Summary
Her beskriver vi proceduren for en pilotundersøgelse for at undersøge effekten af gentagen transkraniel magnetisk stimulering med forskellige frekvenser (1 Hz / 20 Hz / 40 Hz) på Aβ og tau metabolisme i rhesus abe cerebrospinalvæske.
Abstract
Tidligere undersøgelser har vist, at et ikke-invasivt lysflimrende regime og auditiv tonestimulering kan påvirke Aβ- og tau-stofskiftet i hjernen. Som en ikke-invasiv teknik er gentagen transkraniel magnetisk stimulering (rTMS) blevet anvendt til behandling af neurodegenerative lidelser. Denne undersøgelse undersøgte virkningerne af rTMS på Aβ- og tau-niveauer i rhesus abe cerebrospinalvæske (CSF). Dette er en enkeltblind, selvkontrolleret undersøgelse. Tre forskellige frekvenser (lavfrekvent, 1 Hz; høje frekvenser, 20 Hz og 40 Hz) af rTMS blev brugt til at stimulere rhesusabens bilaterale-dorsolaterale præfrontale cortex (DLPFC). En kateteriseringsmetode blev brugt til at indsamle CSF. Alle prøver blev udsat for væskechipdetektion for at analysere CSF-biomarkører (Aβ42, Aβ42 / Aβ40, tTau, pTau). CSF-biomarkørniveauerne ændrede sig med tiden efter stimulering med rTMS. Efter stimulering viste Aβ42-niveauet i CSF en opadgående tendens ved alle frekvenser (1 Hz, 20 Hz og 40 Hz) med større forskelle for højfrekvenserne (p < 0,05) end for den lave frekvens.
Efter højfrekvent rTMS steg det samlede Tau-niveau (tTau) af CSF straks ved post-rTMS-tidspunktet (p < 0,05) og faldt gradvist med 24 timer. Desuden viste resultaterne, at niveauet af fosforyleret Tau (pTau) steg umiddelbart efter 40 Hz rTMS (p < 0,05). Forholdet mellem Aβ42/Aβ40 viste en opadgående tendens ved 1 Hz og 20 Hz (p < 0,05). Der var ingen signifikant forskel i tau-niveauerne med lavfrekvent (1 Hz) stimulering. Således kan højfrekvenser (20 Hz og 40 Hz) af rTMS have positive virkninger på Aβ- og tau-niveauer i rhesus monkey CSF, mens lavfrekvent (1 Hz) rTMS kun kan påvirke Aβ-niveauer.
Introduction
Amyloid-β (Aβ) og tau er vigtige CSF-biomarkører. Aβ består af 42 aminosyrer (Aβ1-42), som er produktet af transmembran amyloid precursor protein (APP) hydrolyseret af β- og γ-sekretaser1. Aβ1-42 kan aggregeres til ekstracellulære amyloidplaques i hjernen på grund af dets opløselighedsegenskaber1,2. Tau er et mikrotubuli-associeret protein, der hovedsageligt er til stede i axoner og er involveret i anterograd aksonal transport3. Unormal tau hyperphosphorylering induceres hovedsageligt af ubalancen mellem kinaser og fosfataser, hvilket resulterer i løsrivelse af tau fra mikrotubuli og dannelsen af neurofibrillære tangles (NFT)1. Koncentrationen af tau stiger i CSF, fordi tau- og phosphorylerede tau-proteiner (pTau) frigives i det ekstracellulære rum under den neurodegenerative proces. Tidligere undersøgelser har vist, at CSF-biomarkører er relevante for de tre vigtigste patologiske ændringer i Alzheimers sygdom (AD) hjerne: ekstracellulære amyloidplaques, intracellulær NFT-dannelse og neurontab4. Unormale koncentrationer af Aβ og tau til stede i det tidlige stadium af AD, hvilket muliggør tidlig AD-diagnose5,6.
I 2016 fandt Tsai et al., at ikke-invasiv lysflimmer (40 Hz) reducerede niveauerne af Aβ1-40 og Aβ1-42 i den visuelle cortex af præ-deponerende mus7. For nylig rapporterede de yderligere, at auditiv tonestimulering (40 Hz) forbedrede genkendelse og rumlig hukommelse, reducerede amyloidproteinniveauer i hippocampus og auditiv cortex (AC) hos 5XFAD-mus og reducerede pTau-koncentrationer i P301S tauopatimodellen8. Disse resultater indikerer, at ikke-invasive teknikker kan påvirke Aβ- og tau-metabolismen.
Som et ikke-invasivt værktøj kan transkraniel magnetisk stimulering (TMS) elektrisk stimulere neuralt væv, herunder rygmarven, perifere nerver og hjernebark9. Desuden kan det ændre excitabiliteten af hjernebarken på det stimulerede sted og i de funktionelle forbindelser. Derfor er TMS blevet anvendt til behandling af neurodegenerative lidelser og prognostiske og diagnostiske tests. Den mest almindelige form for klinisk intervention i TMS, rTMS, kan inducere cortexaktivering, ændre cortexens excitabilitet og regulere kognitiv / motorisk funktion.
Det blev rapporteret, at 20 Hz rTMS havde en in vitro neuroprotektiv virkning mod oxidative stressorer, herunder glutamat og Aβ og forbedrede den samlede levedygtighed af monoklonale hippocampale HT22-celler i mus10. Efter 1 Hz rTMS-stimulering blev det β-site APP-spaltningsenzym 1, APP, og dets C-terminale fragmenter i hippocampus reduceret betydeligt. Især svækkelsen af langsigtet potensering, rumlig læring og hukommelse i hippocampus CA1 blev vendt11,12. Bai et al. undersøgte effekten af rTMS på den Aβ-inducerede gammaoscillationsdysfunktion under en arbejdshukommelsestest. De konkluderede, at rTMS kunne vende Aβ-induceret dysfunktion, hvilket resulterede i potentielle fordele for arbejdshukommelsen13. Der er dog få rapporter om virkningerne af rTMS på tau-metabolisme og de dynamiske ændringer i Aβ og tau i CSF før og efter rTMS. Denne protokol beskriver proceduren for undersøgelse af virkningerne af rTMS ved forskellige frekvenser (lav frekvens, 1 Hz; høje frekvenser, 20 Hz og 40 Hz) på Aβ- og tau-niveauer i rhesusabe CSF.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alle eksperimenterne blev udført under vejledningen om pleje og anvendelse af forsøgsdyr, formuleret af Folkerepublikken Kinas ministerium for videnskab og teknologi samt principperne i Basel-erklæringen. Godkendelsen blev givet af Animal Care Committee på Sichuan University West China Hospital (Chengdu, Kina). Figur 1 viser det enkeltblinde, selvkontrollerede studiedesign, der anvendes her.
1. rTMS-enheder
- Brug en 8-formet magnetfeltstimulatorspole til at udføre rTMS-stimuleringen.
2. Dyr
- Opbevar den mandlige rhesusabe (Macaca mulatta, 5 kg, 5 år gammel) i et individuelt hjemmebur med fri adgang til ledningsvand og standard chow. Sørg for, at miljøforholdene kontrolleres for at give en relativ luftfugtighed på 60-70 %, en temperatur på 24 ± 2 °C og en lyscyklus på 12:12 timer: mørk cyklus14,15. Udføre alle forsøg i henhold til Vejledning for Pleje og Anvendelse af Forsøgsdyr.
3. En seriel cisterna magna CSF-prøveudtagningsmetode
- Lad to uddannede eksperimenter udføre en kateteriseringsmetode til at prøve CSF fra cisterna magna (figur 2).
- Positionering
- Abethetisere aben ved en intramuskulær injektion af 5 mg/kg zolazepam-tiletamin (se materialetabellen). For at sikre en vellykket bedømning af aben skal du kigge efter dyb og langsom vejrtrækning, kedelig eller fraværende hornhinderefleks og afslapning af musklerne i ekstremiteterne. Overvåg dens temperatur, puls, åndedræt, slimhindefarve og kapillær genopfyldningstid i dette trin.
- 2 mg/kg morfin via intramuskulær injektion hver 4. time.
- Placer aben på et operationsbord i lateral decubitus-position. Bøj abens hals, bøj bagsiden af aben, og bring knæene mod brystet.
- Punktere
- Til desinfektion skal du forberede området omkring nedre ryg ved hjælp af aseptisk teknik. Indsæt en spinalnål mellem lændehvirvlerne L4 / L5, skub den ind, indtil der er en "pop", når den kommer ind i lændehvirvelcisternen, hvor ligamentum flavum er anbragt.
- Skub nålen igen, indtil der er en anden "pop", hvor den kommer ind i dura mater. Træk stylet ud af rygsøjlen og saml dråber CSF.
- Indsættelse af kateter
- Under fluoroskopisk vejledning skal du indsætte det epidurale kateter gennem punkteringsnålen i det subarachnoide rum, indtil det er flydende i cisterna magna.
- Implantation af portvin
- Lav et snit på 5 cm fra punkteringsstedet til hovedets retning og isoler huden fra subkutant væv for at placere prøveudtagningsporten. Tilslut porten til enden af det epidurale kateter og implanter porten under huden; sutur derefter snittet. Desinficere såret dagligt for at forhindre infektion.
BEMÆRK: Aben kommer sig helt dagen efter operationen.
- Lav et snit på 5 cm fra punkteringsstedet til hovedets retning og isoler huden fra subkutant væv for at placere prøveudtagningsporten. Tilslut porten til enden af det epidurale kateter og implanter porten under huden; sutur derefter snittet. Desinficere såret dagligt for at forhindre infektion.
- CSF-indsamling
- Brug burets stænger til at holde aben tilbage og holde ryggen bøjet.
- Indsæt en sprøjte i midten af prøveudtagningsporten for at ekstrahere CSF fra cisterna magna gennem kateteret. Kassér de første 0,2 ml CSF (det samlede volumen af kateteret og porten er 0,1 ml), og opsaml derefter 1 ml CSF til analyse16.
4. Abestol adaptiv træning
- Fastgør aben på abestolen før eksperimentet for at undgå at afbryde processen med rTMS-intervention (figur 3A, B).
- Saml CSF til biomarkøranalyse i abens vågne tilstand for at undgå påvirkning af anæstetiske lægemidler.
- På den tredje dag efter subarachnoidkateteriseringen, 2 uger før eksperimentets start, udsættes aben for adaptiv træning med abestolen to gange om dagen i 30 minutter hver gang.
5. rTMS adaptiv træning/sham-stimulering
- Udfør rTMS adaptiv træning/sham-stimulering en uge efter den adaptive træning med abestolen, en uge før starten af det formelle eksperiment for at undgå at hindre eksperimentets fremskridt på grund af vibrationer og lyde under stimuleringsprocessen.
- Brug en sham-spole (som kun producerer vibrationer og lyd og ikke genererer et magnetfelt) til at stimulere aben. Tilbyd mad til aben efter stimulering for at hjælpe den med at tilpasse sig processen (figur 3C).
- Udfør rTMS adaptiv træning på en abestol to gange om dagen, i 30 min hver gang i alt 2 uger.
6. Behandlingsprotokol
- Brug tre forskellige frekvenser (1 Hz/20 Hz/40 Hz) af rTMS til at stimulere abens bilaterale DLPFC (R-L-DLPFC) som beskrevet tidligere17. Lokaliser DLPFC i henhold til det internationale 10-20-system.
- Gennemfør tre forskellige sessioner af rTMS med en udvaskningsperiode på over 24 h18,19.
- I den første periode skal du anvende følgende parametre: en frekvens på 1 Hz for rTMS, et mønster af rTMS bestående af 20 sprængtog, 20 impulser med 10 s inter-togintervaller mellem tog og en stimuleringsintensitet på 100 % af tærsklen for den gennemsnitlige hvilemotor (RMT) to gange om dagen i tre på hinanden følgende dage20,21.
- I den anden periode skal du anvende følgende parametre: tog med højfrekvent (20 Hz) rTMS med 100 % RMT i 2 s varighed med 28 s inter-togintervaller, i alt 2.000 stimuli (40 stimuli/tog, 50 tog) hver session, to gange om dagen i tre på hinanden følgende dage22.
- I den tredje periode skal du anvende følgende parametre: tog med gammafrekvens (40 Hz) rTMS med 100 % RMT leveret i 1 s varighed adskilt af 28 s inter-togintervaller. Hold det samlede antal impulser for hver session det samme som med 20 Hz rTMS, to gange om dagen i tre på hinanden følgende dage7,22.
- Gennemfør tre forskellige sessioner af rTMS med en udvaskningsperiode på over 24 h18,19.
7. CSF-biomarkører
- Analyser fire CSF-biomarkører: Aβ42, Aβ42 / Aβ40, tTau og pTau.
8. Metode til indsamling og indeksdetektion af FSR
- Brug en minimalt invasiv kateteriseringsmetode til at prøve CSF.
- Brug burets stænger til at holde aben tilbage og holde ryggen bøjet. Bed den anden operatør om at indsætte en sprøjte i midten af prøveudtagningsporten, så det sikres, at CSF ekstraheres gennem kateteret.
- Saml CSF på 5 tidspunkter (4 prøver hvert tidspunkt med 3 minutters intervaller): pre-rTMS, 0 h/2 h/6 h/24 h post-rTMS23,24,25. Saml i alt 60 prøver til 3 frekvenser; nummerer og opbevar dem i et -80 °C køleskab i op til 1 måned. Efter forsøget skal alle prøver underkastes væskechipdetektion i henhold til producentens anvisninger (se materialetabellen).
9. Statistisk analyse
- Præsenter alle data som middelværdi ± standardafvigelse (SD).
- Udfør Shapiro-Wilk-testen for at teste normalitet i tilfælde af en lille prøvestørrelse. Udfør tovejs gentagne målinger ANOVA og Tukeys multiple sammenligningstest.
BEMÆRK: En værdi (tohalet) < 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Resultaterne viste, at rTMS kunne påvirke Aβ- og tau-niveauerne i rhesusaben CSF. CSF-biomarkørniveauerne ændrede sig med tiden efter rTMS-stimulering ved forskellige frekvenser (1 Hz, 20 Hz og 40 Hz).
Aβ42 og Aβ42/Aβ40
Som vist i figur 4A steg Aβ42-niveauerne gradvist over 24 timer (p < 0,05) efter 1 Hz rTMS-stimulering og vendte tilbage til baseline efter udvaskningsperioden. Tilsvarende steg Aβ42-niveauerne efter at have stimuleret abens bilaterale DLPFC med rTMS ved 20 Hz med tiden og nåede et højdepunkt på 6 timer efter stimulering (p < 0,05). Efter stimulering med 40 Hz rTMS steg Aβ42-niveauerne imidlertid signifikant straks på tidspunktet for post-rTMS (p < 0,05) og faldt langsomt. Generelt øgede de høje frekvenser af rTMS (20 Hz og 40 Hz) Aβ42-niveauerne i større grad end lavfrekvent (1 Hz) (p < 0,05). Desuden steg Aβ42-niveauerne hurtigere ved de høje frekvenser, især ved 40 Hz, nåede et højdepunkt lige efter stimulering. Desuden steg Aβ42-niveauet ved 40 Hz betydeligt sammenlignet med niveauet ved 20 Hz (p < 0,05). Forholdet mellem Aβ42/Aβ40 viste en opadgående tendens efter stimulering med 1 Hz og 20 Hz rTMS og steg signifikant fra 2 timer efter rTMS-stimulering. Endvidere steg den i større grad efter 20 Hz rTMS end med 1 Hz (p < 0,05) (figur 4B). Der var imidlertid ingen signifikant forskel i Aβ42/Aβ40-forholdet ved 40 Hz.
pTau og tTau
Samlet set steg tTau-niveauerne i monkey CSF straks efter både 20 Hz og 40 Hz rTMS-stimulering (p < 0,05) og faldt gradvist (figur 4C). Der var dog ingen signifikant forskel efter 1 Hz rTMS. pTau-niveauet steg umiddelbart og dramatisk efter stimuleringen med 40 Hz rTMS (p < 0,05) og faldt til under baseline-niveauet efter 24 timer (figur 4D). Derudover viste pTau-niveauet en nedadgående tendens efter 1 Hz og 20 Hz rTMS-stimulering. Sammenlignet med de to andre frekvenser (1 Hz og 20 Hz) viste 40 Hz rTMS derfor mere signifikante virkninger på Tau-niveauer (p < 0,05).
Baseline efter udvaskning
Efter en udvaskningsperiode på 24 timer blev der ikke observeret nogen signifikant forskel fra baseline (p > 0,05) i nogen CSF-biomarkørniveauer.
Figur 1: Flowdiagrammet for denne pilotundersøgelse. Forkortelse: rTMS = gentagen transkraniel magnetisk stimulering. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 2: Minimalt invasiv kateterisering til seriel prøveudtagning af CSF fra cisterna magna. En rutinemæssig lumbal punktering blev efterfulgt af en minimalt invasiv kateterisering, hvor et epiduralt kateter trængte ind i det subarachnoide rum og blev holdt flydende i cisterna magna under ledelse af røntgen (rød pil). En prøveudtagningsport blev efterladt subkutant ved siden af punkteringspunktet for at muliggøre prøveudtagning af cisterna magna CSF under i et fuldt bevidst dyr. Forkortelse: CSF = cerebrospinalvæske. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 3: Træning i tilpasningsevne i abestole. (A) Front; B) lateralt (C) rTMS adaptiv træning/sham-stimulering. Forkortelse: rTMS = gentagen transkraniel magnetisk stimulering. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 4: Effekter af rTMS på Aβ- og tau-niveauer i rhesusabe CSF. De fem søjler for hver frekvens repræsenterer fem tidspunkter: pre-rTMS, 0 h post-rTMS, 2 h post-rTMS, 6 h post-rTMS og 24 timer post-rTMS. A) Ændringer i Aβ42-niveauet i monkey CSF efter rTMS B) ændringer i Aβ42/Aβ40-forholdet i monkey CSF efter rTMS C) ændringer i tTau-niveauer i monkey CSF efter rTMS-stimulering D) Ændringer i pTau-niveauer i monkey CSF efter rTMS. * repræsenterer en signifikant forskel fra niveauet før rTMS, p < 0,05. # og ▲ repræsenterer betydelige forskelle fra niveauet 1 Hz eller 20 Hz på samme tidspunkt. p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001, **** repræsenterer p < 0,0001. Forkortelser: rTMS = gentagen transkraniel magnetisk stimulering; CSF = cerebrospinalvæske; tTau = total Tau; pTau = fosforyleret Tau. Klik her for at se en større version af denne figur.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Aβ1-42, en veletableret biomarkør for AD, er en CSF-kernebiomarkør relateret til Aβ-metabolisme og amyloidplaquedannelse i hjernen og har været meget udbredt i kliniske forsøg og klinikken26. Nylige undersøgelser har vist, at CSF Aβ42 / Aβ40-forholdet er en bedre diagnostisk biomarkør for AD end Aβ42 alene, fordi det er en bedre indikator for AD-type patologien27,28. Tau- og pTau-proteiner frigives i det ekstracellulære rum under den neurodegenerative proces, hvilket resulterer i øgede tau-koncentrationer i CSF20,29. Derfor bekræftes CSF Aβ1-42, Aβ42/Aβ40, tTau og pTau og kombineres CSF-biomarkører i de reviderede diagnostiske kriterier for AD1,29.
Denne undersøgelse viser, at Aβ42-niveauerne i CSF efter rTMS-stimuleringen viste en opadgående tendens ved alle frekvenser. Højfrekvent rTMS (20 Hz og 40 Hz) øgede Aβ42-niveauerne i større grad end lavfrekvensen. Ifølge tidligere forskning30,31 er et lavt niveau af Aβ42 i CSF forbundet med AD-specifik neurodegeneration (dvs. hippocampal atrofi). Stigningen i Aβ efter rTMS-stimulering vender imidlertid de patologiske træk ved AD, hvilket indikerer, at rTMS kan normalisere Aβ-niveauer. En præklinisk undersøgelse indikerer, at Aβ-niveauet reguleres af neuronal aktivitet32. Derfor kan højfrekvent rTMS vs. lavfrekvent rTMS øge produktionen af alle Aβ-stoffer, herunder Aβ42, ved at aktivere neural netværksaktivitet. Desuden viste undersøgelsen, at pTau-niveauet efter 24 timers rTMS ved tre forskellige frekvenser (1 Hz, 20 Hz og 40 Hz) lå under basislinjen. Dette indikerede et fald i det unormale pTau-protein, hvilket reducerede dets binding til mikrotubuli og opretholdt den normale struktur af neuroner. Efter højfrekvent rTMS steg tTau-niveauet af CSF imidlertid straks og faldt gradvist over 24 timer. Den mekanisme, der ligger til grund for dette fænomen, er stadig uklar.
Denne undersøgelse bekræfter objektivt effekten af rTMS på Aβ- og tau-metabolismen i CSF. Sammenlignet med andre evalueringsmetoder kan CSF-biomarkører afspejle hjernens metabolisme og patologi, hvilket giver et vindue til hjernen. Denne metode er sikker og veltolereret og har stor klinisk anvendelighed33,34. Den mest almindelige teknik til indsamling af CSF er at udføre en lumbalpunktur. Det er dog udfordrende at indsamle CSF flere gange på kort tid, da der er risiko for CNS-infektion og CSF-lækage på grund af den gentagne duralpunktering35,36.
Denne protokol anvender en ny CSF-prøveudtagningsmetode, der giver mulighed for gentagen CSF-prøveudtagning under fuldt vågne forhold med lav risiko for ovennævnte bivirkninger. Prøveudtagningsporten placeres under huden, så aben ikke kan ridse porten. Derfor kan CSF indsamles direkte gennem prøveudtagningsporten snarere end ved lumbalpunktur. Metoden er praktisk og hurtig og undgår virkningen af anæstetika16. Derfor kan forskere, der har brug for flere prøver af abe CSF, overveje denne serielle cisterna magna CSF-prøveudtagningsmetode. For at undgå at afbryde processen med rTMS er adaptiv træning af abestole og rTMS-adaptiv træning vigtige, før eksperimentet påbegyndes.
Ikke desto mindre har abens hoved stadig et lille bevægelsesområde under eksperimentet, selv efter træningen. Derfor anbefales det at bruge et robotassisteret sporingssystem til at lokalisere stimuleringsstederne og placere TMS-spolen samtidigt, når hovedet bevæger sig. Denne undersøgelse har nogle begrænsninger: Dyret, der blev brugt her, var en normal abe snarere end en patologisk model (såsom alderen hjørnetænder37), og prøvestørrelsen var lille. Denne pilotundersøgelse har imidlertid vist interessante dynamiske ændringer i niveauerne af Aβ og tau efter rTMS, hvilket indikerer de potentielle fordele ved rTMS på AD og berettiger til yderligere undersøgelse.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har ingen interessekonflikter at erklære.
Acknowledgments
Forfatterne vil gerne takke Sichuan Green-House Biotech Co., Ltd for at levere abestolen og andre relative enheder. Denne forskning modtog ingen specifik bevilling fra noget finansieringsorgan i den offentlige, kommercielle eller ikke-for-profit sektor.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Anesthesia Puncture Kit for Single Use | Weigao, Shandong, China | ||
| CCY-I magnetic field stimulator | YIRUIDE MEDICAL, Wuhan, China | ||
| GraphPad Prism version 7.0 | GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA | ||
| Human Amyloid Beta and Tau Magnetic Bead Panel | EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 USA | liquid chip detection | |
| MILLIPLEX Analyst 5.1 | EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 USA | ||
| Monkey Chair HH-E-1 | Brainsight, Cambridge, MA 02140 USA | ||
| Zoletil 50 | Virbac, France | zolazepam–tiletamine |
References
- Niemantsverdriet, E., Valckx, S., Bjerke, M., Engelborghs, S. Alzheimer's disease CSF biomarkers: clinical indications and rational use. Acta Neurologica Belgica. 117 (3), 591-602 (2017).
- Ohnishi, S., Takano, K. Amyloid fibrils from the viewpoint of protein folding. Cellular and Molecular Life Sciences. 61 (5), 511-524 (2004).
- Hernandez, F., Avila, J.
- Ballard, C., et al.
- De Meyer, G., et al. Diagnosis-independent Alzheimer disease biomarker signature in cognitively normal elderly people. Archives of Neurology. 67 (8), 949-956 (2010).
- Jansen, W. J., et al. Prevalence of cerebral amyloid pathology in persons without dementia: a meta-analysis. JAMA. 313 (19), 1924-1938 (2015).
- Iaccarino, H. F., et al. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature. 540 (7632), 230-235 (2016).
- Martorell, A. J., et al. Multi-sensory gamma stimulation ameliorates Alzheimer's-associated pathology and improves cognition. Cell. 177 (2), 256-271 (2019).
- Kobayashi, M., Pascual-Leone, A.
- Post, A., Muller, M. B., Engelmann, M., Keck, M. E. Repetitive transcranial magnetic stimulation in rats: evidence for a neuroprotective effect in vitro and in vivo. European Journal of Neuroscience. 11 (9), 3247-3254 (1999).
- Huang, Z., et al. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation ameliorates cognitive function and synaptic plasticity in APP23/PS45 mouse model of Alzheimer's disease. Frontiers in Aging Neuroscience. 9, 292 (2017).
- Tan, T., et al. Low-frequency (1 Hz) repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) reverses Abeta(1-42)-mediated memory deficits in rats. Experimental Gerontology. 48 (8), 786-794 (2013).
- Bai, W., et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation reverses Abeta1-42-induced dysfunction in gamma oscillation during working memory. Currrent Alzheimer Research. 15 (6), 570-577 (2018).
- Heo, J. H., et al. Spatial distribution of glucose hypometabolism induced by intracerebroventricular streptozotocin in monkeys. Journal of Alzheimers Disease. 25 (3), 517-523 (2011).
- Lee, Y., et al. Insulin/IGF signaling-related gene expression in the brain of a sporadic Alzheimer's disease monkey model induced by intracerebroventricular injection of streptozotocin. Journal of Alzheimers Disease. 38 (2), 251-267 (2014).
- Zhang, Y., et al. Temporal analysis of blood-brain barrier disruption and cerebrospinal fluid matrix metalloproteinases in rhesus monkeys subjected to transient ischemic stroke. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 37 (8), 2963-2974 (2017).
- Liao, X., et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation as an alternative therapy for cognitive impairment in Alzheimer's disease: a meta-analysis. Journal of Alzheimers Disease. 48 (2), 463-472 (2015).
- Hwang, J. M., Kim, Y. H., Yoon, K. J., Uhm, K. E., Chang, W. H. Different responses to facilitatory rTMS according to BDNF genotype. Clinical Neurophysiology. 126 (7), 1348-1353 (2015).
- Uhm, K. E., Kim, Y. H., Yoon, K. J., Hwang, J. M., Chang, W. H. BDNF genotype influence the efficacy of rTMS in stroke patients. Neuroscience Letters. 594, 117-121 (2015).
- Ahmed, M. A., Darwish, E. S., Khedr, E. M., El Serogy, Y. M., Ali, A. M. Effects of low versus high frequencies of repetitive transcranial magnetic stimulation on cognitive function and cortical excitability in Alzheimer's dementia. Journal of Neurology. 259 (1), 83-92 (2012).
- Tan, T., et al. Low-frequency (1 Hz) repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) reverses Aβ(1-42)-mediated memory deficits in rats. Experimental Gerontology. 48 (8), 786-794 (2013).
- Cotelli, M., et al. Improved language performance in Alzheimer disease following brain stimulation. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 82 (7), 794-797 (2011).
- Dobrowolska, J. A., et al. CNS amyloid-beta, soluble APP-alpha and -beta kinetics during BACE inhibition. Journal of Neuroscience. 34 (24), 8336-8346 (2014).
- Sankaranarayanan, S., et al. First demonstration of cerebrospinal fluid and plasma A beta lowering with oral administration of a beta-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1 inhibitor in nonhuman primates. Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics. 328 (1), 131-140 (2009).
- Schoenfeld, H. A., et al. The effect of angiotensin receptor neprilysin inhibitor, sacubitril/valsartan, on central nervous system amyloid-beta concentrations and clearance in the cynomolgus monkey. Toxicology and Applied Pharmacology. 323, 53-65 (2017).
- Blennow, K., Mattsson, N., Scholl, M., Hansson, O., Zetterberg, H.
- Janelidze, S., et al. CSF Abeta42/Abeta40 and Abeta42/Abeta38 ratios: better diagnostic markers of Alzheimer disease. Annals of Clinical and Translational Neurology. 3 (3), 154-165 (2016).
- Vogelgsang, J., Wedekind, D., Bouter, C., Klafki, H. W., Wiltfang, J. Reproducibility of Alzheimer's disease cerebrospinal fluid-biomarker measurements under clinical routine conditions. Journal of Alzheimers Disease. 62 (1), 203-212 (2018).
- Dubois, B., et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer's disease: the IWG-2 criteria. Lancet Neurology. 13 (6), 614-629 (2014).
- Schuff, N., et al. MRI of hippocampal volume loss in early Alzheimer's disease in relation to ApoE genotype and biomarkers. Brain. 132, Pt 4 1067-1077 (2009).
- Stricker, N. H., et al. CSF biomarker associations with change in hippocampal volume and precuneus thickness: implications for the Alzheimer's pathological cascade. Brain Imaging and Behavior. 6 (4), 599-609 (2012).
- Cirrito, J. R., et al. Synaptic activity regulates interstitial fluid amyloid-beta levels in vivo. Neuron. 48 (6), 913-922 (2005).
- Duits, F. H., et al. Performance and complications of lumbar puncture in memory clinics: Results of the multicenter lumbar puncture feasibility study. Alzheimers & Dementia. 12 (2), 154-163 (2016).
- Engelborghs, S., et al. Consensus guidelines for lumbar puncture in patients with neurological diseases. Alzheimers Dement. 8, 111-126 (2017).
- Costerus, J. M., Brouwer, M. C., van de Beek, D. Technological advances and changing indications for lumbar puncture in neurological disorders. Lancet Neurology. 17 (3), 268-278 (2018).
- Wang, Y. F., et al. Cerebrospinal fluid leakage and headache after lumbar puncture: a prospective non-invasive imaging study. Brain. 138, Pt 6 1492-1498 (2015).
- Schmidt, F., et al. Detection and quantification of beta-amyloid, pyroglutamyl Abeta, and tau in aged canines. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 74 (9), 912-923 (2015).
