Summary
Aquí, describimos el procedimiento para un estudio piloto para explorar el efecto de la estimulación magnética transcraneal repetitiva con diferentes frecuencias (1 Hz / 20 Hz / 40 Hz) en el metabolismo de Aβ y tau en el líquido cefalorraquídeo de mono rhesus.
Abstract
Estudios anteriores han demostrado que un régimen no invasivo de parpadeo de luz y estimulación del tono auditivo podría afectar el metabolismo de Aβ y tau en el cerebro. Como técnica no invasiva, se ha aplicado la estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. Este estudio exploró los efectos de la EMTr sobre los niveles de Aβ y tau en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de mono rhesus. Este es un estudio simple ciego y autocontrolado. Se utilizaron tres frecuencias diferentes (baja frecuencia, 1 Hz; altas frecuencias, 20 Hz y 40 Hz) de rTMS para estimular la corteza prefrontal bilateral-dorsolateral (DLPFC) del mono rhesus. Se utilizó un método de cateterismo para recolectar LCR. Todas las muestras fueron sometidas a detección de chip líquido para analizar biomarcadores de LCR (Aβ42, Aβ42/Aβ40, tTau, pTau). Los niveles de biomarcadores del LCR cambiaron con el tiempo después de la estimulación por EMTr. Después de la estimulación, el nivel de Aβ42 en lcrós mostró una tendencia al alza en todas las frecuencias (1 Hz, 20 Hz y 40 Hz), con diferencias más significativas para las frecuencias altas (p < 0,05) que para la baja frecuencia.
Después de la EMTr de alta frecuencia, el nivel total de Tau (tTau) del LCR aumentó inmediatamente en el punto de tiempo posterior a la EMTr (p < 0,05) y disminuyó gradualmente en 24 h. Además, los resultados mostraron que el nivel de Tau fosforilada (pTau) aumentó inmediatamente después de 40 Hz rTMS (p < 0,05). La relación de Aβ42/Aβ40 mostró una tendencia al alza en 1 Hz y 20 Hz (p < 0,05). No hubo diferencias significativas en los niveles de tau con estimulación de baja frecuencia (1 Hz). Por lo tanto, las altas frecuencias (20 Hz y 40 Hz) de rTMS pueden tener efectos positivos en los niveles de Aβ y tau en el LCR de mono rhesus, mientras que la rTMS de baja frecuencia (1 Hz) solo puede afectar los niveles de Aβ.
Introduction
El β amiloide (Aβ) y tau son importantes biomarcadores del LCR. Aβ consiste en 42 aminoácidos (Aβ1-42), que es el producto de la proteína precursora de amiloide transmembrana (APP) hidrolizada por β y γ secretasas1. Aβ1-42 puede agregarse en placas amiloides extracelulares en el cerebro debido a sus características de solubilidad1,2. Tau es una proteína asociada a microtúbulos que está presente principalmente en los axones y está implicada en el transporte axonal anterógrado3. La hiperfosforilación anormal de tau es inducida principalmente por el desequilibrio entre quinasas y fosfatasas, lo que resulta en el desprendimiento de tau de los microtúbulos y la formación de ovillos neurofibrilares (NFT)1. La concentración de tau aumenta en el LCR porque las proteínas tau y tau fosforiladas (pTau) se liberan en el espacio extracelular durante el proceso neurodegenerativo. Estudios previos han demostrado que los biomarcadores del LCR son relevantes para los tres principales cambios patológicos del cerebro de la enfermedad de Alzheimer (EA): placas amiloides extracelulares, formación intracelular de NFT y pérdida de neuronas4. Concentraciones anormales de Aβ y tau presentes en la etapa temprana de la EA, lo que permite un diagnóstico precoz de la EA5,6.
En 2016, Tsai et al. encontraron que el parpadeo de luz no invasivo (40 Hz) reducía los niveles de Aβ1-40 y Aβ1-42 en la corteza visual de ratones pre-depositantes7. Recientemente, informaron además que la estimulación del tono auditivo (40 Hz) mejoró el reconocimiento y la memoria espacial, redujo los niveles de proteína amiloide en el hipocampo y la corteza auditiva (CA) de ratones 5XFAD y disminuyó las concentraciones de pTau en el modelo de tauopatía P301S8. Estos resultados indican que las técnicas no invasivas podrían afectar el metabolismo de Aβ y tau.
Como herramienta no invasiva, la estimulación magnética transcraneal (EMT) podría estimular eléctricamente el tejido neural, incluyendo la médula espinal, los nervios periféricos y la corteza cerebral9. Además, puede modificar la excitabilidad de la corteza cerebral en el sitio estimulado y en las conexiones funcionales. Por lo tanto, TMS se ha utilizado en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y pruebas pronósticas y diagnósticas. La forma más común de intervención clínica en TMS, rTMS, puede inducir la activación de la corteza, modificar la excitabilidad de la corteza y regular la función cognitiva / motora.
Se informó que la EMTr de 20 Hz tuvo un efecto neuroprotector in vitro contra los estresores oxidativos, incluyendo glutamato y Aβ y mejoró la viabilidad general de las células HT22 del hipocampo monoclonal en ratones10. Después de la estimulación de 1 Hz rTMS, la enzima de escisión APP de sitio β 1, APP, y sus fragmentos C-terminales en el hipocampo se redujeron considerablemente. En particular, se revirtió el deterioro de la potenciación a largo plazo, el aprendizaje espacial y la memoria en el hipocampo CA111,12. Bai et al. investigaron el efecto de la EMTr en la disfunción de la oscilación gamma inducida por Aβ durante una prueba de memoria de trabajo. Concluyeron que la EMTr podría revertir la disfunción inducida por Aβ, lo que resultaría en beneficios potenciales para la memoria de trabajo13. Sin embargo, hay pocos informes sobre los efectos de la EMTr en el metabolismo de la tau y los cambios dinámicos en Aβ y tau en el LCR antes y después de la EMTr. Este protocolo describe el procedimiento para investigar los efectos de la EMTr a diferentes frecuencias (baja frecuencia, 1 Hz; altas frecuencias, 20 Hz y 40 Hz) en los niveles de Aβ y tau en el LCR de mono rhesus.
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Protocol
Todos los experimentos se realizaron bajo la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio, formulada por el Ministerio de Ciencia y Tecnología de la República Popular China, así como los principios de la Declaración de Basilea. La aprobación fue dada por el Comité de Cuidado de Animales del Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan (Chengdu, China). La Figura 1 muestra el diseño de estudio autocontrolado y simple ciego utilizado aquí.
1. Dispositivos rTMS
- Utilice una bobina estimuladora de campo magnético en forma de 8 para realizar la estimulación rTMS.
2. Animal
- Mantenga al mono rhesus macho (Macaca mulatta, 5 kg, 5 años de edad) en una jaula doméstica individual con acceso gratuito al agua del grifo y al chow estándar. Asegurar que las condiciones ambientales estén controladas para proporcionar una humedad relativa del 60-70%, una temperatura de 24 ± 2 °C, y una luz de 12:12 h: ciclo oscuro14,15. Realizar todos los experimentos de acuerdo con la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio.
3. Un método de muestreo de LCR cisterna magna en serie
- Haga que dos experimentadores capacitados realicen un método de cateterismo para tomar muestras de LCR de la cisterna magna (Figura 2).
- Posicionamiento
- Anestesiar al mono mediante una inyección intramuscular de 5 mg/kg de zolazepam-tiletamina (ver la Tabla de Materiales). Para garantizar una anestesia exitosa del mono, busque una respiración profunda y lenta, un reflejo de córnea sordo o ausente y la relajación de los músculos de las extremidades. Controle su temperatura, pulso, respiración, color de la membrana mucosa y tiempo de recarga capilar durante esta etapa.
- Administrar 2 mg/kg de morfina mediante inyección intramuscular cada 4 horas.
- Coloque el mono en una mesa de operaciones en la posición de decúbito lateral. Doble el cuello del mono, encorve la espalda del mono y lleve sus rodillas hacia el pecho.
- Punción
- Para la desinfección, prepare el área alrededor de la parte baja de la espalda utilizando una técnica aséptica. Inserte una aguja espinal entre las vértebras lumbares L4 / L5, empuje hasta que haya un "estallido" cuando ingrese a la cisterna lumbar donde se encuentra el ligamento flavum.
- Empuje la aguja de nuevo hasta que haya un segundo "estallido" donde entra en la duramadre. Retire el estilete de la aguja espinal y recoja gotas de LCR.
- Inserción del catéter
- Bajo guía fluoroscópica, inserte el catéter epidural a través de la aguja de punción en el espacio subaracnoideo hasta que esté flotante en la cisterna magna.
- Implantación de puertos
- Haga una incisión de 5 cm desde el sitio de la punción hasta la dirección de la cabeza y aísle la piel del tejido subcutáneo para colocar el puerto de muestreo. Conecte el puerto al extremo del catéter epidural e implante el puerto debajo de la piel; luego, sutura la incisión. Desinfecte la herida diariamente para prevenir infecciones.
NOTA: El mono se recupera completamente el día después de la cirugía.
- Haga una incisión de 5 cm desde el sitio de la punción hasta la dirección de la cabeza y aísle la piel del tejido subcutáneo para colocar el puerto de muestreo. Conecte el puerto al extremo del catéter epidural e implante el puerto debajo de la piel; luego, sutura la incisión. Desinfecte la herida diariamente para prevenir infecciones.
- Colección CSF
- Use las barras de la jaula para sujetar al mono y mantener la espalda doblada.
- Inserte una jeringa en el centro del puerto de muestreo para extraer el LCR de la cisterna magna a través del catéter. Deseche los primeros 0,2 ml de LCR (el volumen total del catéter y el puerto es de 0,1 ml) y luego recoja 1 ml de LCR para su análisis16.
4. Entrenamiento adaptativo en silla de mono
- Fije el mono en la silla del mono antes del experimento para evitar interrumpir el proceso de intervención de emtr (Figura 3A, B).
- Recolectar LCR para el análisis de biomarcadores en el estado despierto del mono para evitar la influencia de los fármacos anestésicos.
- Al tercer día después del cateterismo subaracnoideo, 2 semanas antes del inicio del experimento, someta al mono a entrenamiento adaptativo con la silla del mono, dos veces al día, durante 30 minutos cada vez.
5. Entrenamiento adaptativo rTMS / estimulación simulada
- Realizar el entrenamiento adaptativo rTMS / estimulación simulada una semana después del entrenamiento adaptativo con la silla de mono, una semana antes del inicio del experimento formal para evitar obstaculizar el progreso del experimento debido a vibraciones y sonidos durante el proceso de estimulación.
- Use una bobina simulada (que solo produce vibración y sonido y no genera un campo magnético) para estimular al mono. Ofrezca comida al mono después de la estimulación para ayudarlo a adaptarse al proceso (Figura 3C).
- Realice entrenamiento adaptativo de rTMS en una silla de mono dos veces al día, durante 30 minutos cada vez durante un total de 2 semanas.
6. Protocolo de tratamiento
- Utilizar tres frecuencias diferentes (1 Hz/20 Hz/40 Hz) de rTMS para estimular el DLPFC bilateral (R-L-DLPFC) del mono, como se describió anteriormente17. Localice el DLPFC de acuerdo con el sistema internacional 10-20.
- Realizar tres sesiones diferentes de EMTr con un periodo de lavado superior a 24 h18,19.
- Para el primer período, utilice los siguientes parámetros: una frecuencia de 1 Hz para rTMS, un patrón de rTMS compuesto por 20 trenes de ráfaga, 20 pulsos con intervalos entre trenes de 10 s entre trenes y una intensidad de estimulación del 100% del umbral medio del motor en reposo (RMT), dos veces al día durante tres días consecutivos20,21.
- Para el segundo período, utilice los siguientes parámetros: trenes de alta frecuencia (20 Hz) rTMS con 100% RMT para 2 s de duración con intervalos entre trenes de 28 s, un total de 2.000 estímulos (40 estímulos/tren, 50 trenes) cada sesión, dos veces al día durante tres días consecutivos22.
- Para el tercer período, utilice los siguientes parámetros: trenes de frecuencia gamma (40 Hz) rTMS con 100% RMT entregados en 1 s de duración separados por intervalos entre trenes de 28 s. Mantenga el número total de pulsos para cada sesión igual que con 20 Hz rTMS, dos veces al día durante tres días consecutivos7,22.
- Realizar tres sesiones diferentes de EMTr con un periodo de lavado superior a 24 h18,19.
7. Biomarcadores del LCR
- Analizar cuatro biomarcadores de LCR: Aβ42, Aβ42/Aβ40, tTau y pTau.
8. Método de recogida de LCR y detección de índices
- Use un método de cateterismo mínimamente invasivo para tomar muestras del LCR.
- Use las barras de la jaula para sujetar al mono y mantener la espalda doblada. Indique al otro operador que inserte una jeringa en el centro del puerto de muestreo, asegurándose de que el LCR se extraiga a través del catéter.
- Recoger LCR en 5 puntos de tiempo (4 muestras cada punto de tiempo a intervalos de 3 minutos): pre-rTMS, 0 h/2 h/6 h/24 h post-rTMS23,24,25. Recolectar un total de 60 muestras para 3 frecuencias; córtelos y guárdelos en un refrigerador de -80 °C durante un máximo de 1 mes. Después del experimento, someta todas las muestras a la detección de chips líquidos de acuerdo con las instrucciones del fabricante (consulte la Tabla de materiales).
9. Análisis estadístico
- Presentar todos los datos como media ± desviación estándar (DE).
- Realice la prueba de Shapiro-Wilk para probar la normalidad en caso de un tamaño de muestra pequeño. Realice ANOVA de medidas repetidas bidireccionales y la prueba de comparaciones múltiples de Tukey.
NOTA: Un valor (de dos colas) < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.
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Representative Results
Los resultados mostraron que la EMTr podría afectar los niveles de Aβ y tau en el LCR de mono rhesus. Los niveles de biomarcadores del LCR cambiaron con el tiempo después de la estimulación de la EMTr a diferentes frecuencias (1 Hz, 20 Hz y 40 Hz).
Aβ42 y Aβ42/Aβ40
Como se muestra en la Figura 4A, después de la estimulación de 1 Hz rTMS, los niveles de Aβ42 aumentaron gradualmente durante 24 h (p < 0,05) y volvieron a la línea de base después del período de lavado. Del mismo modo, después de estimular el DLPFC bilateral del mono con rTMS a 20 Hz, los niveles de Aβ42 aumentaron con el tiempo y alcanzaron un pico a las 6 h después de la estimulación (p < 0,05). Sin embargo, después de la estimulación con EMTr de 40 Hz, los niveles de Aβ42 aumentaron significativamente inmediatamente en el punto de tiempo posterior a la EMTr (p < 0,05) y disminuyeron lentamente. En general, las altas frecuencias de rTMS (20 Hz y 40 Hz) aumentaron los niveles de Aβ42 en mayor medida que las bajas frecuencias (1 Hz) (p < 0,05). Además, los niveles de Aβ42 aumentaron más rápidamente en las frecuencias altas, especialmente a 40 Hz, alcanzando un pico justo después de la estimulación. Además, el nivel de Aβ42 a 40 Hz aumentó significativamente en comparación con el de 20 Hz (p < 0,05). La relación de Aβ42/Aβ40 mostró una tendencia al alza después de la estimulación con rTMS de 1 Hz y 20 Hz y aumentó significativamente a partir de 2 h después de la estimulación de rTMS. Además, aumentó en mayor medida después de 20 Hz rTMS que con 1 Hz (p < 0,05) (Figura 4B). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la relación Aβ42/Aβ40 a 40 Hz.
pTau y tTau
En general, los niveles de tTau en el LCR de mono aumentaron inmediatamente después de la estimulación de rTMS de 20 Hz y 40 Hz (p < 0,05) y disminuyeron gradualmente (Figura 4C). Sin embargo, no hubo diferencias significativas después de la EMTr de 1 Hz. El nivel de pTau aumentó inmediata y dramáticamente después de la estimulación con rTMS de 40 Hz (p < 0,05) y disminuyó a menos del nivel basal después de 24 h (Figura 4D). Además, el nivel de pTau mostró una tendencia a la baja después de la estimulación rTMS de 1 Hz y 20 Hz. Por lo tanto, en comparación con las otras dos frecuencias (1 Hz y 20 Hz), 40 Hz rTMS mostró efectos más significativos en los niveles de Tau (p < 0,05).
Línea de base después del lavado
Después de un período de lavado de 24 h, no se observaron diferencias significativas con respecto al valor basal (p > 0,05) en los niveles de biomarcadores del LCR.
Figura 1: El diagrama de flujo para este estudio piloto. Abreviatura: rTMS = estimulación magnética transcraneal repetitiva. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Cateterismo mínimamente invasivo para muestreo serial de LCR de cisterna magna. Una punción lumbar de rutina fue seguida por un cateterismo mínimamente invasivo, en el que un catéter epidural penetró en el espacio subaracnoideo y se mantuvo flotando en la cisterna magna bajo la guía de rayos X (flecha roja). Se dejó un puerto de muestreo por vía subcutánea junto al punto de punción para permitir el muestreo de la cisterna magna LCR en un animal plenamente consciente. Abreviatura: LCR = líquido cefalorraquídeo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Entrenamiento de adaptabilidad de sillas de mono. (A) Frente; (B) lateral; (C) entrenamiento adaptativo rTMS/estimulación simulada. Abreviatura: rTMS = estimulación magnética transcraneal repetitiva. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: Efectos de la EMTr sobre los niveles de Aβ y tau en el LCR de mono rhesus. Las cinco barras para cada frecuencia representan cinco puntos de tiempo: pre-rTMS, 0 h post-rTMS, 2 h post-rTMS, 6 h post-rTMS y 24 h post-rTMS. (A) Cambios en el nivel de Aβ42 en el LCR de mono después de la EMTr; B) cambios en la relación Aβ42/Aβ40 en el LCR de mono después de la EMTr; (C) cambios en los niveles de tTau en el LCR de mono después de la estimulación de la EMTr; (D) Cambios en los niveles de pTau en el LCR de mono después de la EMTr. * representa una diferencia significativa con respecto al nivel anterior a la EMTr, p < 0,05. # y ▲ representan diferencias significativas con respecto al nivel de 1 Hz o 20 Hz en el mismo punto de tiempo, respectivamente. p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001, **** representa p < 0,0001. Abreviaturas: rTMS = estimulación magnética transcraneal repetitiva; LCR = líquido cefalorraquídeo; tTau = Tau total; pTau = Tau fosforilada. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
Aβ1-42, un biomarcador bien establecido de la EA, es un biomarcador central del LCR relacionado con el metabolismo de Aβ y la formación de placa amiloide en el cerebro y ha sido ampliamente utilizado en ensayos clínicos y en la clínica26. Estudios recientes han demostrado que la relación LCR Aβ42/Aβ40 es un mejor biomarcador diagnóstico de la EA que la Aβ42 sola porque es un mejor indicador de la patología de tipo EA27,28. Las proteínas Tau y pTau se liberan en el espacio extracelular durante el proceso neurodegenerativo, lo que resulta en un aumento de las concentraciones de tau en CSF20,29. Por lo tanto, los biomarcadores de LCR Aβ1-42, Aβ42/Aβ40, tTau y pTau son biomarcadores de LCR confirmados y combinados en los criterios diagnósticos revisados de AD1,29.
Este estudio demuestra que después de la estimulación de la EMTr, los niveles de Aβ42 en el LCR mostraron una tendencia al alza en todas las frecuencias. El rTMS de alta frecuencia (20 Hz y 40 Hz) aumentó los niveles de Aβ42 en mayor medida que la baja frecuencia. Según investigaciones anteriores30,31, un nivel bajo de Aβ42 en el LCR se asocia con neurodegeneración específica de la EA (es decir, atrofia del hipocampo). Sin embargo, el aumento de Aβ después de la estimulación de rTMS invierte las características patológicas de AD, lo que indica que rTMS puede normalizar los niveles de Aβ. Un estudio preclínico indica que el nivel de Aβ está regulado por la actividad neuronal32. Por lo tanto, la EMTr de alta frecuencia, frente a la EMTr de baja frecuencia, puede aumentar la producción de todas las sustancias Aβ, incluida la Aβ42, mediante la activación de la actividad de las redes neuronales. Además, el estudio encontró que después de 24 h de rTMS en tres frecuencias diferentes (1 Hz, 20 Hz y 40 Hz), el nivel de pTau estaba por debajo de la línea de base. Esto indicó una disminución en la proteína pTau anormal, reduciendo su unión a los microtúbulos y manteniendo la estructura normal de las neuronas. Sin embargo, después de la EMTr de alta frecuencia, el nivel de tTau de LCR aumentó inmediatamente y disminuyó gradualmente durante 24 h. El mecanismo subyacente a este fenómeno aún no está claro.
Este estudio confirma objetivamente el efecto de la EMTr sobre el metabolismo de Aβ y tau en el LCR. En comparación con otros métodos de evaluación, los biomarcadores del LCR pueden reflejar el metabolismo y la patología del cerebro, proporcionando una ventana para el cerebro. Este método es seguro y bien tolerado y tiene una gran aplicabilidad clínica33,34. La técnica más común para recolectar LCR es realizar una punción lumbar. Sin embargo, es difícil recolectar LCR varias veces en un período corto, ya que existen riesgos de infección del SNC y fuga de LCR debido a la punción dural repetida35,36.
Este protocolo utiliza un nuevo método de muestreo de LCR, que permite el muestreo repetido de LCR en condiciones completamente despiertas, con bajos riesgos de los eventos adversos antes mencionados. El puerto de muestreo se coloca debajo de la piel para que el mono no pueda rascar el puerto. Por lo tanto, el LCR se puede recoger directamente a través del puerto de muestreo en lugar de mediante punción lumbar. El método es conveniente y rápido y evita el impacto de los anestésicos16. Por lo tanto, los investigadores que necesitan múltiples muestras de LCR de mono pueden considerar este método de muestreo de LCR de cisterna magna en serie. Para evitar interrumpir el proceso de rTMS, el entrenamiento adaptativo con silla de mono y el entrenamiento adaptativo de rTMS son importantes antes de comenzar el experimento.
Sin embargo, la cabeza del mono todavía tiene un pequeño rango de movimiento durante el experimento, incluso después del entrenamiento. Por lo tanto, es recomendable utilizar un sistema de seguimiento asistido por robot, para localizar los sitios de estimulación y posicionar la bobina TMS simultáneamente cuando la cabeza se mueve. Este estudio tiene algunas limitaciones: el animal utilizado aquí era un mono normal en lugar de un modelo patológico (como los caninos envejecidos37), y el tamaño de la muestra era pequeño. Sin embargo, este estudio piloto ha mostrado cambios dinámicos interesantes en los niveles de Aβ y tau después de la EMTr, lo que indica los beneficios potenciales de la EMTr en la EA y justifica una mayor investigación.
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Disclosures
Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.
Acknowledgments
Los autores desean agradecer a Sichuan Green-House Biotech Co., Ltd por proporcionar la silla de mono y otros dispositivos relativos. Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de ninguna agencia de financiación en los sectores público, comercial o sin fines de lucro.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Anesthesia Puncture Kit for Single Use | Weigao, Shandong, China | ||
| CCY-I magnetic field stimulator | YIRUIDE MEDICAL, Wuhan, China | ||
| GraphPad Prism version 7.0 | GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA | ||
| Human Amyloid Beta and Tau Magnetic Bead Panel | EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 USA | liquid chip detection | |
| MILLIPLEX Analyst 5.1 | EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 USA | ||
| Monkey Chair HH-E-1 | Brainsight, Cambridge, MA 02140 USA | ||
| Zoletil 50 | Virbac, France | zolazepam–tiletamine |
References
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