Summary
Presentiamo un protocollo standardizzato per la quantificazione dei tempi di rilassamento T2* dei tumori utilizzando software esterni. Le immagini eco multi-eco gradiente vengono acquisite e inserite nel software per creare mappe tumorali T2* e misurare i tempi di rilassamento del tumore T2*.
Abstract
La relaxometria T2* è uno dei metodi consolidati per misurare l'effetto delle nanoparticelle superparamagnetiche di ossido di ferro sui tessuti tumorali con la risonanza magnetica (MRI). Le nanoparticelle di ossido di ferro accorciano i tempi di rilassamento T1, T2 e T2 * dei tumori. Mentre l'effetto T1 è variabile in base alle dimensioni e alla composizione delle nanoparticelle, gli effetti T2 e T2* sono generalmente predominanti e le misurazioni T2* sono le più efficienti in termini di tempo in un contesto clinico. Qui presentiamo il nostro approccio alla misurazione dei tempi di rilassamento del tumore T2*, utilizzando sequenze di eco a gradiente multi-eco, software esterno e un protocollo standardizzato per la creazione di una mappa T2* con software indipendente dallo scanner. Ciò facilita il confronto dei dati di imaging provenienti da diversi scanner clinici, diversi fornitori e lavori di ricerca co-clinica (ad esempio, dati sul tumore T2 * ottenuti in modelli murini e pazienti). Una volta installato il software, il plugin T2 Fit Map deve essere installato dal gestore dei plugin. Questo protocollo fornisce dettagli procedurali passo-passo, dall'importazione delle sequenze di eco gradiente multi-eco nel software, alla creazione di mappe T2* codificate a colori e alla misurazione dei tempi di rilassamento del tumore T2*. Il protocollo può essere applicato ai tumori solidi in qualsiasi parte del corpo ed è stato convalidato sulla base di dati di imaging preclinico e dati clinici nei pazienti. Ciò potrebbe facilitare le misurazioni del tumore T2* per studi clinici multicentrici e migliorare la standardizzazione e la riproducibilità delle misurazioni del tumore T2* nelle analisi dei dati co-clinici e multicentrici.
Introduction
La quantificazione non invasiva dei tempi di rilassamento del tumore T2* in vari tessuti del corpo con risonanza magnetica (MRI) è ampiamente stabilita1. La logica di questo articolo è quella di fornire un protocollo per la misurazione dei tempi di rilassamento del tumore T2 * che è indipendente dal software dello scanner come Osirix2. Ciò consentirà analisi uniformi dei dati di imaging provenienti da diversi centri, diversi scanner e diversi fornitori. In effetti, migliaia di utenti potrebbero potenzialmente utilizzare lo stesso approccio, aumentando così la standardizzazione delle misurazioni del tumore T2 *. Le misurazioni T2 * sono utilizzate per scopi diversi da neuroradiologi, esperti di imaging cardiaco ed esperti di imaging addominale, tra gli altri. Le sequenze di impulsi MRI per le misurazioni dei tempi di rilassamento del tessuto T2* sono state applicate e ottimizzate per la valutazione di sanguinamenti intracranici3, contenuto di ferro epatico1,4 e contenuto di ferro cardiaco 5,6, tra gli altri. Altri ricercatori hanno utilizzato misurazioni T2 * per generare stime quantitative degli accumuli di nanoparticelle di ossido di ferro nei tumori maligni 7,8. Tuttavia, molti di questi approcci precedenti utilizzavano software istituzionali o software di scansione specifici, che sarebbero stati limitati all'uso in un'istituzione specifica o per l'elaborazione dei dati ottenuti su uno scanner specifico. Qui, descriviamo un approccio universalmente applicabile per generare mappe tumorali T2 * e tempi di rilassamento del tumore T2 * basati su dati preclinici o clinici MRI da qualsiasi scanner in grado di generare immagini ecologiche multi-eco gradiente. La sequenza di eco gradiente richiesta dovrebbe avere tempi di prima eco molto brevi e spaziatura tra eco ravvicinata 9,10. Le immagini dell'eco multi-eco gradiente vengono quindi inserite nel software esterno, vengono calcolate le mappe del tumore T2 * e vengono misurati i tempi di rilassamento del tumore T2 *. Il plugin T2 Fit Map nelle curve di decadimento T2* dei modelli esterni come adattamento monoesponenziale a S(t) = S o e-t/T2* 11 dove S(t) rappresenta il valore del segnaleodel processo in un dato momento t; S 0 è il valore iniziale del segnale o del processo a t =0; t indica il tempo; T2*, noto anche come tempo di rilassamento trasversale apparente, caratterizza il tasso di decadimento del segnale o del processo; ed E è la base del logaritmo naturale (approssimativamente uguale a 2,71828). L'equazione descrive un decadimento esponenziale, in cui il segnale o il processo diminuisce nel tempo in funzione del tasso di decadimento T2*. Maggiore è il valore di T2*, più lento è il tasso di decadimento e viceversa. Lo stesso software può anche essere utilizzato per inserire immagini di eco di spin multi-eco e generare valori di T2 tumorale adattando la curva di decadimento T2 a S(t) = So e-t/T2. Il raccordo della curva è stato eseguito utilizzando software esterni, senza incorporare un offset costante. Entrambe le curve di decadimento mostrano un singolo comportamento esponenziale, con T2* che dimostra una durata più breve rispetto a T2.
Nei pazienti con emosiderosi ed emocromatosi, la quantificazione del contenuto di ferro epatico mediante biopsia tissutale è il gold standard, mentre l'imaging RM non invasivo è il punto di cura per stabilire i valori basali e monitorare i cambiamenti nel tempo in modo non invasivo12,13. Mentre la generazione di mappe T2 * per la quantificazione del ferro epatico è ben consolidata4, non esiste un protocollo standardizzato per misurare i tempi di rilassamento del tumore T2 *. Sebbene le mappe T2* possano essere generate anche dal software dello scanner, è limitato a uno scanner e a un fornitore specifici. Nel campo dell'oncologia, gli studi di imaging seriale di un determinato paziente si verificano spesso su scanner diversi e i dati MRI multicentrici vengono acquisiti sulla base di studi di imaging di diversi scanner e diversi fornitori. Inoltre, la ricerca di imaging co-clinico viene sempre più implementata e richiede il confronto dei dati MRI dei pazienti e dei modelli murini che simulano il loro tumore. Lo scopo di questo protocollo è quello di fornire un protocollo per la misurazione dei tempi di rilassamento del tumore T2* che siano indipendenti dal software dello scanner. Ciò consentirà un'analisi uniforme dei dati di imaging provenienti da diversi centri e diversi scanner. In effetti, migliaia di utenti potrebbero potenzialmente utilizzare lo stesso approccio, aumentando così la standardizzazione e la riproducibilità delle misurazioni del tumore T2 *. Il nostro protocollo utilizza software esterno, che può essere scaricato da Internet. Le immagini eco a gradiente multi-eco vengono inserite nel software e adattate a una formula per il decadimento monoesponenziale per generare una mappa T2*, su cui i tempi di rilassamento del tumore T2* possono essere misurati utilizzando regioni di interesse (ROI) definite dall'operatore5. Le nanoparticelle di ossido di ferro possono essere infuse a dosi diverse 14, Nel nostro studio, il paziente ha ricevuto un'iniezione di ferumoxytol (30 mg / ml) contenente 510 mg di ferro elementare in un volume di17 ml, alla dose di 5 mg di ferro elementare per kg di peso corporeo. Successivamente sono state ottenute sequenze di eco gradiente multi-eco15 utilizzando parametri di sequenza impostati per l'acquisizione dei dati.
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Protocol
Questo protocollo è stato generato per una sperimentazione clinica prospettica e una ricerca co-clinica. Lo studio è stato conforme all'Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) e approvato dal comitato di revisione istituzionale (IRB) della Stanford University. Tutti i pazienti o il loro rappresentante legalmente autorizzato hanno firmato un consenso informato scritto e tutti i bambini tra i 7 ei 18 anni hanno firmato un modulo di assenso.
1. Installazione e avvio del plugin T2 Fit Map
- Avviare il software Osirix. Installare il plug-in T2 Fit Map dal gestore dei plugin e riavviare il software.
- Nella barra dei menu, fai clic sul pulsante Plugin. Fare clic sul menu a discesa e selezionare Installa un pacchetto plug-in (Figura 1).
- Una volta caricato il gestore dei plugin, selezionare i plugin disponibili dal menu a discesa e quindi T2 Fit Map (Figura 2).
- Fai clic su Scarica e installa. Chiudi il gestore dei plugin e riavvia il software.
- Carica le immagini della sequenza di eco gradiente multi-eco come file DICOM nel software.
- Modificare la funzione del pulsante del mouse per disegnare una regione di interesse (ROI) (Figura 3).
- Utilizzando questa funzione del pulsante del mouse, definire una forma per il ROI richiesto: selezionare Poligono ovale o chiuso o la forma desiderata dal menu a discesa (Figura 4).
- Disegna ROI nelle immagini richieste con diversi tempi di eco (TE).
- Seleziona i ROI in tutte le immagini con TE diversi per le quali è richiesta la mappa T2*.
- Fare clic sul pulsante Plugin , selezionare Filtri immagine dal menu a discesa, quindi selezionare T2 Fit Map.
- Clicca su T2 Fit Map. Si aprirà una finestra di dialogo; fare clic su Genera mappa (che si trova nella parte inferiore della finestra di dialogo) (Figura 5).
NOTA: viene generata una curva di adattamento con valori T2* minimi, medi e massimi per i ROI selezionati con vari TE (ms). Il valore medio di T2* viene calcolato e visualizzato sotto la curva (figura 6).
Figura 1: Selezione di 'Installa un pacchetto plugin' dal menu a discesa. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 2: Selezione di 'T2 Fit Map' dai plugin disponibili. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 3: Screenshot che illustra come modificare la funzione del pulsante del mouse per disegnare una regione di interesse (ROI). Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 4: Screenshot che mostra come selezionare forme diverse per il ROI. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 5: Screenshot che mostra come selezionare 'Genera mappa' dopo aver selezionato 'T2 Fit Map'. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 6: Screenshot che mostra la generazione di una curva di raccordo per i valori T2*. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
2. Esclusione del rumore mediante la definizione di maschera
NOTA: per definire una maschera sulla prima eco dei dati T2map_MSME utilizzati per calcolare le mappe parametriche, impostare una soglia inferiore del segnale di prima eco per il calcolo del valore T2* (il volume della mappa T2* escluderà ora i pixel con segnali troppo bassi per un calcolo accurato alla prima eco multi-spin multi-echo (MSME). La soglia può essere aumentata per escludere più pixel o ridotta per includere più pixel).
- Per definire il ROI della maschera su una serie di immagini al di fuori dei dati parametrici, aprire la serie desiderata (ad esempio, prima eco del T2map_MSME con TE = 15) e selezionare una sezione.
- Nella parte inferiore del menu a discesa ROI, seleziona Regione di crescita....
- Selezionare il pulsante di opzione Regione di crescita 3D... (Figura 7).
- Nel menu a discesa Algoritmo, selezionare Soglia (limiti inferiori/superiori).
- Impostare le soglie inferiore e superiore rispettivamente su 0 e X% del segnale muscolare del polpaccio controlaterale (ad esempio, impostare la soglia sul valore che maschererà il maggior numero di macchie nel ROI del tumore e lascerà il tumore più valutabile T2 (*)s).
- Impostare il nome del ROI come desiderato.
- Clicca sull'immagine per posizionare un seme per la coltivazione del ROI.
- Fare clic sul pulsante Calcola .
- Nel menu ROI, selezionare Salva tutti i ROI di questa serie... (Figura 8).
NOTA: Ora, il ROI che definisce l'area da mascherare dalle mappe parametriche è stato salvato e può essere applicato ai dati parametrici. - Aprire il set di dati Parametrico nel visualizzatore 4D.
- Nel menu ROI, seleziona Importa ROI....
NOTA: Il ROI della maschera è ora nella prima serie parametrica. - Verifica che i ROI siano nel primo volume 3D e non 4D.
- Applicare la maschera per mappare i dati. A tale scopo, nella parte inferiore del menu a discesa ROI, seleziona Imposta valori pixel su. Quindi, selezionare Applica a: ROI con lo stesso nome... (Figura 9).
- Selezionare la casella Propaga alla serie 4D .
- Imposta i pixel che sono all'interno dei ROI.
- Impostare su questo nuovo valore: as 0.
Figura 7: Screenshot che mostra i parametri di segmentazione. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 8: Screenshot che mostra come selezionare "Save All ROIs of this Series...". Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 9: Screenshot che mostra i valori da inserire in "Set Pixel Values To". Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
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Representative Results
Figura 10: La mappa T2* con un ROI sovrapposto alla lesione metastatica dell'osteosarcoma che mostra il valore medio e la deviazione standard T2*. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 11: Curva di adattamento per i valori T2* per la mappa T2* in un paziente con osteosarcoma metastatico. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 12: La mappa T2* sovrapposta a un'immagine pesata in T1 in questo paziente con osteosarcoma metastatico. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
La risonanza magnetica è stata eseguita su uno scanner commerciale. Una fetta assiale attraverso il torace è stata ripresa utilizzando una sequenza di eco gradiente multi-eco con gradiente di mantenimento del respiro con una gamma di TE (1,22-9,98 ms). T2 * è stato misurato utilizzando questo protocollo dal ROI che copre l'intero tumore in tutte le fette, evitando i tessuti circostanti. Le misurazioni di T2* sono state eseguite da due diversi osservatori. La media delle misurazioni di tutte le fette è stata calcolata per ciascun osservatore. Il tasso di rilassamento del tumore T2 * è stato misurato posizionando un ROI per includere l'intero tessuto tumorale su una fetta assiale rappresentativa attraverso il centro del tessuto tumorale (Figura 10). La Figura 11 mostra una curva di adattamento generata con valori T2* minimi, medi e massimi per i ROI selezionati con vari TE (ms) per questo paziente. Il tasso di rilassamento del tumore T2* per la scansione del paziente è stato di 6,8 ms. Per la rappresentazione visiva, le mappe T2* codificate a colori sono state unite con un'immagine dell'eco gradiente pesata T1 con contrasto migliorato per l'orientamento anatomico (Figura 12). Un risultato positivo per questo protocollo rappresenterà il valore T2* nel tessuto specifico (Figura 10 e Figura 11).
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Discussion
Il nostro protocollo ci consente di misurare i tempi di rilassamento del tumore T2* sulla base di sequenze gradiente-eco multi-eco, un software esterno e un plugin per la creazione di mappe T2*. I passaggi critici all'interno del protocollo sono l'inclusione della sequenza gradiente-eco multi-eco con TE molto brevi nel protocollo di scansione e l'adattamento monoesponenziale delle immagini multi-eco gradiente-eco utilizzando software esterno. È importante disporre le immagini multi-eco gradiente-eco in ingresso in base ai loro tempi di acquisizione. Ciò può essere ottenuto ordinando le serie di dati di imaging in base al tempo di acquisizione nel software esterno nel menu a discesa Preferenze: Database.
Il software che utilizziamo applica un adattamento monoesponenziale per inserire un'eco gradiente multi-eco senza offset costante per il fitting T2*. Questo approccio può essere inadeguato per tessuti con un livello di sovraccarico di ferro molto elevato (T2* < 2-3 ms), dove a causa del basso valore di T2*, il segnale MR raggiunge un "plateau" pari al rumore MR di Rician rettificato. Questo di solito non è il caso dopo l'iniezione endovenosa di nanoparticelle di ossido di ferro. Tuttavia, se si osserva un marcato accumulo di nanoparticelle nel tessuto tumorale, l'uso di un modello esponenziale puro può portare a un importante errore diagnostico, che può essere risolto con il metodo di offset monoesponenziale 5 o il metodo di troncamento monoesponenziale R2 5 per ottenere risultati T2 * più accurati. Il metodo di troncamento può essere facilmente applicato riducendo il numero di file DICOM nel processo di adattamento. Proponiamo anche un nuovo approccio nel software, come descritto nel protocollo 2; per i tumori con marcato accumulo di nanoparticelle di ossido di ferro e valori T2* significativamente ridotti che sono vicini allo zero, definiamo una maschera sulle immagini di magnitudo parametrica o un'altra serie per impostare una soglia di segnale inferiore per l'analisi del valore T2*. Ciò riduce gli errori di registrazione e gli errori nel processo di montaggio T2*. Anche la quantità relativa e assoluta di pixel con valori T2* prossimi allo zero può essere misurata con questo approccio. Questo approccio è stato testato su dati preclinici con potenziale traduzione in pazienti clinici.
Il nostro protocollo offre un'ampia applicabilità poiché non richiede la conoscenza del linguaggio di programmazione, a differenza del metodo lineare dei minimi quadrati che richiede l'utilizzo di 3D Slicer16,17. Tuttavia, il numero di funzionalità disponibili per la mappatura T2 * e T2 nella versione gratuita del software è limitato rispetto alla versione a pagamento. Un'altra limitazione dell'utilizzo di questo software è la sua affidabilità sul sistema MacOS. Un problema pratico può essere l'assenza di creare una mappa T2* con il software. Come risoluzione dei problemi, se non è presente la generazione di mappe T2*, si consiglia di utilizzare lo strumento ROI per controllare i TE. Se le immagini dell'eco gradiente multi-eco non sono disposte nell'ordine dei rispettivi TE, si verificherà un errore nella generazione delle mappe T2*. Pertanto, si consiglia vivamente di disporre le immagini dell'eco gradiente multi-eco in base ai loro TE e risolvere i problemi del processo.
Un vantaggio di questo protocollo rispetto ad altri software esistenti16,18,19 è la relativa facilità d'uso dovuta alla mancanza di requisiti di conoscenza della programmazione. Questo protocollo consente anche progetti di garanzia e miglioramento della qualità, in quanto consente una rapida valutazione di più misurazioni, che a sua volta consente misurazioni di riproducibilità e ripetibilità.
Un'ulteriore convalida e standardizzazione del nostro protocollo consentirà un uso diffuso per le misurazioni del tumore T2 * di dati provenienti da diversi scanner, diversi produttori e diverse istituzioni. Ciò faciliterà le valutazioni longitudinali dei pazienti sottoposti a misurazioni di T2* in diversi siti. Inoltre, un protocollo standardizzato aiuterà ad analizzare le misurazioni del tumore T2* per studi clinici multicentrici. Un'altra potenziale applicazione clinica di questo protocollo è la rappresentazione dell'emosiderina nei tessuti tumorali20. Altre possibili applicazioni cliniche includono la valutazione di pazienti tumorali con terapia immuno-mirata con alti livelli di macrofagi associati al tumore, il monitoraggio della risposta tumorale a questi trattamenti in questi individui 21,22 e la rappresentazione del potenziamento delle lesioni epatiche utilizzando il mezzo di contrasto superparamagnetico di ossido di ferro 23,24 e ferucarbotran 25,26.
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Disclosures
Gli autori non hanno nulla da rivelare.
Acknowledgments
Questo lavoro è stato in parte sostenuto da una sovvenzione del National Cancer Institute, numero di sovvenzione U24CA264298. Ringraziamo Dawn Holley, Kim Halbert e Mehdi Khalighi del PET / MRI Metabolic Service Center per la loro assistenza nell'acquisizione di scansioni PET / MRI presso il Lucas Research Center di Stanford. Ringraziamo i membri del laboratorio Daldrup-Link per il prezioso contributo e le discussioni su questo progetto.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| OsiriX | Pixmeo SARL | https://www.osirix-viewer.com/ | |
| 3T GE MR 750 | GE Healthcare, Chicago, IL | ||
| FERAHEME (ferumoxytol injection) | AMAG Pharmaceuticals, Inc. 1100 Winter Street Waltham, MA 02451 |
References
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