Summary
Здесь мы описываем процедуру пилотного исследования для изучения влияния повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции с различными частотами (1 Гц / 20 Гц / 40 Гц) на метаболизм Aβ и тау в спинномозговой жидкости макак-резусов.
Abstract
Предыдущие исследования показали, что неинвазивный режим мерцания света и стимуляция слухового тонуса могут влиять на метаболизм Aβ и тау в мозге. В качестве неинвазивной методики для лечения нейродегенеративных расстройств применяется повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS). В этом исследовании изучалось влияние rTMS на уровни Aβ и тау в спинномозговой жидкости (CSF) макак-резуса. Это однократное слепое, самоконтролируемое исследование. Три различные частоты (низкая частота, 1 Гц; высокие частоты, 20 Гц и 40 Гц) rTMS были использованы для стимуляции двусторонне-дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC) макак-резуса. Для сбора ликвора использовался метод катетеризации. Все образцы подвергались обнаружению жидких чипов для анализа биомаркеров ликвора (Aβ42, Aβ42/Aβ40, tTau, pTau). Уровни биомаркеров ликвора изменялись со временем после стимуляции rTMS. После стимуляции уровень Aβ42 в CSF показал тенденцию к росту на всех частотах (1 Гц, 20 Гц и 40 Гц), с более существенными различиями для высоких частот (p < 0,05), чем для низких частот.
После высокочастотного rTMS общий уровень Tau (tTau) ликвора сразу же увеличивался в пост-rTMS временной точке (p < 0,05) и постепенно снижался на 24 ч. Более того, результаты показали, что уровень фосфорилированного тау (pTau) повышался сразу после 40 Гц rTMS (p < 0,05). Соотношение Aβ42/Aβ40 показало тенденцию к росту на уровне 1 Гц и 20 Гц (p < 0,05). Не было выявлено существенной разницы в уровнях тау при низкочастотной (1 Гц) стимуляции. Таким образом, высокие частоты (20 Гц и 40 Гц) rTMS могут оказывать положительное влияние на уровни Aβ и tau в CSF макак-резусов, в то время как низкочастотный (1 Гц) rTMS может влиять только на уровни Aβ.
Introduction
Амилоид-β (Aβ) и тау являются важными биомаркерами ликвора. Aβ состоит из 42 аминокислот (Aβ1-42), которые являются продуктом трансмембранного белка-предшественника амилоида (APP), гидролизуемого β- и γ-секретазами1. Aβ1-42 может агрегироваться во внеклеточные амилоидные бляшки в головном мозге из-за его характеристик растворимости1,2. Тау представляет собой белок, ассоциированный с микротрубочками, который в основном присутствует в аксонах и участвует в антероградном аксональном транспорте3. Аномальное гиперфосфорилирование тау в основном индуцируется дисбалансом между киназами и фосфатазами, что приводит к отслоению тау от микротрубочек и образованию нейрофибриллярных клубков (NFT)1. Концентрация тау увеличивается в ликворе, потому что тау и фосфорилированные тау-белки (pTau) высвобождаются во внеклеточное пространство во время нейродегенеративного процесса. Предыдущие исследования показали, что биомаркеры CSF имеют отношение к трем основным патологическим изменениям мозга болезни Альцгеймера (AD): внеклеточные амилоидные бляшки, внутриклеточное образование NFT и потеря нейронов4. Аномальные концентрации Aβ и тау присутствуют на ранней стадии БА, что позволяет проводить раннюю диагностику БА5,6.
В 2016 году Tsai et al. обнаружили, что неинвазивное мерцание света (40 Гц) снижает уровни Aβ1-40 и Aβ1-42 в зрительной коре преддепозитных мышей7. Недавно они также сообщили, что стимуляция слухового тонуса (40 Гц) улучшила распознавание и пространственную память, снизила уровень амилоидного белка в гиппокампе и слуховой коре (AC) мышей 5XFAD и снизила концентрацию pTau в модели тауопатии P301S8. Эти результаты показывают, что неинвазивные методы могут влиять на метаболизм Aβ и тау.
Как неинвазивный инструмент, транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) может электрически стимулировать нервную ткань, включая спинной мозг, периферические нервы и кору головного мозга9. Более того, он может модифицировать возбудимость коры головного мозга в стимулируемом месте и в функциональных связях. Поэтому ТМС используется при лечении нейродегенеративных расстройств и прогностических и диагностических тестах. Наиболее распространенная форма клинического вмешательства в ТМС, rTMS, может индуцировать активацию коры, модифицировать возбудимость коры и регулировать когнитивную / моторную функцию.
Сообщалось, что 20 Гц rTMS оказывает нейропротекторное действие in vitro против окислительных стрессоров, включая глутамат и Aβ, и улучшает общую жизнеспособность моноклональных клеток гиппокампа HT22 у мышей10. После стимуляции rTMS с частотой 1 Гц β-сайт APP-расщепляющего фермента 1, APP, и его С-концевых фрагментов в гиппокампе были значительно снижены. Примечательно, что нарушение долгосрочного потенцирования, пространственного обучения и памяти в гиппокампе CA1 было обращено вспять11,12. Bai et al. исследовали влияние rTMS на дисфункцию гамма-колебаний, индуцированную Aβ, во время теста рабочей памяти. Они пришли к выводу, что rTMS может обратить вспять дисфункцию, вызванную Aβ, что приводит к потенциальным преимуществам для рабочей памяти13. Тем не менее, существует мало сообщений о влиянии rTMS на метаболизм тау и динамических изменениях Aβ и tau в CSF до и после rTMS. Данный протокол описывает процедуру исследования влияния rTMS на различных частотах (низкая частота, 1 Гц; высокие частоты, 20 Гц и 40 Гц) на уровни Aβ и тау в CSF макак-резусов.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Все эксперименты проводились в соответствии с Руководством по уходу за лабораторными животными и их использованию, сформулированным Министерством науки и технологий Китайской Народной Республики, а также принципами Базельской декларации. Одобрение было дано Комитетом по уходу за животными Западно-Китайской больницы Сычуаньского университета (Чэнду, Китай). На рисунке 1 показан единый слепой, самоконтролируемый дизайн исследования, используемый здесь.
1. устройства rTMS
- Используйте 8-образную катушку стимулятора магнитного поля для выполнения стимуляции rTMS.
2. Животное
- Держите самца макаки-резуса (Macaca mulatta, 5 кг, 5 лет) в индивидуальной домашней клетке со свободным доступом к водопроводной воде и стандартному чау. Убедитесь, что условия окружающей среды контролируются, чтобы обеспечить относительную влажность 60-70%, температуру 24 ± 2 °C и свет 12:12 ч: темный цикл14,15. Выполните все эксперименты в соответствии с Руководством по уходу и использованию лабораторных животных.
3. Серийный метод отбора проб ликвора cisterna magna
- Попросите двух обученных экспериментаторов выполнить метод катетеризации для отбора образцов ликвора из cisterna magna (рисунок 2).
- Позиционирование
- Обезболивают обезьяну внутримышечной инъекцией 5 мг/кг золазепама-тилетамина (см. Таблицу материалов). Чтобы обеспечить успешную анестезию обезьяны, ищите глубокое и медленное дыхание, тупой или отсутствующий рефлекс роговицы, расслабление мышц конечностей. Следите за его температурой, пульсом, дыханием, цветом слизистой оболочки и временем пополнения капилляров на этом этапе.
- Вводите 2 мг/кг морфина посредством внутримышечной инъекции каждые 4 часа.
- Поместите обезьяну на операционный стол в боковом пролежневом положении. Согните шею обезьяны, сгорбите спину обезьяны и поднесите ее колени к груди.
- Прокол
- Для дезинфекции подготовьте область вокруг нижней части спины с помощью асептической техники. Вставьте спинномозговую иглу между поясничными позвонками L4 / L5, протолкните ее до тех пор, пока не произойдет «хлопок», когда она войдет в поясничную цистерну, где находится ligamentum flavum.
- Снова нажимайте на иглу до тех пор, пока не появится второй «хлопок», где она войдет в твердую мозговую оболочку. Выньте стайлет из спинномозговой иглы и соберите капли ликвора.
- Установка катетера
- Под флюороскопическим руководством вставьте эпидуральный катетер через пункционную иглу в субарахноидальное пространство до тех пор, пока он не станет плавучим в цистерне великой.
- Имплантация портов
- Сделайте разрез 5 см от места прокола в направлении головки и изолируйте кожу от подкожной клетчатки, чтобы поместить порт для отбора проб. Подключите порт к концу эпидурального катетера и имплантируйте порт под кожу; затем зашить разрез. Ежедневно дезинфицируйте рану, чтобы предотвратить инфекцию.
ПРИМЕЧАНИЕ: Обезьяна полностью восстанавливается на следующий день после операции.
- Сделайте разрез 5 см от места прокола в направлении головки и изолируйте кожу от подкожной клетчатки, чтобы поместить порт для отбора проб. Подключите порт к концу эпидурального катетера и имплантируйте порт под кожу; затем зашить разрез. Ежедневно дезинфицируйте рану, чтобы предотвратить инфекцию.
- Коллекция CSF
- Используйте прутья клетки, чтобы удерживать обезьяну и держать ее спину согнутой.
- Вставьте шприц в центр отверстия для отбора проб, чтобы извлечь ликвор из cisterna magna через катетер. Отбросьте первые 0,2 мл ликвора (общий объем катетера и порта составляет 0,1 мл), а затем соберите 1 мл ликвора для анализа16.
4. Адаптивная тренировка обезьяньего кресла
- Закрепите обезьяну на обезьяньем кресле перед экспериментом, чтобы не прерывать процесс вмешательства rTMS (рисунок 3A,B).
- Соберите ликвор для анализа биомаркеров в бодрствующем состоянии обезьяны, чтобы избежать влияния обезболивающих препаратов.
- На третий день после субарахноидальной катетеризации, за 2 недели до начала эксперимента, подвергайте обезьяну адаптивной тренировке с обезьяньим стулом, два раза в день, по 30 мин каждый раз.
5. адаптивная тренировка rTMS/фиктивная стимуляция
- Проведите адаптивную тренировку rTMS / фиктивную стимуляцию через неделю после адаптивной тренировки с обезьяньим креслом, за неделю до начала формального эксперимента, чтобы не препятствовать прогрессу эксперимента из-за вибраций и звуков во время процесса стимуляции.
- Используйте фиктивную катушку (которая производит только вибрацию и звук и не генерирует магнитное поле), чтобы стимулировать обезьяну. Предложите пищу обезьяне после стимуляции, чтобы помочь ей адаптироваться к процессу (рисунок 3C).
- Проводите адаптивную тренировку rTMS на обезьяньем стуле два раза в день, по 30 мин каждый раз в общей сложности 2 недели.
6. Протокол лечения
- Используйте три различные частоты (1 Гц/20 Гц/40 Гц) rTMS для стимуляции двустороннего DLPFC (R-L-DLPFC) обезьяны, как описано ранее17. Локализовать DLPFC по международной системе 10-20.
- Провести три различных сеанса рТМС с периодом вымывания, превышающим 24 ч18,19.
- Для первого периода используют следующие параметры: частоту 1 Гц для rTMS, паттерн rTMS, состоящий из 20 импульсных поездов, 20 импульсов с интервалами 10 с между поездами и интенсивность стимуляции 100% от среднего моторного порога покоя (RMT), два раза в день в течение трех дней подряд20,21.
- Для второго периода используйте следующие параметры: поезда высокочастотного (20 Гц) rTMS со 100% RMT продолжительностью 2 с с интервалами между поездами 28 с, в общей сложности 2000 стимулов (40 стимулов/поезд, 50 поездов) каждый сеанс, два раза в день в течение трех дней подряд22.
- Для третьего периода используют следующие параметры: поезда гамма-частоты (40 Гц) rTMS со 100% RMT, поставленные за 1 с продолжительностью 1 с, разделенные 28 с межпоездовыми интервалами. Держите общее количество импульсов для каждого сеанса таким же, как и при 20 Гц rTMS, два раза в день в течение трех дней подряд7,22.
- Провести три различных сеанса рТМС с периодом вымывания, превышающим 24 ч18,19.
7. Биомаркеры ликвора
- Проанализируйте четыре биомаркера CSF: Aβ42, Aβ42/Aβ40, tTau и pTau.
8. Метод сбора и определения индексов CSF
- Используйте минимально инвазивный метод катетеризации для отбора проб ликвора.
- Используйте прутья клетки, чтобы удерживать обезьяну и держать ее спину согнутой. Попросите другого оператора вставить шприц в центр отверстия для отбора проб, гарантируя, что CSF извлекается через катетер.
- Сбор ликвора в 5 временных точках (по 4 образца в каждой точке времени с интервалом 3 мин): пре-rTMS, 0 ч/2 ч/6 ч/24 ч после rTMS23,24,25. Собрать в общей сложности 60 образцов для 3 частот; пронумеровать и хранить их в холодильнике -80 °C до 1 месяца. После эксперимента подвергайте все образцы обнаружению жидкого чипа в соответствии с инструкциями производителя (см. Таблицу материалов).
9. Статистический анализ
- Представьте все данные в виде среднего ± стандартного отклонения (SD).
- Выполните тест Шапиро-Уилка, чтобы проверить нормальность в случае небольшого размера выборки. Выполните двустороннее повторное измерение ANOVA и тест множественных сравнений Tukey.
ПРИМЕЧАНИЕ: Значение (двуххвостое) < 0,05 было сочтено статистически значимым.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Результаты показали, что rTMS может влиять на уровни Aβ и tau в CSF макак-резусов. Уровни биомаркеров ликвора менялись со временем после стимуляции rTMS на разных частотах (1 Гц, 20 Гц и 40 Гц).
Aβ42 и Aβ42/Aβ40
Как показано на рисунке 4A, после стимуляции rTMS с частотой 1 Гц уровни Aβ42 постепенно увеличивались в течение 24 ч (p < 0,05) и возвращались к исходному уровню после периода вымывания. Аналогичным образом, после стимуляции двустороннего DLPFC обезьяны с rTMS при 20 Гц уровни Aβ42 со временем увеличивались и достигали пика через 6 ч после стимуляции (p < 0,05). Однако после стимуляции с 40 Гц rTMS уровни Aβ42 значительно увеличивались сразу же в точке пост-rTMS (p < 0,05) и медленно снижались. В целом высокие частоты rTMS (20 Гц и 40 Гц) увеличивали уровни Aβ42 в большей степени, чем низкие частоты (1 Гц) (p < 0,05). Более того, уровни Aβ42 увеличивались быстрее на высоких частотах, особенно при 40 Гц, достигали пика сразу после стимуляции. Более того, уровень Aβ42 при 40 Гц значительно вырос по сравнению с уровнем 20 Гц (p < 0,05). Соотношение Aβ42/Aβ40 показало тенденцию к росту после стимуляции с 1 Гц и 20 Гц rTMS и значительно увеличилось с 2 ч после стимуляции rTMS. Кроме того, он увеличился в большей степени после 20 Гц rTMS, чем с 1 Гц (p < 0,05) (рисунок 4B). Однако не было выявлено существенной разницы в соотношении Aβ42/Aβ40 при 40 Гц.
пТау и тТау
В целом, уровни ттау в обезьяньем ликворе сразу же увеличивались после стимуляции rTMS с частотой 20 Гц и 40 Гц (p < 0,05) и постепенно снижались (рисунок 4C). Однако существенной разницы после 1 Гц rTMS не было. Уровень pTau увеличивался сразу и резко после стимуляции с 40 Гц rTMS (p < 0,05) и снижался до уровня ниже исходного уровня через 24 ч (рисунок 4D). Кроме того, уровень pTau показал тенденцию к снижению после стимуляции rTMS 1 Гц и 20 Гц. Поэтому, по сравнению с двумя другими частотами (1 Гц и 20 Гц), rTMS 40 Гц показал более значительное влияние на уровни Тау (p < 0,05).
Базовый уровень после вымывания
После 24-часового периода вымывания не наблюдалось существенной разницы с исходным уровнем (p > 0,05) в любых уровнях биомаркеров ликвора.
Рисунок 1: Блок-схема для этого экспериментального исследования. Аббревиатура: rTMS = повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 2: Малоинвазивная катетеризация для последовательного отбора проб ликвора из cisterna magna. За обычной люмбальной пункцией последовала минимально инвазивная катетеризация, при которой эпидуральный катетер проникал в субарахноидальное пространство и плавал в цистерне magna под руководством рентгена (красная стрелка). Отверстие для отбора проб было оставлено подкожно рядом с точкой прокола, чтобы можно было взять пробу cisterna magna CSF у полностью сознательного животного. Аббревиатура: CSF = спинномозговая жидкость. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 3: Обучение адаптивности стула обезьяны. (А) Фронт; b) боковые; (C) адаптивная тренировка rTMS/фиктивная стимуляция. Аббревиатура: rTMS = повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 4: Влияние rTMS на уровни Aβ и tau в ликворе макак-резусов. Пять баров для каждой частоты представляют пять временных точек: pre-rTMS, 0 h post-rTMS, 2 h post-rTMS, 6 h post-rTMS и 24 h post-rTMS. (A) Изменения уровня Aβ42 в ликворе обезьян после rTMS; (B) изменения соотношения Aβ42/Aβ40 в ликворе обезьяны после rTMS; (C) изменения уровня ттау в ликворе обезьян после стимуляции rTMS; (D) Изменения уровней pTau в ликворе обезьян после rTMS. * представляет собой существенное отличие от уровня до rTMS, p < 0,05. # и ▲ представляют собой существенные отличия от уровня 1 Гц или 20 Гц в одну и ту же точку времени соответственно. p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001, **** представляет собой p < 0,0001. Сокращения: rTMS = повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция; CSF = спинномозговая жидкость; tTau = общий тау; pTau = фосфорилированный тау. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Aβ1-42, хорошо зарекомендовавший себя биомаркер AD, является основным биомаркером CSF, связанным с метаболизмом Aβ и образованием амилоидных бляшек в головном мозге, и широко используется в клинических испытаниях и клинике26. Недавние исследования показали, что соотношение Aβ42/Aβ40 в спинном мозге является лучшим диагностическим биомаркером AD, чем только Aβ42, поскольку оно является лучшим показателем патологии типа AD27,28. Белки Tau и pTau высвобождаются во внеклеточное пространство во время нейродегенеративного процесса, что приводит к увеличению концентрации тау в CSF20,29. Таким образом, CSF Aβ1-42, Aβ42/Aβ40, tTau и pTau являются подтвержденными и комбинированными биомаркерами CSF в пересмотренных диагностических критериях AD1,29.
Это исследование показывает, что после стимуляции rTMS уровни Aβ42 в CSF показали тенденцию к росту на всех частотах. Высокочастотные rTMS (20 Гц и 40 Гц) увеличивали уровни Aβ42 в большей степени, чем низкочастотные. Согласно предыдущим исследованиям30,31, низкий уровень Aβ42 в CSF связан с AD-специфической нейродегенерацией (то есть атрофией гиппокампа). Однако увеличение Aβ после стимуляции rTMS обращает вспять патологические особенности AD, указывая на то, что rTMS может нормализовать уровни Aβ. Доклиническое исследование показывает, что уровень Aβ регулируется активностью нейронов32. Таким образом, высокочастотный rTMS, по сравнению с низкочастотным rTMS, может увеличить производство всех веществ Aβ, включая Aβ42, путем активации активности нейронной сети. Кроме того, исследование показало, что после 24 ч rTMS на трех разных частотах (1 Гц, 20 Гц и 40 Гц) уровень pTau был ниже базового уровня. Это указывало на снижение аномального белка pTau, уменьшая его связывание с микротрубочками и поддерживая нормальную структуру нейронов. Однако после высокочастотной рТМС уровень ттау ликвора сразу же повышался и постепенно снижался в течение 24 ч. Механизм, лежащий в основе этого явления, до сих пор неясен.
Данное исследование объективно подтверждает влияние rTMS на метаболизм Aβ и тау в ликворе. По сравнению с другими методами оценки, биомаркеры ликвора могут отражать метаболизм и патологию мозга, обеспечивая окно для мозга. Этот метод безопасен и хорошо переносится и имеет большую клиническую применимость33,34. Наиболее распространенной методикой сбора ликвора является выполнение поясничной пункции. Тем не менее, сложно собрать ликвор несколько раз за короткий период, так как существуют риски заражения ЦНС и утечки ликвора из-за повторной дуральной пункции35,36.
Этот протокол использует новый метод отбора проб ликвора, позволяющий проводить повторный отбор проб ликвора в полностью бодрствующих условиях с низким риском вышеупомянутых неблагоприятных событий. Порт для отбора проб помещается под кожу, чтобы обезьяна не могла поцарапать порт. Таким образом, ликвор может быть непосредственно собран через порт для отбора проб, а не путем люмбальной пункции. Метод удобен и быстр и позволяет избежать воздействия анестетиков16. Поэтому исследователи, которым необходимо несколько образцов обезьяньего ликвора, могут рассмотреть этот серийный метод отбора проб CSF cisterna magna. Чтобы избежать прерывания процесса rTMS, перед началом эксперимента важно адаптивное обучение на кресле обезьяны и адаптивное обучение rTMS.
Тем не менее, голова обезьяны все еще имеет небольшой диапазон движений во время эксперимента даже после тренировки. Следовательно, желательно использовать роботизированную систему слежения, чтобы локализовать места стимуляции и позиционировать катушку TMS одновременно, когда голова движется. Это исследование имеет некоторые ограничения: животное, используемое здесь, было обычной обезьяной, а не патологической моделью (например, пожилые собаки37), и размер выборки был небольшим. Тем не менее, это пилотное исследование показало интересные динамические изменения в уровнях Aβ и tau после rTMS, что указывает на потенциальные преимущества rTMS на AD и требует дальнейшего изучения.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
У авторов нет конфликта интересов, о которых можно было бы заявить.
Acknowledgments
Авторы хотели бы поблагодарить Sichuan Green-House Biotech Co., Ltd за предоставление обезьяньего кресла и других соответствующих устройств. Это исследование не получило конкретного гранта от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом или некоммерческом секторах.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Anesthesia Puncture Kit for Single Use | Weigao, Shandong, China | ||
| CCY-I magnetic field stimulator | YIRUIDE MEDICAL, Wuhan, China | ||
| GraphPad Prism version 7.0 | GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA | ||
| Human Amyloid Beta and Tau Magnetic Bead Panel | EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 USA | liquid chip detection | |
| MILLIPLEX Analyst 5.1 | EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 USA | ||
| Monkey Chair HH-E-1 | Brainsight, Cambridge, MA 02140 USA | ||
| Zoletil 50 | Virbac, France | zolazepam–tiletamine |
References
- Niemantsverdriet, E., Valckx, S., Bjerke, M., Engelborghs, S. Alzheimer's disease CSF biomarkers: clinical indications and rational use. Acta Neurologica Belgica. 117 (3), 591-602 (2017).
- Ohnishi, S., Takano, K. Amyloid fibrils from the viewpoint of protein folding. Cellular and Molecular Life Sciences. 61 (5), 511-524 (2004).
- Hernandez, F., Avila, J.
- Ballard, C., et al.
- De Meyer, G., et al. Diagnosis-independent Alzheimer disease biomarker signature in cognitively normal elderly people. Archives of Neurology. 67 (8), 949-956 (2010).
- Jansen, W. J., et al. Prevalence of cerebral amyloid pathology in persons without dementia: a meta-analysis. JAMA. 313 (19), 1924-1938 (2015).
- Iaccarino, H. F., et al. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature. 540 (7632), 230-235 (2016).
- Martorell, A. J., et al. Multi-sensory gamma stimulation ameliorates Alzheimer's-associated pathology and improves cognition. Cell. 177 (2), 256-271 (2019).
- Kobayashi, M., Pascual-Leone, A.
- Post, A., Muller, M. B., Engelmann, M., Keck, M. E. Repetitive transcranial magnetic stimulation in rats: evidence for a neuroprotective effect in vitro and in vivo. European Journal of Neuroscience. 11 (9), 3247-3254 (1999).
- Huang, Z., et al. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation ameliorates cognitive function and synaptic plasticity in APP23/PS45 mouse model of Alzheimer's disease. Frontiers in Aging Neuroscience. 9, 292 (2017).
- Tan, T., et al. Low-frequency (1 Hz) repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) reverses Abeta(1-42)-mediated memory deficits in rats. Experimental Gerontology. 48 (8), 786-794 (2013).
- Bai, W., et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation reverses Abeta1-42-induced dysfunction in gamma oscillation during working memory. Currrent Alzheimer Research. 15 (6), 570-577 (2018).
- Heo, J. H., et al. Spatial distribution of glucose hypometabolism induced by intracerebroventricular streptozotocin in monkeys. Journal of Alzheimers Disease. 25 (3), 517-523 (2011).
- Lee, Y., et al. Insulin/IGF signaling-related gene expression in the brain of a sporadic Alzheimer's disease monkey model induced by intracerebroventricular injection of streptozotocin. Journal of Alzheimers Disease. 38 (2), 251-267 (2014).
- Zhang, Y., et al. Temporal analysis of blood-brain barrier disruption and cerebrospinal fluid matrix metalloproteinases in rhesus monkeys subjected to transient ischemic stroke. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 37 (8), 2963-2974 (2017).
- Liao, X., et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation as an alternative therapy for cognitive impairment in Alzheimer's disease: a meta-analysis. Journal of Alzheimers Disease. 48 (2), 463-472 (2015).
- Hwang, J. M., Kim, Y. H., Yoon, K. J., Uhm, K. E., Chang, W. H. Different responses to facilitatory rTMS according to BDNF genotype. Clinical Neurophysiology. 126 (7), 1348-1353 (2015).
- Uhm, K. E., Kim, Y. H., Yoon, K. J., Hwang, J. M., Chang, W. H. BDNF genotype influence the efficacy of rTMS in stroke patients. Neuroscience Letters. 594, 117-121 (2015).
- Ahmed, M. A., Darwish, E. S., Khedr, E. M., El Serogy, Y. M., Ali, A. M. Effects of low versus high frequencies of repetitive transcranial magnetic stimulation on cognitive function and cortical excitability in Alzheimer's dementia. Journal of Neurology. 259 (1), 83-92 (2012).
- Tan, T., et al. Low-frequency (1 Hz) repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) reverses Aβ(1-42)-mediated memory deficits in rats. Experimental Gerontology. 48 (8), 786-794 (2013).
- Cotelli, M., et al. Improved language performance in Alzheimer disease following brain stimulation. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 82 (7), 794-797 (2011).
- Dobrowolska, J. A., et al. CNS amyloid-beta, soluble APP-alpha and -beta kinetics during BACE inhibition. Journal of Neuroscience. 34 (24), 8336-8346 (2014).
- Sankaranarayanan, S., et al. First demonstration of cerebrospinal fluid and plasma A beta lowering with oral administration of a beta-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1 inhibitor in nonhuman primates. Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics. 328 (1), 131-140 (2009).
- Schoenfeld, H. A., et al. The effect of angiotensin receptor neprilysin inhibitor, sacubitril/valsartan, on central nervous system amyloid-beta concentrations and clearance in the cynomolgus monkey. Toxicology and Applied Pharmacology. 323, 53-65 (2017).
- Blennow, K., Mattsson, N., Scholl, M., Hansson, O., Zetterberg, H.
- Janelidze, S., et al. CSF Abeta42/Abeta40 and Abeta42/Abeta38 ratios: better diagnostic markers of Alzheimer disease. Annals of Clinical and Translational Neurology. 3 (3), 154-165 (2016).
- Vogelgsang, J., Wedekind, D., Bouter, C., Klafki, H. W., Wiltfang, J. Reproducibility of Alzheimer's disease cerebrospinal fluid-biomarker measurements under clinical routine conditions. Journal of Alzheimers Disease. 62 (1), 203-212 (2018).
- Dubois, B., et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer's disease: the IWG-2 criteria. Lancet Neurology. 13 (6), 614-629 (2014).
- Schuff, N., et al. MRI of hippocampal volume loss in early Alzheimer's disease in relation to ApoE genotype and biomarkers. Brain. 132, Pt 4 1067-1077 (2009).
- Stricker, N. H., et al. CSF biomarker associations with change in hippocampal volume and precuneus thickness: implications for the Alzheimer's pathological cascade. Brain Imaging and Behavior. 6 (4), 599-609 (2012).
- Cirrito, J. R., et al. Synaptic activity regulates interstitial fluid amyloid-beta levels in vivo. Neuron. 48 (6), 913-922 (2005).
- Duits, F. H., et al. Performance and complications of lumbar puncture in memory clinics: Results of the multicenter lumbar puncture feasibility study. Alzheimers & Dementia. 12 (2), 154-163 (2016).
- Engelborghs, S., et al. Consensus guidelines for lumbar puncture in patients with neurological diseases. Alzheimers Dement. 8, 111-126 (2017).
- Costerus, J. M., Brouwer, M. C., van de Beek, D. Technological advances and changing indications for lumbar puncture in neurological disorders. Lancet Neurology. 17 (3), 268-278 (2018).
- Wang, Y. F., et al. Cerebrospinal fluid leakage and headache after lumbar puncture: a prospective non-invasive imaging study. Brain. 138, Pt 6 1492-1498 (2015).
- Schmidt, F., et al. Detection and quantification of beta-amyloid, pyroglutamyl Abeta, and tau in aged canines. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 74 (9), 912-923 (2015).
