3-Aroyl-N-hidroxi-5-nitroindoles foram sintetizados por cicloadição de 4 nitronitrosobenzeno com uma alquino terminal conjugada em um procedimento térmico de um passo. A preparação do nitrosoarenno e das alquinonas foi adequadamente relatada e, respectivamente, por meio de procedimentos de oxidação na anilina correspondente e no alquinol.
Introduzimos um procedimento regiosese e atom-econômico para a síntese de indoles 3 substituídos por anulação de nitrosoarenos com cetonas etitinome. As reações foram realizadas alcançando indoles sem qualquer catalisador e com excelente regioselectividade. Não foram detectados vestígios de produtos de 2 aroylindole. Trabalhando com 4-nitronitrosobenzeno como material inicial, osprodutos 3-aroyl-N -hidroxi-5-nitroindole precipitados das misturas de reação e foram isolados pela filtragem sem qualquer técnica de purificação adicional. Diferentemente dos correspondentes indoles N-hidroxi-3-aryl que, espontaneamente em solução, dão produtos de dehidrodimerização, os indoles N-hidroxi-3-aroyl são estáveis e não foram observados compostos de imersão.
Compostos aromáticos C-nitroso1 e alkynones2 são reabobadas versáteis que são continuamente e profundamente usados e estudados como materiais de partida para a preparação de compostos de alto valor. Nitrosoarenes desempenham um papel cada vez maior na síntese orgânica. Eles são usados para muitos fins diferentes (por exemplo, hetero Diels-Alder reação3,4, Nitroso-Aldol reação5,6, Nitroso-Ene reação7, síntese de azocompostos8,9,10). Muito recentemente eles foram até usados como materiais de partida para pagar diferentes compostos heterociclicos11,12,13. Nas últimas décadas, ynones conjugados foram investigados por seu papel como andaimes muito interessantes e úteis na realização de muitos derivados de alta valiosa e produtos heterociclicos14,15,16,17,18. C-Nitrosoaromatics pode ser proporcionado por reações de oxidação das anilines correspondentes e comercialmente disponíveis usando diferentes agentes oxidantes como potássio perotalmonosulfate (KHSO5·0.5KHS O4·0.5K2SO4)19, Na2WO4/H2O220,Mo(VI)-complexes/H2O22,22,23, derivados do selênio 24. Alkynones são facilmente preparados pela oxidação dos alquinols correspondentes usando vários oxidantes (CrO325 mesmo conhecido como reagente jones ou reatentes leves como MnO226 e Dess-Martin periodinane27). Os alquinois podem ser alcançados pela reação direta do brometo de etilmagnésio com arylaldeídos comercialmente disponíveis ou heteroaryldeídos28.
Indole é provavelmente o composto heterociclico mais estudado e derivados indole têm aplicações amplas e várias em muitos campos de pesquisa diferentes. Tanto os químicos medicinais como os cientistas de materiais produziram muitos produtos à base de indole que abrangem diferentes funções e atividades potenciais. Compostos indole têm sido investigados por muitos grupos de pesquisa e ambos os produtos naturais e derivados sintéticos contendo a estrutura indole mostram propriedades relevantes e peculiares29,30,31,32. Entre a pletora de compostos indole, os 3-aroylindoles têm um papel relevante entre moléculas que mostram atividades biológicas(Figura 1). Diferentes produtos indole pertencem a diversas classes de candidatos farmacêuticos para se tornar potenciais novos medicamentos33. Sintéticoe natural 3-aroylindoles são conhecidos por desempenhar um papel como antibacteriano, antimitotic, analgésico, antiviral, anti-inflamatório, antinocicético, antibético e anticâncer34,35. A “hipótese 1-hidroxiindole” foi provocativamente introduzida por Somei e colegas de trabalho como uma suposição interessante e estimulante para apoiar o papel biológico de N-hidroxiindoles na biosíntese e funcionalização dos alcaloides indole36,37,38,39. Esta suposição foi recentemente reforçada pela observação de muitos compostos heterocíclicos endogênicos N-hidroxi que mostram atividades biológicas relevantes e um papel interessante para muitos fins como pró-drogas40. Nos últimos anos, a busca por novos ingredientes farmacêuticos ativos revelou que diferentesfragmentos n-hidroxiindole foram detectados e descobertos em produtos naturais e compostos bioativos (Figura 2):Stephacidin B41 e Coproverdine42 são conhecidos como alcaloides antitumorais, Thiazomicins43 (A e D), Notoamide G44 e Nocathacins45,46,47 (I, III e IV) são profundamente estudados antibióticos, Opacaline B48 é um alcalóide natural de pseudodistoma opacum asciço e Birnbaumin A e B são dois pigmentos de Leucocoprinus birnbaumii49. Novos e eficientes inibidores à base de N-hidroxiindole de LDH-A (Lacta Toque DeHydrogenase-A) e sua capacidade de reduzir a glicose para conversão de lactato dentro da célula foram desenvolvidas50,51,52,53,55,56. Outros pesquisadores repetiram que os compostos indole, que não apresentaram atividades biológicas, tornaram-se úteis pró-drogas após a inserção de um grupo N-hidroxi57.
Um motivo de debate foi a estabilidade de N-hidroxiindoles e alguns desses compostos deram facilmente uma reação de dehidrodimerização que leva à formação de uma classe de novos compostos, posteriormente renomeado como kabutanes58,59,60,61, pela formação de um novo título C-C e dois novos títulos C-O. Devido à importância de N-hidroxiindoles estáveis o estudo de aproximações sintéticas diferentes para a preparação fácil de tais compostos transforma-se um tópico fundamental. Em uma pesquisa anterior por alguns de nós, uma ciclização intramolecular por uma reação do tipo Cadogan-Sundberg foi relatada usando nitrostirenes e nitrostilbene como materiais de partida62. Nas últimas décadas desenvolvemos uma nova ciclografia entre nitro e nitrosoarenes com alquinses diferentes de forma intermolecular que proporciona mídoles, N-hidroxi- e N-alkoxyindoles como principais produtos (Figura 3).
No início, usando alquinés aromáticos e alifáticos63,64,65,66,67, as reações foram realizadas em grande excesso de alquino (10 ou 12 vezes) e às vezes condições alkylative para evitar a formação de kabutanes. Os produtos de indole 3-Substituídos foram conseguidos regioseletivamente em rendimentos moderados a bons. Usando alquinses pobres em elétrons, como derivados de 4 etilpirimidina como substratos privilegiados, poderíamos realizar as reações para este protocolo sintético de um pote usando uma relação molar 1/1 nitrosoareno/alquina68. Com este protocolo, uma classe interessante de inibidores da quinase como meriridianins, alcaloides marinhos isolados de Aplidium meridianum69, foi preparado mostrando uma abordagem diferente para meridianos através de um procedimento de indolização (Figura 4)68. Meridianos foram geralmente produzidos até agora com ferramentas sintéticas a partir de reagem indole pré-formada. Tanto quanto sabemos, apenas algumas metodologias relataram a síntese total de meridianins ou derivados de meridiana através de um procedimento de indolização68,70.
Em um desenvolvimento mais recente sobre o uso de alquinses pobres em elétrons, valeu a pena testar o emprego de alquinolas terminais como substratos para o procedimento de indolização e isso nos levou a divulgar uma técnica sintética intermolecular para pagar 3-aroyl-N-hidroxiindole produtos71,72. Análogo ao processo estudado para a preparação de meridianosinas, utilizando compostos arylalkynone terminal s 1/1 Ar-N=O/Ar-(C=O)-C’CH’CH ratio foi utilizado (Figura 5). Trabalhando com alquinomas como materiais de partida privilegiados, a síntese geral de indole foi realizada com diferentes reatos explorando uma ampla pesquisa de substrato e alterando a natureza dos substitutos tanto em nitrosoarenes quanto nos ynones aromáticos. Grupos de retirada de elétrons no composto C-nitrosaromático nos levou a observar uma melhora nos tempos de reação e nos rendimentos dos produtos. Uma abordagem sintética interessante que torna facilmente disponível uma biblioteca estável desses compostos poderia ser muito útil e, depois de um estudo preliminar, otimizamos nosso protocolo sintético usando essa reação stoichiométrica entre alkynones e 4 nitronitrosobenzepara pagar estável 3-aroyl-N-hidroxi-5-nitroindoles. Basicamente, este fácil acesso a N-hidroxiindoles nos levou a evidências como a reação cicloadição entre nitrosoareno e alquinona é um processo muito atómico-econômico.
A reação para a síntese indole entre nitrosoarenes e alquinoses mostra uma versatilidade muito alta e uma aplicação forte e larga. Em um relatório anterior, poderíamos generalizar nosso protocolo sintético trabalhando com diferentes C-nitrosoaromatics e arylalkynones terminais substituídos ou heteroarylalkyones72. O procedimento mostra um levantamento de substrato profundo e uma alta tolerância de grupo funcional e grupos de retirada de elétrons e grupos de elétron-doador esti…
The authors have nothing to disclose.
Dr. Enrica Alberti e Dr. Marta Brucka são reconhecidos para a coleta e registro dos espectros NMR. Agradecemos ao Dr. Francesco Tibiletti e ao Dr. Gabriella Ieronimo por discussões úteis e assistência experimental.
4-Nitroaniline | TCI Chemicals | N0119 | |
Acetone | TCI Chemicals | A0054 | |
1-Phenyl-2-propyne-1-ol | TCI Chemicals | P0220 | |
Celite 535 | Fluorochem | 44931 | |
Dichloromethane | TCI Chemicals | D3478 | |
Sodium hydrogen carbonate | Sigma Aldrich | S5761 | |
Sodium chloride | Sigma Aldrich | 746398 | |
Sodium sulfate anhydrous | Sigma Aldrich | 239313 | |
Oxone | TCI Chemicals | O0310 | |
Methanol | TCI Chemicals | M0628 | |
Toluene | TCI Chemicals | T0260 | |
Chromium Trioxide | Sigma Aldrich | 236470 | |
Dichloromethane anhydrous | TCI Chemicals | D3478 | |
Hexane anhydrous | TCI Chemicals | H1197 |