Esta revisão discute o uso de modelos animais no estudo da recuperação funcional e reabilitação de longo prazo após AVC isquêmico, com ênfase em processos além da neuroproteção aguda.
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Artigo de revisão
Esta revisão discute o uso de modelos animais no estudo da recuperação funcional e reabilitação de longo prazo após AVC isquêmico, com ênfase em processos além da neuroproteção aguda.
O AVC isquêmico é uma das principais causas de incapacidade de longo prazo no mundo. Embora as estratégias de neuroproteção aguda tenham sido amplamente estudadas, os mecanismos subjacentes à recuperação funcional de longo prazo após um AVC isquêmico permanecem incompletamente compreendidos. Modelos animais desempenharam um papel importante na identificação de processos-chave como plasticidade neural, angiogênese, reparo da barreira hematoencefálica e regulação da neuroinflamação durante a fase de recuperação. Esses modelos permitem a investigação de cascatas biológicas complexas e dependentes do tempo, que são difíceis de examinar diretamente em estudos clínicos. Esta revisão narrativa discute a aplicação de modelos animais no estudo da recuperação funcional a longo prazo após AVC isquêmico. Destacamos avanços na compreensão de mecanismos biológicos críticos, incluindo remodelação axonal, neurogênese, reparo vascular e modulação imunológica. Além disso, examinamos abordagens orientadas à reabilitação avaliadas em estudos pré-clínicos, como terapia com células-tronco, técnicas de neuromodulação, intervenções farmacológicas e enriquecimento ambiental, e consideramos como os insights mecanicistas podem informar sua otimização. A integração de métodos multimodais de avaliação — combinando análises comportamentais, imagens e técnicas moleculares — fortaleceu o valor translacional da pesquisa pré-clínica em recuperação de AVC. Esta revisão narrativa oferece uma perspectiva sobre o desenvolvimento de estratégias de reabilitação baseadas em mecanismos, voltadas a promover uma recuperação funcional sustentada além da fase aguda do AVC isquêmico. Esses insights ajudam a reduzir a lacuna entre a pesquisa pré-clínica e a aplicação clínica, apoiando melhores resultados para sobreviventes de AVC isquêmico.
O AVC isquêmico é uma das principais causas de incapacidade em todo o mundo e impõe um fardo substancial sobre pacientes, famílias e sistemasde saúde 1,2,3. Apesar dos avanços nas terapias agudas para AVC, incluindo trombólise e trombectomia mecânica, que reduziram a mortalidade e limitaram a lesão cerebral inicial, uma proporção considerável de sobreviventes de AVC apresenta comprometimentos funcionais persistentes e de longoprazo 4. Essas prejuízos geralmente incluem déficits motores, disfunção cognitiva e distúrbios da linguagem, que reduzem severamente a autonomia e a qualidade de vida dos pacientes. Embora as terapias agudas tenham como alvo a lesão isquêmica precoce, seus benefícios durante a fase crônica de recuperação permanecem limitados, ressaltando a necessidade de intervenções que promovam a reparação neurológica e a recuperação funcional a longo prazo além do estágioagudo 5.
Tradicionalmente, a pesquisa sobre AVC tem se concentrado na janela neuroprotetora aguda, com o objetivo de salvar o tecido penumbral e reduzir o tamanho do infarto. No entanto, essa ênfase não aborda totalmente os complexos processos biológicos subjacentes à recuperação de longo prazo, incluindo neuroplasticidade, neurogênese, angiogênese e remodelação dos circuitosneurais 6,7. As fases subaguda e crônica do AVC envolvem interações dinâmicas entre neurônios, células gliais, componentes vasculares e células imunológicas, o que pode contribuir para a recuperação espontânea ou, inversamente, para a degeneração secundária e incapacidadepersistente 8,9. Compreender esses mecanismos é importante para o desenvolvimento de terapias que potencializem os processos de reparação endógena e otimizem os resultados da reabilitação.
Comparados apenas com modelos in vitro ou estudos clínicos observacionais, os modelos animais oferecem vantagens distintas para investigar esses processos complexos em nível de sistema. Eles fornecem um ambiente controlado para estudos longitudinais e mecanicistas que são ética e tecnicamente desafiadores de conduzir em humanos. Modelos animais desempenharam um papel fundamental na elucidação da fisiopatologia do AVC isquêmico e na avaliação de novas estratégias terapêuticas. Modelos de roedores de oclusão da artéria cerebral média (MCAO) e AVC fototrombótico reproduzem múltiplas características da lesão isquêmica humana e forneceram insights valiosos sobre os mecanismos moleculares e celulares subjacentes à lesão e à recuperação10,11. Esses modelos permitem uma investigação detalhada da remodelação neurovascular, plasticidade sináptica e respostas imunes durante o processo de recuperação — fenômenos difíceis de examinar diretamente em humanos. Importante, eles também possibilitam a avaliação controlada de intervenções reabilitadoras, agentes farmacológicos e técnicas neuromodulatórias voltadas para promover a recuperação funcional a longoprazo 12,13.
Além de esclarecer os mecanismos biológicos, modelos animais servem como plataformas valiosas para o desenvolvimento e aprimoramento de estratégias de reabilitação. Por exemplo, estudos relataram que o treinamento intensivo e específico para tarefas pode melhorar a função motora após AVC, destacando a importância da intensidade e do tempo do treino durante a recuperação14,15. Além disso, a combinação do treinamento reabilitador com agentes farmacológicos, como anfetaminas ou fatores neurotróficos, tem sido relatada como potencializando a neuroplasticidade e a recuperação motorade forma sinérgica 16,17. Modalidades de estimulação cerebral não invasivas, incluindo estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) e estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS), também mostraram potencial em modelos animais para melhorar os resultados neurológicos e cognitivos ao modular a excitabilidade cortical e promover a reorganizaçãosináptica 13,18.
Avanços recentes ampliaram o escopo da pesquisa em modelos animais para incluir abordagens terapêuticas inovadoras, como transplante de células-tronco, terapia gênica e andaimes de biomateriais, que visam substituir neurônios perdidos, modular o microambiente pós-AVC e apoiar a regeneração detecidos 19,20. Por exemplo, o transplante de células progenitoras neuroepiteliais humanas especificadas corticamente tem sido relatado como melhorando os resultados funcionais em modelos de camundongo, principalmente por meio de efeitos de observadores, e não por substituição neuronaldireta 21. De forma semelhante, a entrega de RNAs circulares neuroprotetores e vesículas extracelulares por novas vias de administração tem sido associada a maior plasticidade sináptica e reparaçãovascular 22,23.
Estudos com animais contribuíram substancialmente para elucidar os papéis da modulação imune e da inflamação na recuperação do AVC. A ativação de células T reguladoras e a modulação de fenótipos microgliais surgiram como potenciais alvos terapêuticos para fomentar um ambiente pró-reparador e limitar danos secundários 7,20. Intervenções farmacológicas voltadas para apoptose, estresse oxidativo e neuroinflamação também foram investigadas, algumas mostrando potencial para promover a ativação das células precursoras neurais endógenas e melhorar a recuperação funcional alongo prazo 24,25.
Além das terapias biológicas e farmacológicas, inovações tecnológicas, como interfaces cérebro-computador, treinamento assistido por robô e sistemas de realidade virtual, foram desenvolvidas e testadas em modelos animais para complementar a reabilitação tradicional e facilitar o reaprendizado motor26,27. Essas abordagens oferecem ambientes de treinamento interativos e intensivos que podem ser adaptados aos déficits individuais e apoiam a neuroplasticidade.
Apesar desses avanços, traduzir descobertas de modelos animais para a prática clínica continua sendo desafiador devido às diferenças entre espécies, variabilidade na patologia do AVC e complexidade dos processos de recuperação humana. Incorporar comorbidades como diabetes e hipertensão em modelos animais aumentou sua relevância clínica e destacou a influência de fatores sistêmicos nos desfechos do AVC e na eficáciada reabilitação 28,29. Além disso, o uso de modelos de primatas não humanos proporciona paralelos neuroanatômicos e funcionais mais próximos aos humanos, permitindo uma avaliação mais precisa dos déficits motores e das intervenções terapêuticas30.
No entanto, reconhecer que modelos animais não são réplicas exatas do AVC humano é importante. Limitações inerentes incluem diferenças específicas de espécie em neuroanatomia, respostas imunológicas, expectativa de vida e a dificuldade de modelar completamente comorbidades humanas complexas, fatores sociais e a escala de tempo estendida da recuperação. Essas restrições exigem uma interpretação cautelosa e extrapolação dos achados pré-clínicos para o contexto clínico. No entanto, modelos animais são amplamente considerados ferramentas valiosas para descobrir mecanismos de recuperação do AVC e orientar estratégias dereabilitação 31. Eles oferecem uma plataforma útil para investigar os processos biológicos multifacetados que fundamentam a recuperação funcional a longo prazo, bem como para avaliar terapias inovadoras que vão além da neuroproteção aguda. Ao vincular descobertas da ciência básica a considerações clínicas, estudos usando modelos animais contribuem para o desenvolvimento de estratégias de reabilitação direcionadas e informadas por mecanismos, que melhoram os resultados para sobreviventes de AVC. Embora revisões anteriores tenham abordado modelos animais, mecanismos de recuperação ou estratégias de reabilitação separadamente, esta revisão narrativa integra esses componentes para fornecer uma perspectiva focada sobre a aplicação de modelos animais no estudo da recuperação funcional e reabilitação de longo prazo após AVC isquêmico, enfatizando os principais mecanismos e estratégias biológicas que apoiam a recuperação além da fase aguda (Figura 1).
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Aplicação de modelos animais no estudo da recuperação funcional de longo prazo após AVC isquêmico
Tipos comuns de modelos animais e suas características
Modelos animais são ferramentas amplamente utilizadas em pesquisas sobre AVC isquêmico, especialmente para investigar a recuperação funcional de longo prazo. Modelos de roedores, especialmente ratos e camundongos, são predominantemente utilizados devido à sua custo-benefício, facilidade de manipulação genética e fisiologia bem caracterizada. O modelo MCAO, tipicamente induzido por um filamento intraluminal, continua sendo o modelo mais comumente utilizado para imitar a patologia do AVC isquêmico humano. Ele permite controle preciso do tempo da reperfusão e é bem adequado para estudar lesão isquêmica focal e mecanismos de reperfusão, embora não reproduza totalmente a complexidade do AVChumano 32. Modelos embólicos, embora menos reprodutíveis, são valiosos para pesquisas emtrombolise 33. Modelos fototrombóticos permitem a indução de infartos direcionados com tamanhos de lesões consistentes, mas frequentemente carecem de uma fasede reperfusão 34. No entanto, o pequeno tamanho do cérebro e o córtex lissencefálico dos roedores limitam a extrapolação direta para humanos, especialmente em relação a comportamentos complexos e organização neuroanatômica.
Para enfrentar essas limitações, modelos de animais grandes, incluindo porcos, primatas não humanos, ovelhas e cães, foram desenvolvidos. Essas espécies possuem cérebros girocefálicos que se assemelham mais à anatomia cerebral e vasculatura humanas, tornando-as mais adequadas para estudos translacionales envolvendo comportamentos complexos e neuroimagem35,36. Por exemplo, modelos suínos permitem uma análise detalhada da marcha da lesão pós-traumática da medula espinhal, fornecendo medidas quantitativas da recuperaçãofuncional 37. Primatas não humanos oferecem a aproximação mais próxima da fisiopatologia do AVC humano; no entanto, seu uso envolve considerações éticas, financeiras e logísticas maiores.
A seleção do modelo deve considerar o tipo de AVC (isquêmico vs. hemorrágico), o tamanho da lesão, a localização da lesão e o período de recuperação pretendido para garantir relevância clínica. Modelos genéticos, incluindo hamsters humanizados com eliminações do receptor de lipoproteína de baixa densidade ou do transportador de cassete A1 (ABCA1) que se liga ao ATP, ajudam a elucidar fatores de risco de AVC relacionados ao metabolismolipídico 38. No geral, nenhum modelo único pode reproduzir todos os aspectos do AVC humano, o que exige o uso de modelos complementares adaptados a questões específicas de pesquisa para avançar a pesquisa translacional sobre AVC (Tabela 1).
Métodos de avaliação funcional de longo prazo
Avaliar a recuperação funcional de longo prazo em modelos animais de AVC requer abordagens multidimensionais que incluam análises comportamentais, de imagem e moleculares. O teste comportamental continua sendo um método central para avaliar coordenação motora, função sensorial e habilidades cognitivas, refletindo a extensão e qualidade da recuperação funcional. Em modelos de roedores, tarefas de alcance especializado, trilhagem em grade, testes de cilindros e desempenho rotativo são comumente usados para quantificar déficits motores e monitorar a recuperação ao longo de semanas a meses após oAVC 5,39. No entanto, esses testes apresentam limitações, incluindo o potencial para comportamentos compensatórios, variabilidade entre avaliadores e, em alguns casos, sensibilidade insuficiente a déficits sutis40. Por exemplo, a tarefa de alcance habilidade avalia o controle motor fino e tem sido usada para distinguir a recuperação verdadeira dos movimentoscompensatórios 7. Sistemas automatizados de análise da marcha fornecem medidas objetivas e reprodutíveis da função locomotora em modelos de lesão do sistema nervoso periféricoe central 41.
Modalidades de neuroimagem, como ressonância magnética (RM), imagem ponderada por difusão (DWI) e angiografia por ressonância magnética (ARM), possibilitam o monitoramento longitudinal da evolução da lesão, fluxo sanguíneo cerebral e remodelaçãoneurovascular 42,43. Tomografia por emissão de pósitrons (PET) e ressonância magnética funcional (fMRI) facilitam a avaliação da reorganização da rede neuronal e das mudanças na conectividade funcional durante a recuperação. A ressonância magnética é adequada para acompanhamento estrutural, DWI para detectar lesões agudas, ARM para avaliação vascular, PET para avaliação da atividade metabólica e fMRI para examinar redesfuncionais 44. Essas abordagens de imagem podem ser correlacionadas com desfechos comportamentais para fornecer insights integrados sobre os mecanismos de recuperação.
Pesquisas também examinaram neurogênese, plasticidade sináptica, inflamação e angiogênese tanto em níveis molecular quanto celular. A expressão de biomarcadores como cadeia leve de neurofilamento (NFL), proteína ácida fibrilar glial e microRNAs foi avaliada em modelos animais e coortes humanas para elucidar vias de recuperação e identificar potenciais alvosterapêuticos 8. Esses biomarcadores podem ajudar a distinguir reparação neural verdadeira de adaptaçõescompensatórias 45. A reabilitação e as intervenções farmacológicas podem modular respostas neuroinflamatórias e promover a remodelação sináptica, processos importantes para a recuperaçãofuncional 7,10. Avaliações eletrofisiológicas complementam ainda mais essas abordagens ao avaliar a atividade neuronal e a função da rede.
O desenho experimental rigoroso é crucial e inclui o uso de controles simulados, avaliações comportamentais de base, cegamento, randomização e consideração de atrito46. Combinar essas metodologias permite uma avaliação robusta da recuperação a longo prazo, ajuda a distinguir reparação neural verdadeira de adaptações compensatórias e apoia a avaliação da eficácia terapêutica (Tabela 2).
Avaliação multimodal aumenta o valor translacional
A integração de dados comportamentais, de imagem e moleculares por meio da avaliação multimodal aumenta a relevância translacional dos estudos de recuperação de AVC. Avaliações comportamentais fornecem endpoints funcionais, imagens capturam mudanças estruturais e em nível de rede, e análises moleculares revelam os mecanismos biológicos subjacentes. Essa abordagem abrangente permite uma caracterização mais precisa das trajetórias de recuperação e dos efeitos terapêuticos.
A aplicação de técnicas de alto rendimento, como transcriptômica e proteômica, a modelos de AVC identificou alterações na expressão gênica associadas à neuroplasticidade, inflamação ereparo 10. Esses dados apoiam a identificação de novos alvos terapêuticos e biomarcadores que podem prever a recuperação. Por exemplo, o perfil transcriptômico destacou o envolvimento do sistema ubiquitina-proteassoma na sobrevivência neuronal após isquemia, com compostos como o ácido clorogênico relatados como modulando essa via e proporcionando efeitosneuroprotetores 10.
Além disso, a combinação de dados multimodais pode orientar o refinamento dos modelos animais para refletir melhor a heterogeneidade do AVC humano e os padrões de recuperação, ajudando assim a preencher lacunas translacionais que limitam o sucesso clínico das estratégiasneuroprotetoras 26. Imagens avançadas em combinação com testes comportamentais permitem monitorar a neuroplasticidade induzida pela reabilitação e a reorganização funcional, o que pode informar o momento e a dosagem dasintervenções 47. Além disso, integrar fatores genéticos e ambientais nos modelos pode ajudar a prever a variabilidade individual na recuperação25.
Em resumo, a avaliação multimodal não apenas aprofunda a compreensão mecanicista, mas também melhora o valor preditivo dos estudos pré-clínicos, apoiando o desenvolvimento de estratégias de reabilitação personalizadas e facilitando a tradução na prática clínica.
Principais mecanismos biológicos na recuperação isquêmica de AVC a longo prazo
Neuroplasticidade e regeneração axonal
A neuroplasticidade, que inclui remodelação sináptica, crescimento axonal e reorganização da rede neural, fornece uma base biológica para a recuperação funcional após o AVC. Estudos com animais demonstraram que o aumento da regeneração axonal e da formação de sinapses pode melhorar os resultados motores e cognitivos após AVC. Por exemplo, intervenções que promovem o crescimento axonal em regiões peri-infartos facilitam o restabelecimento dos circuitos neurais críticos para o controle motor, como evidenciado pelo aumento da conectividade do trato corticoespinhal e pela melhoria do desempenho dos membros anteriores qualificados em modelosde roedores 48. Diversas vias moleculares regulam esses processos. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), atuando por meio de seu receptor TrkB, promove a plasticidade sináptica e o crescimento axonal, enquanto o alvo mamífero da via rapamicina (mTOR) modula a síntese proteica necessária para a remodelação estrutural. Estudos de eletroacupuntura em ratos relataram que a ativação da sinalização mTOR aumenta a expressão de proteínas relacionadas à neuroplasticidade, como GAP-43 e sinaptofisina, promovendo assim o brotar dos axônios do trato corticoespinhal e a recuperaçãofuncional 17. Em camundongos lesionados por AVC, o transplante de células progenitoras neurais também tem sido associado a neuroplasticidade aumentada, em parte por meio da diferenciação em neurônios maduros e das interações moleculares enxerto-hospedeiro envolvendo sinalização neurexina e neuregulina, que podem apoiar reparos estruturais e melhorias comportamentaisa longo prazo 16. A regulação epigenética contribui ainda mais para esses processos, já que a remodelação da cromatina foi relatada como influenciando programas transcricionais que governam a capacidade de crescimento dos axônios e a ativação glial, moldando assim as respostasneuroplásicas 17. Coletivamente, esses achados destacam a importância dos mecanismos moleculares e celulares coordenados da neuroplasticidade e regeneração axonal no suporte à função neurológica durante a fase crônica após o AVC.
Angiogênese e reparo da barreira hematoencefálica (BBB)
A angiogênese, a formação de novos vasos sanguíneos, desempenha um papel importante na restauração do fluxo sanguíneo cerebral para as regiões isquêmicas e no suporte à sobrevivência neuronal durante a recuperação após AVC. Em modelos animais, o aumento da angiogênese tem sido associado a melhores resultados funcionais, provavelmente devido ao aumento da entrega de oxigênio e nutrientes ao tecido lesionado. Embora o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) seja um regulador chave da angiogênese, sua administração pode aumentar a permeabilidade à BBB e o risco de hemorragia, o que limita sua aplicabilidadeclínica 49. Consequentemente, estratégias alternativas que visam vias angiogênicas sem comprometer a integridade da BBB foram exploradas. Por exemplo, a neutralização do fator inibidor do crescimento de neuritas Nogo-A foi relatada como promovendo a angiogênese pós-AVC enquanto limita o vazamento vascular, sugerindo uma abordagem pró-angiogênica potencialmente maissegura 49. Outras moléculas também foram implicadas na angiogênese e na manutenção da BBB. A transcriptase reversa da telomerase tem sido associada ao aumento da angiogênese e à preservação da integridade da BBB em modelos de lesão cerebral neonatal hipóxico-isquémica, possivelmente via sinalizaçãoNotch-1 50. Além disso, a suplementação com zinco demonstrou aumentar a secreção de VEGF mediada por astrócitos por meio da via HIF-1α, o que pode facilitar a angiogênese e a recuperação neurológica no AVCexperimental 20. O reparo de BBB também é um componente fundamental para a recuperação pós-AVC. A peroxiredoxina-4 endotelial (Prx4) foi relatada como apoiando a integridade da BBB ao modular a dinâmica do citoesqueleto e reduzir a inflamação, contribuindo para a melhoria dos desfechos neurológicos a longo prazo em modelos de isquemia-reperfusão21. Além disso, a UCHL1 deubiquitinase estabiliza Sox17 em células endoteliais, promovendo angiogênese e restauração da BBB após lesão medular, destacando a importância da regulação pós-translacional na reparaçãovascular 51. Coletivamente, esses achados indicam que a angiogênese coordenada e a reparação da BBB — reguladas por múltiplas vias moleculares e tipos celulares, incluindo células endoteliais e astrócitos — desempenham papéis importantes no suporte à recuperação funcional após AVC.
Regulação da neuroinflamação
A neuroinflamação desempenha um papel complexo na recuperação do AVC, com microglia e astrócitos contribuindo tanto para a progressão da lesão quanto para a reparação dos tecidos. Após um insulto isquêmico, essas células se ativam e liberam citocinas pró-inflamatórias que podem agravar danos neuronais, além de participar de processos de reparo como fagocitose e secreção de fatores neurotróficos. Estudos em animais sugerem que modular o equilíbrio entre os estados pró e anti-inflamatório da microglia e macrófagos é importante para promover a neurogênese, regeneração axonal e recuperaçãofuncional 22. Por exemplo, a interleucina-2 (IL-2) foi relatada como promovendo a polarização da microglia e dos macrófagos em direção a um fenótipo anti-inflamatório por meio da inibição da fosforilação do STAT3, o que está associado a uma reparação aprimorada da substância branca e à função neurológica aprimorada após oAVC 22. Da mesma forma, o crisofanol limita a ativação microglial pró-inflamatória e reduz a sinalização da IL-6-STAT3, apoiando assim a neuroplasticidade e a recuperação a longo prazo em modelos isquêmicosde camundongos 23. Estratégias de modulação imune são cada vez mais investigadas como possíveis abordagens terapêuticas; por exemplo, o direcionamento na via de sinalização CD200-CD200R1 tem sido associado à redução da neuroinflamação e das lesões isquêmicas ao promover respostasanti-inflamatórias 52. Reguladores epigenéticos, incluindo EZH2 e microRNAs (por exemplo, miR-155), também influenciam os estados de ativação microglial e a expressão gênica inflamatória, fornecendo alvos adicionais para modular aneuroinflamação 53,54. Além disso, o microbioma intestinal tem sido associado à regulação e recuperação neuroinflamatória, com ácidos graxos de cadeia curta derivados da microbiota, como o acetato, relatados como promovendo angiogênese e recuperação funcional em modelos de AVCenvelhecidos 55. Coletivamente, esses achados indicam que modular cuidadosamente as respostas neuroinflamatórias por meio de mecanismos celulares, moleculares e sistêmicos pode ajudar a apoiar a recuperação a longo prazo após AVC. Os principais mecanismos biológicos envolvidos na recuperação de AVC a longo prazo, juntamente com atores moleculares representativos, resultados funcionais associados e estratégias terapêuticas correspondentes identificadas em estudos com animais, são resumidos na Tabela 3.
Variabilidade individual e comorbidades
Diferenças individuais em idade, sexo e presença de comorbidades podem influenciar significativamente as trajetórias de recuperação do AVC e as respostas à terapia. Esses fatores são cada vez mais incorporados em modelos animais para aumentar a relevânciatranslacional 56. Animais idosos tipicamente apresentam redução da neuroplasticidade, angiogênese comprometida e respostas neuroinflamatórias intensificadas em comparação com adultos jovens, que estão associadas a desfechos funcionais maisbaixos 57. Diferenças entre sexos também foram relatadas, com variações nas respostas inflamatórias e nos mecanismos neuroprotetores entre homens e mulheres influenciando o potencial de recuperação e a eficácia dotratamento 58. Comorbidades vasculares comuns, como hipertensão e diabetes, podem agravar lesões isquêmicas, prejudicar a função cerebrovascular e limitar a eficácia da reabilitação. Modelos animais que incorporam essas condições (por exemplo, ratos hipertensos espontaneamente e camundongos diabéticos) são valiosos para avaliar estratégias de reabilitação em circunstâncias clinicamenterelevantes 59. Considerar essas variáveis no desenho do estudo pré-clínico é importante para desenvolver abordagens de reabilitação mais personalizadas.
Principais estratégias de reabilitação
Evidências pré-clínicas para desfechos funcionais de longo prazo
Modelos animais têm sido amplamente utilizados para avaliar desfechos funcionais de longo prazo além dos déficits motores. Estudos indicam que o AVC isquêmico pode levar a comprometimentos sensorimotores persistentes, que podem ser quantificados usando os testes comportamentais descritos acima. Déficits cognitivos que afetam memória, aprendizagem e função executiva também são comumente observados em modelos de roedores e avaliados por meio de tarefas como o labirinto aquático de Morris e o reconhecimento de objetosnovidade 60. Além disso, mudanças afetivas pós-AVC, incluindo comportamentos semelhantes à ansiedade e depressão, foram documentadas usando paradigmas como o labirinto elevado plus e o teste de nataçãoforçada 61. Essas medidas de desfecho destacam a natureza multifacetada da recuperação do AVC e a importância de estratégias abrangentes de reabilitação.
Terapia com células-tronco
A terapia com células-tronco surgiu como uma estratégia promissora de reabilitação para promover a recuperação funcional a longo prazo após AVC, principalmente por meio de mecanismos como neuroregeneração, angiogênese e modulação da inflamação. Diversos tipos de células-tronco — incluindo células-tronco mesenquimatosas (MSCs), células-tronco neurais (NSCs), células-tronco hematopoiéticas e células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) — foram amplamente estudados em modelos animais, cada um com propriedades e mecanismos terapêuticos distintos. MSCs derivados da medula óssea, tecido adiposo ou cordão umbilical são frequentemente investigados devido às suas propriedades imunomoduladoras, facilidade relativa de isolamento e baixa imunogenicidade, permitindo que influenciem a inflamação pós-AVC e secretem fatores neurotróficos que apoiam a sobrevivência neuronal e a remodelação vascular62,63. Os CSN, provenientes do tecido cerebral fetal ou diferenciados de células-tronco pluripotentes, podem contribuir para a reparação dos circuitos neurais ao se diferenciarem em neurônios e células gliais, apoiando assim a plasticidadesináptica 64. As iPSCs oferecem a possibilidade de terapias específicas para cada paciente que podem reduzir a rejeição imunológica e têm sido exploradas por sua capacidade de se diferenciar em neurônios dopaminérgicos e outras linhagens neurais relevantes para aneurorestauração 65,66.
Procedimentos de transplante, momento e dosagem são parâmetros importantes que influenciam os resultados terapêuticos. O transplante precoce durante a fase subaguda pós-AVC tem sido associado a melhores desfechos, potencialmente devido ao aumento da plasticidade cerebral, embora a administração tardia também possa trazer benefícios ao modular a inflamação crônica e promover aangiogênese 63,67. As rotas de administração variam de injeção intracerebral a intraventricular, cada uma envolvendo compromissos em invasividade, enfratemento celular e distribuição. A otimização da dose celular continua sendo uma área de investigação, visando equilibrar efeitos terapêuticos com riscos potenciais como tumorigenicidade ou formação de tecido ectópico68. Além disso, exossomos derivados de células-tronco ganharam atenção como alternativas livres de células, que carregam moléculas bioativas capazes de reproduzir alguns efeitos mediados por células-tronco sem as preocupações de biossegurança associadas ao transplante de célulasvivas. Apesar dos resultados pré-clínicos encorajadores, a tradução para ensaios clínicos tem produzido resultados mistos, refletindo desafios relacionados à sobrevivência celular, integração epadronização 70. Coletivamente, estudos em animais destacam os diversos mecanismos pelos quais abordagens baseadas em células-tronco podem apoiar a recuperação, incluindo secreção de fatores neurotróficos, imunomodulação, angiogênese e, em alguns casos, substituição celular, fornecendo uma plataforma útil para pesquisas translacionais na reabilitação de AVC.
Técnicas de neuromodulação
Abordagens de neuromodulação, como rTMS repetitiva e estimulação elétrica, têm sido cada vez mais investigadas em modelos animais para aumentar a plasticidade neural e apoiar a recuperação funcional após um AVC. Esses métodos não invasivos ou minimamente invasivos modulam a excitabilidade cortical e facilitam a reorganização das redes neurais envolvidas nas funções motoras e cognitivas. Ao fornecer pulsos magnéticos repetitivos, a rTMS pode aumentar ou diminuir a atividade neuronal dependendo dos parâmetros de estimulação, influenciando assim a plasticidade sináptica e a reorganização do mapacortical. Modalidades de estimulação elétrica, incluindo estimulação da medula espinhal e estimulação cerebral profunda, também têm sido associadas à modulação dos circuitos neurais e à melhora da recuperação motora em modelos pré-clínicos deAVC 9,12.
Em estudos com animais, a combinação de neuromodulação com treinamento comportamental foi relatada como melhora da função motora, sugerindo que a estimulação pode preparar substratos neurais para plasticidade dependente daexperiência 13. Mecanisticamente, a neuromodulação tem sido associada ao aumento da eficácia sináptica, remodelação dendrítica e modulação de sistemas de neurotransmissores, incluindo sinalização glutamatérgica e GABAérgica, que facilitam a reorganização das redesneurais 14. Além disso, a neuromodulação influencia as respostas neuroinflamatórias e o acoplamento neurovascular, potencialmente contribuindo para um ambiente favorável à recuperação. Tecnologias emergentes, como a sonotermogenética — que utiliza ultrassom focado para ativar canais iônicos termossensíveis como o TRPV1 — oferecem abordagens adicionais para neuromodulação precisa e não invasiva, com potencial relevânciaterapêutica 24. O refinamento contínuo dos parâmetros de estimulação e das estratégias de direcionamento em modelos animais continua a informar o desenvolvimento de protocolos clínicos voltados para melhorar os resultados funcionais durante a reabilitação após AVC. No entanto, a variabilidade nos resultados dos estudos e os desafios na replicação de parâmetros precisos de estimulação continuam sendo barreiras importantes para a traduçãoclínica 71.
Intervenções farmacológicas e enriquecimento ambiental
Intervenções farmacológicas voltadas para mecanismos de neuroreparo têm demonstrado potencial para apoiar a recuperação funcional pós-AVC em modelos animais. Fatores neurotróficos, agentes anti-inflamatórios e moduladores dos sistemas de neurotransmissores foram avaliados quanto ao seu papel na promoção da neurogênese, angiogênese e plasticidade sináptica. Por exemplo, medicamentos que aumentam a expressão do BDNF ou inibem citocinas pró-inflamatórias demonstraram melhorar os resultados motores e cognitivos em estudospré-clínicos 12. Além disso, medicamentos reaproveitados com perfis de segurança estabelecidos estão sendo investigados para ampliar as opções terapêuticas para a recuperação doAVC 25.
O enriquecimento ambiental (EE), definido pelo aumento da estimulação sensorial, cognitiva e social, tem sido amplamente utilizado em modelos animais como uma estratégia não farmacológica para aumentar a plasticidade neural e a recuperação funcional. A EE promove a remodelação sináptica dependente da experiência, neurogênese e angiogênese, que podem contribuir para melhorias nas funções motoras ecognitivas 72,73. A EE também foi relatada como um aumento dos níveis de fatores neurotróficos, como o BDNF e os receptores de fatores de crescimento de fibroblastos, que estão envolvidos na proliferação de células-tronco e na diferenciaçãoneuronal 74. Além disso, a EE pode influenciar as respostas neuroinflamatórias e apoiar a função dos oligodendrócitos, contribuindo potencialmente para a remielinização e manutenção da integridade dos circuitosneurais 5. Combinar tratamentos farmacológicos com EE pode gerar efeitos aditivos ou sinérgicos que melhoram os resultados dareabilitação12. Coletivamente, essas abordagens destacam a importância de estratégias multimodais que integram fatores farmacológicos e ambientais para melhorar a recuperação do AVC em modelos animais, com potencial relevância para a reabilitação clínica. Uma visão comparativa das principais estratégias de reabilitação discutidas, incluindo seus mecanismos subjacentes e evidências de apoio de estudos com animais, é apresentada na Tabela 4.
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Em conclusão, modelos animais são indispensáveis para elucidar os mecanismos de recuperação funcional a longo prazo após AVC isquêmico e para avaliar estratégias terapêuticas75. A integração de avaliações multimodais nesses modelos aumentou significativamente o rigor e o potencial translacional da pesquisapré-clínica 4,76. Essa estrutura integrada é crucial para identificar alvos terapêuticos que podem ser ignorados em estudos monomodales....
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Os autores não têm conflitos de interesse a revelar.
Esse trabalho foi apoiado pela Fundação de Pesquisa e Desenvolvimento do Hospital Afiliado (Hospital Universitário) da Segunda Universidade de Medicina de Shandong (nº 2024FYM048); o Projeto de Ciência e Tecnologia da Saúde Médica da Província de Shandong (nº 202403071140); Administração Estatal de Medicina Tradicional Chinesa, departamento de co-construção do projeto de ciência e tecnologia (N.º GZY-KJS-SD-2023-024) e a Comissão Municipal de Saúde de Weifang (Nº WFWSJK-2025-009).
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