Передача сигналов mTOR и прогрессирование рака

Все эукариотические клетки должны регулировать свой рост в зависимости от сигналов из окружающей среды.

Некоторые гены, такие как механистическая мишень рапамицина, или mTOR, реагируют на различные факторы, регулирующие фундаментальные клеточные процессы, включая доступность питательных веществ, факторы роста и клеточный стресс.

mTOR - это большая протеинкиназа клеток млекопитающих, которая существует в двух функционально различных мультибелковых комплексах - mTOR complex 1 или mTORC1 и mTOR complex 2 или mTORC2.

Среди чрезвычайно сложной сигнальной сети mTOR путь PI(3)K/AKT/mTOR играет решающую роль в контроле роста клеток.

При стимуляции связыванием инсулина или инсулиноподобных факторов роста рецепторные тирозинкиназы на поверхности клетки активируют нижележащую сигнальную молекулу - фосфатидилинозитол-3-киназу или PI(3)K.

Активный PI(3)K генерирует фосфатидилинозитол-3,4,5-трисфосфат или PIP3, который позволяет 3-фосфоинозитид-зависимой киназе 1 или PDK1 фосфорилировать и активировать другой белок под названием AKT.

Активный белок AKT, в свою очередь, фосфорилирует и ингибирует активность подавляющего рост, туберин-гамартининового комплекса или комплекса TSC.

Комплекс ТСК обладает ГТФаз-активирующей активностью. В активном состоянии он переводит RHEB, лизосомальный мембранный белок, из активного состояния в неактивное, тем самым сохраняя mTORC1 в неактивном состоянии.

Когда AKT инактивирует комплекс TSC, RHEB может оставаться в активном состоянии, связанном с GTP. Активный RHEB может дополнительно активировать mTORC1.

Активный mTORC1 поддерживает рост и пролиферацию клеток, повышая биосинтез макромолекул, таких как белки и липиды, и подавляя аутофагию.

Из-за своей ключевой роли в росте и метаболизме клеток, раковые клетки часто используют сигнальный путь mTOR для обеспечения устойчивого роста опухолевых клеток. Таким образом, гены в сигнальных путях mTOR обычно мутируют при раке человека.

Такие мутации приводят к аномальной активации пути mTOR даже при отсутствии каких-либо соответствующих сигналов.

В результате, раковые клетки, использующие этот путь, могут уклоняться от аутофагии и синтезировать больше белков и липидов для поддержки ранней прогрессии опухоли.