Summary
여기서, 우리는 Rhesus 원숭이 뇌척수액에 있는 Aβ및 타우 물질 대사에 다른 주파수 (1Hz/20 Hz/40 Hz)를 가진 반복적인 경두개 자기 자극의 효력을 탐구하기 위하여 파일럿 연구 를 위한 절차를 기술합니다.
Abstract
이전 연구는 비 침습적 빛 깜박임 정권과 청각 톤 자극이 뇌의 Aβ와 타우 대사에 영향을 미칠 수 있음을 입증했다. 비침습적 기술로, 반복성 경두개 자기 자극 (rTMS)은 신경 퇴행성 질환의 치료를 위해 적용되었습니다. 이 연구는 rhesus 원숭이 뇌척수액 (CSF)에서 Aβ 및 타우 수준에 rTMS의 효력을 탐구했습니다. 이것은 단일 맹검, 자기 통제 연구. rTMS의 세 가지 다른 주파수 (저주파, 1 Hz; 높은 주파수, 20 Hz 및 40 Hz)는 rhesus 원숭이의 양측 등측 전두엽 피질 (DLPFC)을 자극하는 데 사용되었다. 카테터화 방법을 사용하여 CSF를 수집하였다. 모든 시료는 CSF 바이오마커(Aβ42, Aβ42/Aβ40, tTau, pTau)를 분석하기 위해 액체 칩 검출을 실시하였다. CSF 바이오마커 수준은 rTMS에 의한 자극 후 시간이 지남에 따라 변경되었습니다. 자극 후, CSF의 Aβ42 수준은 모든 주파수(1Hz, 20Hz 및 40Hz)에서 상승 추세를 보였으며, 고주파수(p < 0.05)에 대해 더 큰 차이를 보였다.
고주파 rTMS 후, CSF의 총 타우(tTau) 수준은 rTMS 이후 의 정시(p < 0.05)에서 즉시 증가하고 24시간 씩 점차 감소하였다. 더욱이, 결과는 40Hz rTMS(p < 0.05)직후 인포성 타우(pTau)의 수준이 증가한 것으로 나타났다. Aβ42/Aβ40 의 비율은 1Hz 및 20Hz(p < 0.05)에서 상승 추세를 보였다. 저주파(1Hz) 자극을 가진 타우 수준에는 큰 차이가 없었다. 따라서 rTMS의 고주파수(20Hz 및 40Hz)는 rhesus 원숭이 CSF의 Aβ 및 타우 레벨에 긍정적인 영향을 미칠 수 있으며, 저주파(1Hz) rTMS는 Aβ 수준에만 영향을 미칠 수 있다.
Introduction
아밀로이드 β(Aβ) 및 타우는 중요한 CSF 바이오마커이다. Aβ는 42개의 아미노산(Aβ1-42)으로 이루어져 있으며, 이는 β-γ-분비제1에 의해 가수분해된 막 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 산물이다. Aβ1-42는 용해도 특성 1,2로 인해 뇌의 세포 외 아밀로이드 플라크로 집계될 수 있다. 타우는 주로 축산에 존재하고 영양 축산 수송3에 관여하는 마이크로터블러 관련 단백질이다. 비정상적인 타우 고인증은 주로 키나아제와 인산염 사이의 불균형에 의해 유도되며, 그 결과 미세투부에서 타우가 분리되고 신경섬유성 엉킴(NFT)1이 형성된다. 타우와 인광타우 단백질(pTau)이 신경퇴행성 과정 동안 세포외 공간으로 방출되기 때문에 CSF에서 타우농도가 증가한다. 이전 연구는 CSF 바이오 마커는 알츠하이머 병의 세 가지 주요 병리학 적 변화와 관련이 있음을 보여 주었다 (AD) 뇌: 세포 외 아밀로이드 플라크, 세포 내 NFT 형성, 및 뉴런 손실4. Aβ와 타우의 비정상적인 농도는 AD의 초기 단계에서 존재하므로 초기 AD 진단을 허용5,6.
2016년, Tsai 외는 비침습적 광 깜박임(40Hz)이 사전 예치마우스7의 시각적 피질에서 Aβ1-40 및 Aβ1-42 의 수준을 감소시키는 것을 발견했습니다. 최근에는 청각톤 자극(40Hz)이 인식및 공간 기억을 개선하고, 5XFAD 마우스의 해마 및 청각 피질(AC)의 아밀로이드 단백질 수치를 감소시키고, P301S 타우병증 모델8에서 pTau 농도를 감소시켰습니다. 이러한 결과는 비 침습적 기술이 Aβ와 타우 신진 대사에 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다.
비침습적 도구로서, 경두개 자기 자극 (TMS)은 척수, 말초 신경 및 대뇌 피질9을 포함하여 신경 조직을 전기적으로 자극할 수 있었습니다. 더욱이, 자극된 부위와 기능성 연결에서 대뇌 피질의 흥분성을 수정할 수 있다. 따라서 TMS는 신경 퇴행성 질환 및 예후 및 진단 테스트의 치료에 사용되어 왔다. TMS, rTMS에서 임상 개입의 가장 일반적인 형태는 피질 활성화를 유도하고, 피질의 흥분성을 수정하고, 인지/운동 기능을 조절할 수 있습니다.
20Hz rTMS는 글루타민산염및 Aβ를 포함한 산화 스트레스에 대한 체외 신경 보호 효과가 있었으며 mice10에서 단일 클론 해마 HT22 세포의 전반적인 생존력을 향상시킨 것으로 보고되었다. 1Hz rTMS 자극 후, β 사이트 APP-cleaving 효소 1, APP 및 해마의 C 단말 파편이 상당히 감소하였다. 특히, 해마 CA1의 장기 전능성, 공간 학습 및 기억의 손상은 11,12로 반전되었습니다. Bai 등은 작업 메모리 테스트 중 Aβ 유도 감마 진동 기능 장애에 대한 rTMS의 효과를 조사했다. 그(것)들은 rTMS가 Aβ 유도한 기능 장애를 반전할 수 있었다는 것을 결론을 내렸습니다, 작동 memory13를 위한 잠재적인 이득의 결과로. 그러나, tMS가 타우 대사에 미치는 영향과 rTMS 전후CSF의 Aβ 및 타우의 동적 변화에 대한 보고는 거의 없다. 이 프로토콜은 rhesus 원숭이 CSF의 Aβ 및 타우 수준에서 다양한 주파수(저주파, 1Hz, 고주파수, 20Hz 및 40Hz)에서 rTMS의 효과를 조사하는 절차를 설명합니다.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
모든 실험은 중화인민공화국 과학기술부가 공식화한 실험실 동물 관리 및 사용에 대한 지침과 바젤 선언의 원칙에 따라 수행되었습니다. 승인은 쓰촨 대학 웨스트 차이나 병원 (청두, 중국)의 동물 관리위원회에 의해 주어졌다. 도 1 은 여기에 사용되는 단일 블라인드, 자기 제어 연구 디자인을 보여줍니다.
1. rTMS 장치
- rTMS 자극을 수행하기 위해 8자 형 자기장 자극기 코일을 사용합니다.
2. 동물
- 수돗물과 표준 차우를 무료로 이용할 수 있는 개별 홈 케이지에 수컷 원숭이(마카카 물라타, 5kg, 5세)를 보관하십시오. 환경 조건이 60-70%, 2°C의 온도 24 ±, 12:12 h 의 빛을 제공하기 위해 제어되는지 확인하십시오: 암사이클14,15. 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 지침에 따라 모든 실험을 수행합니다.
3. 시리얼 시스테나 마그나 CSF 샘플링 방법
- 두 개의 숙련된 실험자가 시스테나 마그나로부터 CSF를 샘플링하는 카테터화 방법을 수행하게 한다(도 2).
- 위치
- 5 mg / kg 졸라제팜 타일타민의 근육 주입에 의해 원숭이를 마취 ( 재료의 표 참조). 원숭이의 성공적인 마취를 보장하기 위해 깊고 느린 호흡, 둔하거나 결석 한 각막 반사, 사지 근육의 이완을 찾습니다. 이 단계에서 온도, 펄스, 호흡, 점막 색상 및 모세관 리필 시간을 모니터링합니다.
- 4시간마다 근육 주사를 통해 2 mg/kg 모르핀을 투여하십시오.
- 측면 탈구 위치에 수술대에 원숭이를 놓습니다. 원숭이의 목을 구부리고 원숭이의 뒤쪽을 구부리고 무릎을 가슴쪽으로 가져옵니다.
- 빵 꾸
- 소독의 경우 무균 기술을 사용하여 허리 주변의 영역을 준비하십시오. 요추 척추 L4/L5 사이에 척추 바늘을 삽입하고 인대 플라툼이 보관되어있는 요추 통에 들어갈 때 "팝"이있을 때까지 밀어 넣습니다.
- 두 번째 "팝"이 있을 때까지 바늘을 다시 밀어 두라 메이트에 들어갑니다. 척추 바늘에서 스타일을 철회하고 CSF의 방울을 수집합니다.
- 카테터 삽입
- 불소 의지도하에, 시스테르나 마그나에서 부력이 될 때까지 천막 바늘을 통해 경막외 카테터를 수막 소공간에 삽입하십시오.
- 포트 이식
- 천자 부위에서 머리 방향으로 5cm 절개를 하고 피하 조직으로부터 피부를 분리하여 샘플링 포트를 배치합니다. 항막 카테터의 끝에 포트를 연결하고 피부 아래에 포트를 이식; 그런 다음 절개를 봉합합니다. 감염을 방지하기 위해 매일 상처를 소독하십시오.
참고 : 원숭이는 수술 후 날에 완전히 회복됩니다.
- 천자 부위에서 머리 방향으로 5cm 절개를 하고 피하 조직으로부터 피부를 분리하여 샘플링 포트를 배치합니다. 항막 카테터의 끝에 포트를 연결하고 피부 아래에 포트를 이식; 그런 다음 절개를 봉합합니다. 감염을 방지하기 위해 매일 상처를 소독하십시오.
- CSF 컬렉션
- 케이지의 막대를 사용하여 원숭이를 억제하고 뒤쪽을 구부리십시오.
- 주사기를 샘플링 포트의 중앙에 삽입하여 카테터를 통해 시스테나 마그나에서 CSF를 추출합니다. CSF의 첫 번째 0.2 mL(카테터 및 포트의 총 부피는 0.1mL)를 폐기한 다음 분석을 위해 CSF 1mL을 수집합니다16.
4. 원숭이 의자 적응 교육
- rTMS 개입 과정을 방해하지 않도록 실험 전에 원숭이 의자에 원숭이를 고정합니다(그림 3A, B).
- 마취제의 영향을 피하기 위해 원숭이의 깨어있는 상태에서 바이오 마커 분석을 위한 CSF를 수집합니다.
- 실험 시작 2주 전인 3일째에는 원숭이가 원숭이 의자와 함께 하루에 두 번, 매번 30분씩 적응훈련을 받는다.
5. rTMS 적응 교육 / 샴 자극
- 자극 과정에서 진동과 소리로 인해 실험의 진행을 방해하지 않도록 정식 실험이 시작되기 1주일 전, 원숭이 의자와 의자훈련을 실시한 후 1주일 후 rTMS 적응훈련/샴 자극을 실시한다.
- 원숭이를 자극하기 위해 샴 코일 (진동과 소리만 생성하고 자기장을 생성하지 않음)을 사용합니다. 자극 후 원숭이에게 음식을 제공하여 과정에 적응할 수 있도록 돕습니다(그림 3C).
- 원숭이 의자에 하루에 두 번 rTMS 적응 훈련을 실시, 총 2 주 동안 매 번 30 분.
6. 치료 프로토콜
- 앞서 설명한 바와 같이, 원숭이의 양자 DLPFC(R-L-DLPFC)를 자극하기 위해 rTMS의 세 가지 다른 주파수(1Hz/20 Hz/40 Hz)를 사용한다. 국제 10-20 시스템에 따라 DLPFC를 현지화합니다.
- 24 h18,19를 초과하는 세척 기간으로 rTMS의 세 가지 세션을 수행합니다.
- 첫 번째 기간 동안 rTMS의 경우 1Hz 의 주파수, 버스트 열차 20대, 열차 간 열차 간 간격 10개, 평균 휴식 모터 임계값(RMT)의 100%의 자극 강도, 3일 연속 20,210일 동안 하루에 두 번 자극하는 rTMS 패턴등 다음과 같은 매개변수를 사용한다.
- 두 번째 기간동안, 다음 매개 변수를 사용: 고주파 (20 Hz) rTMS의 열차와 100% RMT 2 s 기간 동안 28 s 기차 간격, 총 2,000 자극 (40 자극/기차, 50 열차) 각 세션의 총, 3 일 연속 일 2 2 2 2.
- 세 번째 기간 동안, 다음 매개 변수를 사용: 감마 주파수 (40 Hz) rTMS의 열차와 100% RMT는 28s 기차 간 간격으로 분리 1 s 기간에 전달. 각 세션의 총 펄스 수는 20Hz rTMS와 동일하게 유지하며, 3일 연속 하루에 두 번 7,22를 유지합니다.
- 24 h18,19를 초과하는 세척 기간으로 rTMS의 세 가지 세션을 수행합니다.
7. CSF 바이오마커
- 4개의 CSF 바이오마커를 분석합니다: Aβ42, Aβ42/Aβ40, tTau 및 pTau.
8. CSF 수집 및 인덱스 감지 방법
- 최소 침습 카테터화 방법을 사용하여 CSF를 샘플링합니다.
- 케이지의 막대를 사용하여 원숭이를 억제하고 뒤쪽을 구부리십시오. 다른 연산자가 샘플링 포트의 중앙에 주사기를 삽입하여 CSF가 카테터를 통해 추출되도록 지시합니다.
- 5 시간 포인트에서 CSF를 수집 (4 샘플 각 시정점 3 분 간격으로): 사전 rTMS, 0 h/2 h/6 h/24 h 포스트 rTMS23,24,25. 3 주파수에 대한 총 60 샘플을 수집; 최대 1개월 동안 -80°C 냉장고에 보관하십시오. 실험 후 제조업체의 지침에 따라 모든 샘플을 액체 칩 감지에 적용합니다(재료 표 참조).
9. 통계 분석
- 모든 데이터를 표준 편차(SD)± 평균으로 표시합니다.
- 작은 샘플 크기의 경우 정상을 테스트하기 위해 Shapiro-Wilk 테스트를 수행합니다. 양방향 반복 측정 ANOVA 및 Tukey의 여러 비교 테스트를 수행합니다.
참고: 값(2꼬리) < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
결과는 rTMS가 rhesus 원숭이 CSF에 있는 Aβ 및 타우 수준에 영향을 미칠 수 있었다는 것을 보여주었습니다. CSF 바이오마커 수준은 서로 다른 주파수(1Hz, 20Hz 및 40Hz)에서 rTMS 자극 후 시간이 지남에 따라 변경되었습니다.
Aβ42 및 Aβ42/Aβ40
도 4A에 도시된 바와 같이, 1Hz rTMS 자극 후, Aβ42 수준은 점차 24시간 이상 증가(p < 0.05) 세척 기간 후 기준선으로 돌아왔다. 유사하게, 20Hz에서 rTMS로 원숭이의 양자 DLPFC를 자극한 후, Aβ42 수준은 시간이 지남에 따라 증가하고 자극 후 6h에서 피크에 도달하였다(p< 0.05). 그러나 40Hz rTMS를 가진 자극 후, Aβ42 수준은 rTMS(p < 0.05)의 시점에서 즉시 현저하게 증가하여 서서히 감소하였다. 일반적으로 rTMS(20Hz 및 40Hz)의 높은 주파수는 저주파(1Hz)(p < 0.05)보다 훨씬 큰 범위로 Aβ42 수준을 증가시켰습니다. 더욱이, Aβ42 수준은 특히 40Hz에서 높은 주파수에서 더 빨리 증가하여 자극 직후 에 도달했습니다. 더욱이, 40Hz의 Aβ42 수준은 20Hz(p < 0.05)와 비교하여 크게 상승했다. Aβ42/Aβ40의 비율은 1Hz 및 20Hz rTMS를 가진 자극 후 상승 추세를 보였으며 rTMS 자극 후 2시간에서 크게 증가하였다. 또한, 1Hz(p < 0.05)보다 20Hz rTMS 이후 더 큰 범위로 증가했다(도 4B). 그러나, 40Hz에서 Aβ42/Aβ40 비율에 큰 차이가 없었다.
pTau 및 tTau
전반적으로, 원숭이 CSF의 tTau 수준은 20Hz 및 40Hz rTMS 자극(p < 0.05) 이후에 즉시 증가하고 점차적으로 감소하였다(그림 4C). 그러나 1Hz rTMS 이후 큰 차이는 없었습니다. pTau 수준은 40Hz rTMS(p < 0.05)로 자극 후 즉시 극적으로 증가하여 24시간(그림 4D)이후 기준 수준 이하로 감소하였다. 또한, pTau 수준은 1Hz 및 20Hz rTMS 자극 후 하향 추세를 보였다. 따라서 다른 두 주파수(1Hz 및 20Hz)에 비해 40Hz rTMS는 타우 레벨(p < 0.05)에 더 큰 영향을 주었다.
세척 후 기준선
24시간 세척 기간 이후에, 어떤 CSF 바이오마커 수준에서도 기준선(p > 0.05)과 큰 차이가 관찰되지 않았다.
그림 1: 이 파일럿 스터디의 흐름 차트입니다. 약어: rTMS = 반복적인 경두개 자기 자극. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2: 시스테나 마그나에서 CSF의 직렬 샘플링을 위한 최소 침습카테터화. 일상적인 요추 천막은 경막외 카테터가 수막 제 공간을 관통하고 X 선 (빨간 화살표)의 지도하에 시스테나 마그나에 떠있는 최소한의 침습 카테터화로 이어졌습니다. 샘플링 포트는 완전히 의식이 있는 동물에서 시스테나 마그나 CSF의 샘플링을 허용하기 위해 천개 점 옆에 피하 상태로 남겨졌습니다. 약어: CSF = 뇌척수액. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3: 원숭이 의자 적응성 훈련. (A) 전면; (B) 측면; (C) rTMS 적응 교육/ 샴 자극. 약어: rTMS = 반복적인 경두개 자기 자극. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 4: rhesus 원숭이 CSF에서 Aβ 및 타우 수준에 rTMS의 효과. 각 주파수에 대한 5개의 막대는 사전 rTMS, 0h 포스트 rTMS, 2h 포스트 rTMS, 6h 포스트 rTMS 및 24h 포스트 rTMS의 다섯 개의 타임포인트를 나타냅니다. (A) rTMS 후 원숭이 CSF에서 Aβ42 수준의 변화; (B) rTMS 후 원숭이 CSF에서 Aβ42/Aβ40 비율의 변화; (C) rTMS 자극 후 원숭이 CSF의 tTau 레벨의 변화; (D) rTMS 후 원숭이 CSF의 pTau 레벨의 변화. * 사전 rTMS 수준, p < 0.05와 큰 차이를 나타냅니다. #및 ▲ 각각 같은 시점에서 1Hz 또는 20Hz 의 수준에서 상당한 차이를 나타냅니다. p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001을 나타냅니다. 약어: rTMS = 반복적인 경두개 자기 자극; CSF = 뇌척수액; tTau = 토탈 타우; pTau = 인포이트 타우. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Aβ1-42는 AD의 잘 확립된 바이오마커로서, 뇌내 Aβ 대사 및 아밀로이드 플라크 형성과 관련된 CSF 코어 바이오마커이며 임상시험 및 클리닉26에서 널리 사용되고 있다. 최근 연구에 따르면 CSF Aβ42/Aβ40 비율은 Ad형 병리학의 더 나은 지표이기 때문에 Aβ42보다 AD의 더 나은 진단 바이오마커인 것으로 나타났다27,28. 타우 와 pTau 단백질은 신경 퇴행성 과정 동안 세포 외 공간으로 방출되어 CSF20,29에서 타우 농도가 증가합니다. 따라서, CSF Aβ1-42, Aβ42/Aβ40, tTau 및 pTau는 AD1,29의 개정된 진단 기준에서 CSF 바이오마커를 확인 및 결합한다.
이 연구는 rTMS 자극 후 CSF의 Aβ42 수준이 모든 주파수에서 상승 추세를 보였다는 것을 보여줍니다. 고주파 rTMS(20Hz 및 40Hz)는 Aβ42 수준을 저주파보다 더 크게 증가시다. 이전 연구에 따르면30,31, CSF에서 Aβ42의 낮은 수준은 AD 특이적 신경 변성 (즉, 해마 위축)과 관련이 있습니다. 그러나, rTMS 자극 후 Aβ의 증가는 AD의 병리학적 특징을 반전시키고, rTMS가 Aβ 수준을 정상화할 수 있음을 나타낸다. 전임상 연구는 Aβ 수준이 신경 활동에 의해 조절된다는 것을 나타낸다32. 따라서, 고주파 rTMS, 대 저주파 rTMS는, 신경망 활성을 활성화함으로써 Aβ42를 포함한 모든 Aβ 물질의 생산을 증가시킬 수 있다. 또한, 연구 결과는 3개의 다른 주파수 (1 Hz, 20 Hz 및 40 Hz)에서 rTMS의 24 시간 후에, pTau 수준이 기준선 아래에 있었다는 것을 것을을 발견했습니다. 이것은 이상한 pTau 단백질에 있는 감소를 표시했습니다, microtubules에 그것의 결합을 감소시키고 뉴런의 일반적인 구조물을 유지했습니다. 그러나, 고주파 rTMS 후, CSF의 tTau 수준은 즉시 증가하고 점차적으로 24 시간 이상 감소. 이 현상의 근본적인 기계장치는 아직도 불분명합니다.
이 연구는 CSF에서 Aβ 및 타우 대사에 rTMS의 효과를 객관적으로 확인합니다. 다른 평가 방법에 비해 CSF 바이오마커는 뇌의 신진 대사와 병리학을 반영하여 뇌에 대한 창을 제공할 수 있습니다. 이 방법은 안전하고 잘 용납되며 훌륭한 임상 적용성을 가지고 있습니다33,34. CSF를 수집하는 가장 일반적인 기술은 요추 천자를 수행하는 것입니다. 그러나, 반복된 dural 천막35,36로 인해 CNS 감염 및 CSF 누설의 위험이 있기 때문에 짧은 기간에 CSF를 여러 번 수집하는 것은 어렵습니다.
이 프로토콜은 새로운 CSF 샘플링 방법을 사용하여 전술한 부작용의 위험이 낮은 완전히 깨어있는 조건에서 CSF 샘플링을 반복할 수 있도록 합니다. 샘플링 포트는 원숭이가 포트를 긁을 수 없도록 피부 아래에 배치됩니다. 따라서 CSF는 요추 천자가 아닌 샘플링 포트를 통해 직접 수집될 수 있다. 이 방법은 편리하고 빠르며 마취제16의 영향을 방지합니다. 따라서, 원숭이 CSF의 여러 샘플을 필요로 하는 연구원은 이 직렬 cisterna magna CSF 샘플링 방법을 고려할 수 있습니다. rTMS 의 과정을 중단하지 않으려면 실험을 시작하기 전에 원숭이 의자 적응 교육 및 rTMS 적응 교육이 중요합니다.
그럼에도 불구하고, 원숭이의 머리는 여전히 훈련 후에도 실험 중에 작은 범위의 움직임을 가지고 있습니다. 따라서 로봇 보조 추적 시스템을 사용하여 자극 부위를 현지화하고 머리가 움직일 때 TMS 코일을 동시에 배치하는 것이 좋습니다. 이 연구는 몇 가지 제한이 있습니다 : 여기에 사용되는 동물은 병리학 적 모델 (예 : 숙성 개37)이 아닌 정상적인 원숭이였으며 샘플 크기는 작았다. 그러나, 이 파일럿 연구는 rTMS 후에 Aβ와 타우의 수준에 있는 흥미로운 동적 변경을 보여주었습니다, AD에 rTMS의 잠재적인 이득을 표시하고 추가 조사를 보증합니다.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
저자는 선언할 이해 상충이 없습니다.
Acknowledgments
저자는 원숭이 의자 및 기타 상대 장치를 제공 사천 그린 하우스 생명 공학 주식 회사에 감사드립니다. 이 연구는 공공, 상업 또는 비영리 부문의 자금 조달 기관에서 특별한 보조금을 받지 못했습니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Anesthesia Puncture Kit for Single Use | Weigao, Shandong, China | ||
| CCY-I magnetic field stimulator | YIRUIDE MEDICAL, Wuhan, China | ||
| GraphPad Prism version 7.0 | GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA | ||
| Human Amyloid Beta and Tau Magnetic Bead Panel | EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 USA | liquid chip detection | |
| MILLIPLEX Analyst 5.1 | EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 USA | ||
| Monkey Chair HH-E-1 | Brainsight, Cambridge, MA 02140 USA | ||
| Zoletil 50 | Virbac, France | zolazepam–tiletamine |
References
- Niemantsverdriet, E., Valckx, S., Bjerke, M., Engelborghs, S. Alzheimer's disease CSF biomarkers: clinical indications and rational use. Acta Neurologica Belgica. 117 (3), 591-602 (2017).
- Ohnishi, S., Takano, K. Amyloid fibrils from the viewpoint of protein folding. Cellular and Molecular Life Sciences. 61 (5), 511-524 (2004).
- Hernandez, F., Avila, J.
- Ballard, C., et al.
- De Meyer, G., et al. Diagnosis-independent Alzheimer disease biomarker signature in cognitively normal elderly people. Archives of Neurology. 67 (8), 949-956 (2010).
- Jansen, W. J., et al. Prevalence of cerebral amyloid pathology in persons without dementia: a meta-analysis. JAMA. 313 (19), 1924-1938 (2015).
- Iaccarino, H. F., et al. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature. 540 (7632), 230-235 (2016).
- Martorell, A. J., et al. Multi-sensory gamma stimulation ameliorates Alzheimer's-associated pathology and improves cognition. Cell. 177 (2), 256-271 (2019).
- Kobayashi, M., Pascual-Leone, A.
- Post, A., Muller, M. B., Engelmann, M., Keck, M. E. Repetitive transcranial magnetic stimulation in rats: evidence for a neuroprotective effect in vitro and in vivo. European Journal of Neuroscience. 11 (9), 3247-3254 (1999).
- Huang, Z., et al. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation ameliorates cognitive function and synaptic plasticity in APP23/PS45 mouse model of Alzheimer's disease. Frontiers in Aging Neuroscience. 9, 292 (2017).
- Tan, T., et al. Low-frequency (1 Hz) repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) reverses Abeta(1-42)-mediated memory deficits in rats. Experimental Gerontology. 48 (8), 786-794 (2013).
- Bai, W., et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation reverses Abeta1-42-induced dysfunction in gamma oscillation during working memory. Currrent Alzheimer Research. 15 (6), 570-577 (2018).
- Heo, J. H., et al. Spatial distribution of glucose hypometabolism induced by intracerebroventricular streptozotocin in monkeys. Journal of Alzheimers Disease. 25 (3), 517-523 (2011).
- Lee, Y., et al. Insulin/IGF signaling-related gene expression in the brain of a sporadic Alzheimer's disease monkey model induced by intracerebroventricular injection of streptozotocin. Journal of Alzheimers Disease. 38 (2), 251-267 (2014).
- Zhang, Y., et al. Temporal analysis of blood-brain barrier disruption and cerebrospinal fluid matrix metalloproteinases in rhesus monkeys subjected to transient ischemic stroke. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 37 (8), 2963-2974 (2017).
- Liao, X., et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation as an alternative therapy for cognitive impairment in Alzheimer's disease: a meta-analysis. Journal of Alzheimers Disease. 48 (2), 463-472 (2015).
- Hwang, J. M., Kim, Y. H., Yoon, K. J., Uhm, K. E., Chang, W. H. Different responses to facilitatory rTMS according to BDNF genotype. Clinical Neurophysiology. 126 (7), 1348-1353 (2015).
- Uhm, K. E., Kim, Y. H., Yoon, K. J., Hwang, J. M., Chang, W. H. BDNF genotype influence the efficacy of rTMS in stroke patients. Neuroscience Letters. 594, 117-121 (2015).
- Ahmed, M. A., Darwish, E. S., Khedr, E. M., El Serogy, Y. M., Ali, A. M. Effects of low versus high frequencies of repetitive transcranial magnetic stimulation on cognitive function and cortical excitability in Alzheimer's dementia. Journal of Neurology. 259 (1), 83-92 (2012).
- Tan, T., et al. Low-frequency (1 Hz) repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) reverses Aβ(1-42)-mediated memory deficits in rats. Experimental Gerontology. 48 (8), 786-794 (2013).
- Cotelli, M., et al. Improved language performance in Alzheimer disease following brain stimulation. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 82 (7), 794-797 (2011).
- Dobrowolska, J. A., et al. CNS amyloid-beta, soluble APP-alpha and -beta kinetics during BACE inhibition. Journal of Neuroscience. 34 (24), 8336-8346 (2014).
- Sankaranarayanan, S., et al. First demonstration of cerebrospinal fluid and plasma A beta lowering with oral administration of a beta-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1 inhibitor in nonhuman primates. Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics. 328 (1), 131-140 (2009).
- Schoenfeld, H. A., et al. The effect of angiotensin receptor neprilysin inhibitor, sacubitril/valsartan, on central nervous system amyloid-beta concentrations and clearance in the cynomolgus monkey. Toxicology and Applied Pharmacology. 323, 53-65 (2017).
- Blennow, K., Mattsson, N., Scholl, M., Hansson, O., Zetterberg, H.
- Janelidze, S., et al. CSF Abeta42/Abeta40 and Abeta42/Abeta38 ratios: better diagnostic markers of Alzheimer disease. Annals of Clinical and Translational Neurology. 3 (3), 154-165 (2016).
- Vogelgsang, J., Wedekind, D., Bouter, C., Klafki, H. W., Wiltfang, J. Reproducibility of Alzheimer's disease cerebrospinal fluid-biomarker measurements under clinical routine conditions. Journal of Alzheimers Disease. 62 (1), 203-212 (2018).
- Dubois, B., et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer's disease: the IWG-2 criteria. Lancet Neurology. 13 (6), 614-629 (2014).
- Schuff, N., et al. MRI of hippocampal volume loss in early Alzheimer's disease in relation to ApoE genotype and biomarkers. Brain. 132, Pt 4 1067-1077 (2009).
- Stricker, N. H., et al. CSF biomarker associations with change in hippocampal volume and precuneus thickness: implications for the Alzheimer's pathological cascade. Brain Imaging and Behavior. 6 (4), 599-609 (2012).
- Cirrito, J. R., et al. Synaptic activity regulates interstitial fluid amyloid-beta levels in vivo. Neuron. 48 (6), 913-922 (2005).
- Duits, F. H., et al. Performance and complications of lumbar puncture in memory clinics: Results of the multicenter lumbar puncture feasibility study. Alzheimers & Dementia. 12 (2), 154-163 (2016).
- Engelborghs, S., et al. Consensus guidelines for lumbar puncture in patients with neurological diseases. Alzheimers Dement. 8, 111-126 (2017).
- Costerus, J. M., Brouwer, M. C., van de Beek, D. Technological advances and changing indications for lumbar puncture in neurological disorders. Lancet Neurology. 17 (3), 268-278 (2018).
- Wang, Y. F., et al. Cerebrospinal fluid leakage and headache after lumbar puncture: a prospective non-invasive imaging study. Brain. 138, Pt 6 1492-1498 (2015).
- Schmidt, F., et al. Detection and quantification of beta-amyloid, pyroglutamyl Abeta, and tau in aged canines. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 74 (9), 912-923 (2015).
