrazione dell'implementazione.
      NOT: La selezione della lunghezza dell'epoca può avere effetti importanti sulle misure di coerenza. Le epoch di lunghezza sufficiente devono essere utilizzate per garantire che nei calcoli emergano vere relazioni tra i segnali per evitare artefatti inosservati o sincronizzazioni transitorie e spurie con un peso eccessivo. Tuttavia, in questo lavoro non c'era alcuna differenza statisticamente significativa nella struttura complessiva della rete quando le epoche di dieci minuti sono state confrontate con una media di dieci epoche di un minuto a seguito di un completo rifiuto del manufatto.
3. Eseguire il rifiuto dell'artefatto controllando visivamente i dati di epoca e rifiutando i dati visivamente inadatti.
   NOTA: Poiché la tecnica di modellazione descritta si basa sulle relazioni tra i segnali, è essenziale garantire un rifiuto approfondito degli artefatti. Questi possono danneggiare i dati del canale, portando ad aumenti artificiali (se l'artefatto è rappresentato su più canali) o diminuisce (se l'artefatto è rappresentato solo su alcuni canali) delle misure di coerenza.
   1. Identificare i canali difettosi nelle registrazioni.
      1. Dati del filtro passa alto a 0,5 Hz per rimuovere la deriva della linea di base a causa del terreno mobile del sistema di acquisizione.
      2. Selezionare tutti i canali che soddisfano i criteri statistici appropriati (ad esempio, quelli con una deviazione standard maggiore di tre volte o meno di un terzo della deviazione standard media del canale).
         NOT: La rimozione dei canali con dati che è improbabile che abbiano avuto origine da origini neurali evita l'introduzione di relazioni spurie nei modelli di rete.
      3. Esaminare questi canali per determinare se sono adatti.
      4. Rifiutare le epoche con canali inadatti, se possibile. In alternativa, escludere i canali non validi e interpolare i dati in questi canali (ad esempio, utilizzando l'algoritmo di interpolazione spline di EEGLab).
         NOT: L'interpolazione su un gran numero di canali o con solo un numero limitato di canali di registrazione può generare dati inadatti per l'analisi. Inoltre, ciò non introduce nuove informazioni nel set di dati e può comportare misure artificialmente elevate di coerenza tra i segnali interpolati e i segnali da cui derivano.
   2. Eseguire l'analisi dei componenti indipendenti sulle epoche rimanenti (ad esempio, utilizzando la funzione ICA di EEGLab). Ispezionare visivamente i componenti derivati e rifiutare i dati visivamente inadatti.
   3. Applicare le soglie statistiche appropriate per identificare i potenziali artefatti non immediatamente evidenti durante l'ispezione visiva (ad esempio, sulla base di valori estremi o spettri anomali). Esaminarli e determinare se il rifiuto è appropriato.
   4. Ripetere l'analisi dei componenti indipendenti e l'identificazione degli artefatti sulle epoche sopravvissute.
   5. Identificare le epoche di dati da salvare per ulteriori analisi. Eliminare tutte le epoche di dati rifiutate. Identificare tutte le epoche da portare avanti per ulteriori analisi.
      NOTA: se è necessaria una sola epoca per argomento, selezionare la prima epoca adatta per un'ulteriore analisi.
4. Per preparare i dati, correggere la linea di base delle registrazioni sottraendo la media di tutti i canali dalle registrazioni per evitare l'impatto del vagabondaggio di base durante registrazioni prolungate. Rifate ciclicamente tutti i canali su un riferimento appropriato (ad esempio, l'elettrodo di terra o la media di tutti i canali). Vedere NetworkAnalysis_Demonstration.m, NetworkAnalysis_Preprocess.m e Supplementary Figura 2 per esempi di implementazione.
   NOTA: la selezione dei riferimenti può avere effetti importanti sulle misure di rete. Poiché i dati di riferimento vengono "sottratti" di tutti i canali analizzati, tutti i dati neurali rappresentati sul canale di riferimento verranno sottratti e quindi non contribuiranno alla generazione del modello. È pratica comune utilizzare segnali di riferimento registrati su prominenze ossee senza strutture neurali immediatamente sottostanti, come il processo mastoide. Tuttavia, questi possono essere danneggiati dai dati neurali a causa degli effetti di conduzione del volume attraverso il cuoio capelluto e quindi distorcere le misure di rete in modo differenziale in base alla posizione rispetto al riferimento. Di conseguenza, per i dati sullo stato di riposo è meglio usare una media di tutti i canali del cuoio capelluto come riferimento. Ciò significa che non viene fatto riferimento a tutti i dati rispetto a una posizione spaziale specifica, distorcendo le misure, perché tutti i canali contribuiscono al riferimento. Questo può avere effetti come smorzare l'attività complessiva apparente e può distorcere le misure sottraendo segnali che sono fortemente rappresentati su alcuni canali e quindi contribuiscono pesantemente alla media. Si tratta di un problema più grande per i segnali relativi all'attività e agli eventi, ma in genere non è il caso dei dati sullo stato di riposo.
   1. Filtra digitalmente tutti i canali per isolare le frequenze di interesse (ad esempio, 1 Hz-50 Hz). Vedere NetworkAnalysis_Demonstration.m, NetworkAnalysis_Preprocess.m e Figura supplementare 3 per esempi di implementazione.
      NOT: Garantire l'uso di limiti di frequenza appropriati e parametri di filtro per l'analisi prevista per evitare la distorsione delle frequenze agli estremi dell'intervallo esaminato e gli effetti di aliasing. I filtri Butterworth a spostamento di fase zero 4^th-orderfunzionano in modo appropriato. Un filtraggio adeguato garantisce che l'attività di interesse sia isolata per la modellazione. Anche con un'ampia gamma (ad esempio, 1 Hz-50 Hz), ciò garantisce che gli artefatti ad alta frequenza e il vagabondaggio della linea di base a bassa frequenza non vengano interpretati come coerenti tra i canali, misure di distorsione.

3. Estrazione delle funzioni

1. Valutare il potere spettrale.
   1. Calcolare gli spettri di potenza complessivi eseguendo una trasformazione di Fourier di ogni canale analizzato in tutta la gamma di frequenza da valutare (ad esempio, 1 Hz-50 Hz).
   2. Valutare l'attività nelle singole bande di frequenza: isolare la banda theta a 4 Hz-8 Hz. Isolare la banda alfa a 8 Hz-12 Hz. Isolare la banda beta a 12 Hz-30 Hz. Isolare la banda delta a 0,5 Hz-4Hz. Isolare la banda gamma a >30 Hz (ad es. , 30-50 Hz). Vedere NetworkAnalysis_Demonstration.m, NetworkAnalysis_FeatureExtraction.m e Supplementary Figura 4 per esempi di implementazione della derivazione degli spettri e isolamento delle bande di frequenza.
      NOT: I dati EEG sono tradizionalmente suddivisi in "bande" di frequenza per l'indagine. Questi sono denominati principalmente in base all'ordine in cui sono stati scoperti e le larghezze di banda specifiche variano un po'. Il significato funzionale delle oscillazioni a frequenze specifiche rimane un'area di indagine attiva. Si pensa che le oscillazioni all'interno di bande specifiche possano essere correlate ad attività neurali specifiche, come l'emergere di un'onda alfa ad alta ampiezza nella regione occipitale con gli occhi chiusi, anche se l'esatta relazione tra le funzioni neurali e l'attività oscillatoria nelle registrazioni EEG non è ancora chiara.
   3. Valutare la potenza complessiva su tutto il cuoio capelluto calcolando la media degli spettri dei singoli canali. Normalizzare la potenza nelle singole bande rispetto alla potenza complessiva per dare una misura della potenza relativa e consentire confronti più accurati tra le condizioni.
2. Eseguire il mapping di rete.
   1. Valutare le interazioni tra la prima coppia di elettrodi derivando una misura di coerenza interelettrodi:
      
      Vedere NetworkAnalysis_Demonstration.m, NetworkAnalysis_FeatureExtraction.m e Figura supplementare 5 per esempi di implementazione.
      1. Calcolare lo spettro trasversale dei due canali:
         
         1. Calcolare la trasformazione di Fourier di ogni segnale, X e Y
            
         2. Calcolare lo spettro trasversale:
            
            Dove: t è l'intervallo di campionamento, T è la lunghezza della registrazione, X è la trasformazione di Fourier di xe Y^è il complesso coniugato di Y.
         3. Ignorare le frequenze negative e le misure corrette. La seconda metà dell'asse di frequenza del computer può essere ignorata nel caso di segnali a valore reale, e le misure di potenza moltiplicate per due per correggere questo.
            NOT: Ciò equivale alla trasformazione di Fourier della correlazione incrociata di x e y.
      2. Normalizzare lo spettro trasversale dagli spettri di potenza di entrambi i canali: .
         1. Calcolare la trasformazione Di fourier di ogni segnale:
            
         2. Calcolare lo spettro di potenza:
            
            Dove: t è l'intervallo di campionamento, T è la lunghezza della registrazione, X è la trasformazione di Fourier di xe X^è il complesso coniugato di X.
         3. Ignorare le frequenze negative e le misure corrette: la seconda metà dell'asse di frequenza del computer può essere ignorata nel caso di segnali reali, e le misure di potenza moltiplicate per due per correggere questo.
         4. Utilizzare gli spettri di potenza calcolati per normalizzare lo spettro trasversale e derivare una misura di coerenza:
            
            NOTA: Questo genera C, una misura della coerenza tra i segnali x e y alle frequenze . Questa è una misura della relazione tra questi segnali alle frequenze esaminate, misurata su una scala da 0 a 1. In presenza di una relazione di fase costante tra i due segnali esaminati in tutti i tempi, la coerenza avrà un valore pari a 1, indicando una forte relazione tra i segnali a tali frequenze, il che implica che l'attività in un segnale è funzionalmente attività nell'altro (cioè che c'è comunicazione tra i due). Se non esiste una relazione di fase tra i due segnali, la coerenza avrà un valore pari a 0, indicando che i segnali non sono correlati.
   2. Ripetere questa procedura per ogni coppia unica di elettrodi per sviluppare una misura della stabilità di fase tra i segnali ad ogni coppia di elettrodi, costruendo un modello di connettività funzionale su tutti gli elettrodi.
      NOT: Per un montaggio di n elettrodi, questo produrrà misure di coerenza. Ciò rappresenta la mappatura dei dati delle serie temporali misurati su un piano ad alta dimensione in base alle relazioni tra i segnali registrati, consentendo di studiare la natura di queste interazioni.

4. Visualizzazione dei dati

1. Eseguire l'analisi della potenza spettrale.
   1. Esaminare le matrici di alimentazione.
      1. Mappare le misure della potenza spettrale da visualizzare in una struttura di dati bidimensionale in cui ogni colonna è una posizione dell'elettrodo, ogni riga è una banda di frequenza e ogni cella è la potenza spettrale in quella posizione, all'interno di tale banda.
      2. Identificare i livelli di potenza massima e minima in tutte le condizioni da confrontare. Impostare questi al massimo e minimo per tutte le condizioni. Mappare i valori di potenza spettrale tra il massimo identificato e il minimo ai colori. Esportare una mappa dei colori visualizzando la potenza spettrale in ogni banda di frequenza in ogni posizione dell'elettrodo(Figura 2).
   2. Eseguire il mapping topografico.
      1. Creare una struttura di dati contenente le etichette di ciascuna delle 10-20 posizioni degli elettrodi di sistema utilizzate, in ordine corrispondente a quello della struttura di dati da mappare. Utilizzando la funzione topoplot() di EEGLab, i dati di potenza spettrale, il massimo e il minimo identificati e l'elenco dei canali generano un grafico che mappa la distribuzione della potenza spettrale sul cuoio capelluto.
2. Valutare la coerenza.
   1. Esaminare le matrici di coerenza.
      1. Mappare le misure della coerenza interelettroda da visualizzare su una struttura di dati bidimensionale in cui ogni colonna è una posizione dell'elettrodo, ogni riga è una posizione dell'elettrodo e ogni cella è la coerenza tra la coppia di elettrodi corrispondente.
      2. Mappare i valori di coerenza tra 0 e 1 ai colori. Esportare una mappa dei colori che visualizza la coerenza interelettroda tra ogni coppia di elettrodi entro i limiti di frequenza utilizzati (Figura 3). Ripetere questa procedura per ogni banda di frequenza da analizzare. Vedere Figura supplementare 6 e produce_plots.r per esempi di implementazione. Vedere Figura 3 per esempio l'output.
   2. Eseguire la visualizzazione della rete.
      1. Per visualizzare le interazioni di ordine superiore tra le aree corticali e mappare le dinamiche di rete, calcola in che modo la coerenza di ogni coppia di elettrodi si connuila con quelle di ogni altra coppia di elettrodi unici nello spettro complessivo e all'interno di bande specifiche.
      2. Mappare queste misure di covarianza ai colori. Esportare una mappa dei colori che visualizza le dinamiche di rete all'interno e tra le bande. Vedere produce_plots.r per esempi di implementazione. Vedere Figura 4 per esempio l'output.

5. Analisi dei modelli di rete

NOT: L'applicazione dei moderni metodi statistici ai modelli derivati consente di sfruttare le relazioni modellate nello spazio delle caratteristiche della rete ad alta dimensione per studiare la funzione corticale. È possibile adottare una serie di approcci che offrano vantaggi rispetto ai confronti tradizionali delle singole misure o medie delle misure di coerenza. Di seguito sono descritti alcuni degli approcci potenziali facilitati da questi modelli di rete. Questi sono discussi solo superficialmente come indicativi delle potenziali applicazioni della modellazione di rete, perché una discussione approfondita di ogni tecnica esula dall'ambito del presente lavoro.

1. Eseguire la riduzione della dimensionalità.
   NOTA: I confronti a livello di singola variabile non riescono a sfruttare le relazioni rappresentate dai modelli creati, mentre l'esecuzione di confronti su tutte le misure nei costrutti dimensionali creati è problematica a causa della è necessario un enorme numero di confronti e la mancata integrazione delle informazioni di alto livello contenute nei modelli statistici. Il mapping dei dati ad alta dimensione su uno spazio di dimensioni inferiori mantenendo le informazioni generate dal processo di generazione del modello consente le prestazioni di confronti significativi sfruttando appieno la struttura ricca di dati dei modelli.
   1. Derivare le misure per il confronto tra i gruppi che rappresentano la dinamica di rete complessiva all'interno dei modelli statistici generati utilizzando l'analisi dei componenti principali. Vedere NetworkAnalysis_Demonstration.m e Figura supplementare 7 per un esempio di implementazione.
      1. Come sopra, costruire una matrice di covarianza per le misure di coerenza pairwise. Questo genererà un costrutto di covarianza dimensionale in cui . Questo modello è quindi estremamente alto e consente la visualizzazione di relazioni di rete di alto livello come descritto sopra.
      2. Scomporre la matrice di covarianza in eigenvectors e corrispondenti eigenvalues. Ciò consente l'identificazione degli assi all'interno dello spazio delle funzioni del modello che contengono la varianza maggiore, senza essere delimitati dalle misure esistenti.
      3. Classificare gli eigenvectors in base al corrispondente eigenvalue per identificare quelli che rappresentano la percentuale maggiore di varianza all'interno del modello.
   2. Confrontare i primi componenti principali derivati dai modelli di rete. Vedere NetworkAnalysis_Demonstration.m e Figura supplementare 7 per un esempio di implementazione.
      NOT: Il primo componente principale tiene conto del massimo grado di scostamento all'interno del modello. Pertanto, il confronto di questa misura consente di confrontare le dinamiche di rete complessive in tutto il modello nel suo complesso tra gruppi con un unico test statistico, consentendo l'analisi simultanea delle relazioni complesse modellate ed evitando le questioni associate a molti confronti.
2. Eseguire un'analisi della regione di interesse. I modelli derivati rappresentano la connettività di rete in tutta la corteccia, tra tutte le bande di frequenza. Se c'è interesse in aree anatomiche specifiche o in funzioni all'interno di bande specifiche, queste regioni del modello possono essere isolate e analizzate separatamente.
   1. Scegli una regione anatomica di interesse.
      NOT: Limitare l'analisi ad aree anatomiche specifiche consente di valutare l'attività di rete all'interno o tra aree corticali specifiche al fine di identificare le relazioni che potrebbero non essere evidenti durante l'analisi del modello nel suo complesso.
      1. Identificare i dati di coerenza all'interno del modello relativi alle aree anatomiche di interesse.
      2. Derivare una matrice di covarianza ed eseguire l'analisi dei componenti principali come descritto in precedenza per calcolare le misure dell'architettura di rete complessiva all'interno delle aree di interesse.
      3. Confrontare le misure delle dinamiche di rete all'interno delle regioni anatomiche di interesse tra i gruppi come descritto sopra.
   2. Scegli una regione funzionale di interesse.
      NOT: Limitare l'analisi a bande di frequenza specifiche consente di valutare l'attività di rete all'interno di frequenze oscillatorie specifiche (Figura 4).
      1. Come per le analisi anatomiche, isolare i dati di coerenza all'interno delle bande di frequenza di interesse. Vedere NetworkAnalysis_Demonstration.m e Figura supplementare 8 per esempi di implementazione, utilizzando le interazioni all'interno dello spettro complessivo solo come esempio.
      2. Eseguire l'analisi dei componenti principali per ricavare misure dell'attività complessiva della rete all'interno delle bande di interesse.
      3. Confrontare le misure tra i gruppi per valutare le differenze di rete a specifiche frequenze oscillatorie.
3. Usare l'apprendimento automatico.
   NOTA: i moderni approcci di apprendimento statistico possono essere applicati ai modelli generati al fine di interrogare ulteriormente le relazioni di alto livello rappresentate al loro interno.
   1. Utilizzare l'apprendimento supervisionato.
      NOT: Utilizzando i dati con classi predefinite, i modelli delle reti corticali possono essere utilizzati per derivare classificatori che possono essere utilizzati per identificare le firme all'interno delle complesse relazioni rappresentate dai modelli per classificare i nuovi dati, aprendo la possibilità di indagare biomarcatori diagnostici e prognostici, ecc. Inoltre, è possibile studiare quali funzionalità all'interno dei modelli guidano queste classificazioni per ottenere informazioni sui meccanismi sottostanti.
      1. Derivare i classificatori. Utilizzando dati con etichetta tura predefinita, è possibile derivare un classificatore per stimare la classe di un set di dati in base ai modelli di rete.
         1. Dividere i dati in un set di dati dell'oggetto per il training e un set per il test del classificatore.
         2. Eseguire il training di un algoritmo di classificazione, ad esempio una macchina vettoriale di supporto o una foresta casuale nei dati di training etichettati.
         3. Valutare le prestazioni del classificatore con training del modello sui dati di test.
            NOT: Questi approcci consentono l'uso dei modelli statistici come input per ricavare nuovi biomarcatori.
      2. Eseguire l'eliminazione sequenziale.
         NOT: Utilizzando il modello per eseguire il training di un classificatore, i dati possono essere rimossi in modo iterativo e il processo di training può essere ripetuto per identificare quali componenti del modello stanno guidando la sua capacità predittiva, consentendo l'analisi dei meccanismi sottostanti.
         1. Eseguire il training di un classificatore sul modello come descritto in precedenza.
         2. Rimuovere la funzione del modello con la minore variabilità tra i gruppi.
         3. Ripetere il processo di formazione e valutare le prestazioni.
         4. Ripetere la rimozione delle funzionalità iterative finché non vengono identificate le funzioni che contribuiscono maggiormente alle prestazioni. Questi sono i componenti del modello responsabili della capacità di distinguere tra le classi.
   2. Eseguire l'apprendimento senza supervisione.
      NOTA: utilizzando i modelli da soli, è possibile acquisire informazioni sui gruppi esaminati. Modellando i dati come costrutti ad alta dimensione basati sulle relazioni tra le registrazioni, possono risultare evidenti relazioni tra gruppi che non sono stati visti a livello di singole registrazioni. Le tecniche non supervisionate, ad esempio gli algoritmi di clustering, consentono di eseguire l'analisi delle relazioni all'interno dei modelli senza essere limitate dalle classi predefinite.
      1. Utilizzando una metrica di distanza, ad esempio la distanza euclidea, calcolare le misure della distanza tra i soggetti all'interno dello spazio definito dal modello di rete. Vedere NetworkAnalysis_Demonstration.m e Figura supplementare 9 per un esempio di implementazione.
      2. Utilizzando un algoritmo di clustering come k-nearestneighbors, identificare i gruppi all'interno dei dati in base ai parametri del modello (Figura 5).
      3. Ripetere questa procedura utilizzando una procedura di eliminazione sequenziale come descritto in precedenza per esaminare il modo in cui le singole entità geografiche contribuiscono ai raggruppamenti all'interno del modello.
         NOT: Ciò consente l'utilizzo dei modelli derivati per identificare i gruppi all'interno dei dati che altrimenti non erano evidenti. Ciò può consentire la derivazione di sottotipi di malattia, raggruppamenti patologici, ecc., che sono evidenti solo a livello di rete.

Representative Results

Le misurazioni della potenza spettrale produrranno n misure per ogni banda di frequenza misurata, dove n è il numero di canali registrati. Queste misure saranno in decibel per il potere complessivo. Le misure di potere all'interno delle singole bande di frequenza devono essere espresse come potenza relativa (cioè la percentuale di potenza complessiva rappresentata dal potere all'interno di tale banda) per consentire confronti accurati tra gruppi e condizioni.

Un esempio di visualizzazione della potenza spettrale tra più bande e canali registrati è illustrato nella Figura 2. La potenza spettrale può essere visualizzata interpolata sul cuoio capelluto, consentendo una stima limitata della "fonte" di attività.

Le misure di coerenza interelettrodica producono una misura per ogni coppia di elettrodi univoca (cioè, dove n è il numero di canali registrati). Ognuna di queste misure è compresa tra 0 e 1, dove 0 non rappresenta alcuna coerenza tra le registrazioni e 1 rappresenta la piena coerenza tra le registrazioni. Si tratta di una misura della misura in cui l'attività in un'area cambia a seconda dell'attività in un'altra area, consentendo differenze nella direzione dell'interazione e del ritardo temporale. Valori più elevati di coerenza suggeriscono interazioni tra le aree, da cui è evidente che le aree registrate comunicano tra loro. Misurando le interazioni tra ogni coppia di elettrodi univoca, è possibile costruire una mappa statistica di come interagiscono i canali registrati. Ciò consente di sondare su come stanno comunicando le aree, piuttosto che concentrarsi sulle singole aree in isolamento, come nei metodi tradizionali. Un esempio di visualizzazione delle misure di coerenza per un montaggio a 8 elettrodi è illustrato nella Figura 3.

Queste misure di coerenza producono rapidamente grandi volumi di dati, rendendo l'analisi di ogni misura con singoli test statistici una strategia insostenibile. Inoltre, studiare le singole interazioni non è necessariamente interessante o significativo quando si considerano le interazioni attraverso intere reti corticali. Le tecniche di riduzione della dimensionalità, come l'analisi dei componenti principali, consentono la valutazione delle misure da questi costrutti statistici per facilitare il confronto delle dinamiche di rete complessive utilizzando metodi statistici tradizionali. I metodi basati su classificatore, utilizzando tecniche di apprendimento automatico, offrono un'ulteriore possibilità promettente per integrare questi costrutti di dati ad alta dimensione per classificare i dati e prevedere i risultati.

La visualizzazione delle dinamiche di rete di ordine superiore consente di riconoscere i tipi di interazioni confrontate da un'analisi dei componenti principali o da una tecnica basata sul classificatore. Ciò può essere ottenuto utilizzando la mappatura del colore delle misure di covarianza delle misure di coerenza interelettrodi delle coppie di elettrodi. Questo valuta il modo in cui le misure di coerenza in una coppia di elettrodi si riferiscono ai cambiamenti di coerenza in un'altra coppia, suggerendo interazioni di rete più ampie e l'integrazione dell'attività attraverso la corteccia. Ciò consente di vedere come le aree interagiscono in un modo che non è possibile con le misure tradizionali. Un esempio del tipo di mappa di rete alta dimensione che può essere creata utilizzando questa tecnica è illustrato nella Figura 4. Questo dimostra le differenze evidenti nella mappatura della rete tra due soggetti con diversi fenotipi clinici di un disturbo neuropsichiatrico che colpiscono la funzione corticale, dove non vi erano differenze statisticamente significative utilizzando standard metodi di analisi.

Figura 1: Schema della pipeline di analisi dei dati. Panoramica delle fasi principali della preparazione dei dati grezzi e dell'estrazione delle misure di interesse. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 2: matrice rappresentativa delle misure di potenza spettrale. Ogni colonna rappresenta una posizione dell'elettrodo e ogni riga rappresenta una banda di frequenza di interesse. L'intensità del colore della cella rappresenta il valore della potenza relativa della frequenza corrispondente nella posizione corrispondente dell'elettrodo. Produce n x f misure, dove n è il numero di elettrodi di registrazione utilizzati e f è il numero di bande di frequenza di interesse. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 3: matrice rappresentativa delle misure di coerenza interelettrodi. Ogni riga e ogni colonna rappresenta una posizione dell'elettrodo. L'intensità del colore delle celle rappresenta il valore della coerenza interelettroda tra la coppia di elettrodi corrispondente. Produce misure per ogni banda di frequenza di interesse, dove n è il numero di elettrodi di registrazione utilizzati. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 4: visualizzazione rappresentativa delle dinamiche di rete di ordine superiore, confrontando due fenotipi del disturbo neuropsichiatrico. Ogni riga e ogni colonna rappresenta una coppia di elettrodi univoca. L'intensità del colore delle celle rappresenta il valore della covarianza tra le coppie di elettrodi corrispondenti. Produce misure per ogni banda di frequenza di interesse, dove p è il numero di coppie di elettrodi uniche utilizzate. (A) Dimostra le interazioni sia all'interno che all'interno delle reti corticali, mentre (B) visualizza un'analisi della regione di interesse incentrata sulle dinamiche di rete solo all'interno dello spettro di potenza complessivo. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 5: visualizzazione rappresentativa dell'algoritmo di clustering senza supervisione. In un gruppo di pazienti apparentemente ben abbinati con un disturbo neuropsichiatrico, il clustering basato su dati modello da solo ha identificato gruppi all'interno della popolazione che non erano evidenti nelle analisi standard. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura supplementare 1: Screenshot dimostra l'epoching dei dati EEG. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura supplementare 2: Screenshot mostra le fasi di pre-elaborazione essenziali. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura supplementare 3: Schermata mostra il filtraggio per le frequenze di interesse. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura supplementare 4: Calcolo degli spettri del canale e isolamento dei dati all'interno delle singole bande. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura supplementare 5: Calcolo delle misure di coerenza per ogni coppia di elettrodi. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura supplementare 6: Mapping delle misure derivate alle mappe dei colori e visualizzazione. Figura 3 e Figura 4 illustrano gli output di esempio. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura supplementare 7: Costruzione di matrici di covarianza, esecuzione dell'analisi dei componenti principali e confronto dei gruppi in base ai componenti principali. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura supplementare 8: Analisi di specifiche regioni di interesse isolando sottoinsiemi di dati. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 9 supplementare: derivazione di una metrica di distanza e utilizzo di un algoritmo di clustering per identificare i gruppi utilizzando tecniche di apprendimento senza supervisione. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Discussion

Il metodo descritto consente la derivazione di mappe statistiche delle dinamiche della rete corticale da dati EEG non invasivi. Ciò consente di esaminare fenomeni non immediatamente evidenti all'esame di semplici dati di serie temporali attraverso la valutazione di come le regioni registrate interagiscono tra loro, piuttosto che valutare ciò che sta accadendo in ogni singola località in isolamento. Questo può rivelare importanti intuizioni sulla patologia della malattia¹⁸.

L'aspetto essenziale di questo metodo è garantire la qualità dei dati. La valutazione rigorosa dei dati, il rifiuto degli artefatti e la pre-elaborazione sono necessari per garantire che i dati siano di qualità sufficientemente elevata per produrre risultati significativi. A condizione che i dati utilizzati siano di qualità appropriata, il componente di estrazione delle funzionalità può essere facilmente modificato per modellare le interazioni di rete solo in aree di interesse specifiche o entro limiti di frequenza arbitrari, regioni e bande di frequenza specifiche.

Questo approccio è limitato dall'alta dimensionalità dei risultati prodotti, che può produrre rapidamente enormi quantità di dati se vengono utilizzati molti canali. Ciò può limitare l'interpretabilità dei risultati non elaborati e provocare lunghi tempi di calcolo. L'uso di tecniche di riduzione della dimensionalità, come l'analisi dei componenti principali^23,è quindi necessario per consentire di effettuare confronti statistici significativi tra gruppi senza dover eseguire un numero enorme di test statistici. Inoltre, l'uso delle mappe di rete ad alta quota prodotte per facilitare il processo decisionale può richiedere l'uso di classificatori di apprendimento automatico per consentire l'integrazione delle grandi quantità di dati, che non sono facilmente interpretabili manualmente e non possono essere facilmente ridotti ad una singola misura²⁴.

Questo approccio offre una capacità molto maggiore di studiare i cambiamenti nelle dinamiche di rete rispetto alle serie temporali EEG grezze, offrendo anche vantaggi significativi rispetto alle tecniche di imaging come la risonanza magnetica funzionale, tra cui facilità di accessibilità, costi e maggiore tempo proposito. Le future applicazioni di questo metodo per la sottotipizzazione delle malattie neurologiche, la previsione della risposta al trattamento e la prognosticazione della malattia offrono la possibilità di espandere notevolmente l'utilità clinica delle attuali tecnologie e-OG cliniche attraverso metodi di analisi dei dati.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Electrode cap	ElectroCap International		Or any suitable cap
Conductive gel	SignaGel		Or any suitable gel
Pin-type electrodes	BioSemi		Or any suitable electrode
BioSemi Active Two recording system	BioSemi
ActiView recording environment	BioSemi
MATLAB software	Mathworks