Summary
En prosedyre som viser et robust akutt matmangel-indusert tilbakefall til heroin som søker etter straffpålagt avholdenhet, er beskrevet. En straffpålagt avholdenhetsmodell ble vellykket implementert ved hjelp av søke- og takjedeplanen for heroin-selvadministrasjon. Heroinsøkende tester utføres deretter etter 24 timer med matmangelstress.
Abstract
Den straffpålagte avholdenhetsprosedyren modellerer den selvpålagte avholdenheten som mennesker initierer på grunn av de negative konsekvensene forbundet med narkotikabruk. Denne modellen er implementert i eksperimenter med ulike typer rusmidler som metamfetamin, kokain og alkohol. Det er imidlertid ikke påvist straffutløst avholdenhet hos herointrente dyr. Videre er akutt stress en viktig utløser for tilbakefall hos mennesker og dyremodeller. Det er tidligere vist at akutt matmangel førte til gjeninnføring av slukket kokain og heroinsøking. Prosedyren beskrevet her kan brukes til å vurdere effekten av akutt stresseksponering på heroin som søker etter straffpålagt avholdenhet. Totalt 8 rotter ble implantert med kroniske intravenøse (i.v.) katetre og trent til selvadministrering av heroin (0,1 mg/kg/infusjon) i 18 dager i henhold til en søk-ta-kjedet tidsplan. Fullføring av søkelenken ga tilgang til takspaken, som ble parret med en heroininfusjon. Søkespaken ble programmert med et variabelt intervall 60 forsterkningsplan (VI60), og spaken ble programmert med et fast forhold 1 forsterkningsplan (FR1). Etter opplæring i selvadministrasjon ble det levert et mildt fotsjokk på 30% av de fullførte søkelenkene i stedet for forlengelsen av takspaken. Fotsjokkintensiteten ble økt med 0,1 mA per døgnøkt fra 0,2 mA til 1,0 mA. Heroinsøkende tester ble utført etter 24 timer med matmangel (FD) eller mettede forhold. Rotter under akutt matmangel tilstand økte heroin som søker etter straffpålagt avholdenhet.
Introduction
Tilbakefall er det mest utfordrende problemet i behandlingen av narkotikabruk 1,2. Imidlertid er bare en håndfull farmakologiske behandlinger godkjent for å unngå tilbakefall hos mennesker3. Opioidepidemien som Nord-Amerika for tiden står overfor, er et slående eksempel på det, og det krever å vurdere ulike tilnærminger på dyremodeller for tilbakefall til opioider.
Akutt stress har vist seg å være en viktig utløser for tilbakefall hos mennesker4. En miljøstressor som ofte er forbundet med narkotikamisbruk er matmangel. Narkotikabrukere velger ofte å bruke ressurser på å skaffe narkotika i stedet for mat. Kaloriunderskudd har vist seg å være korrelert med høyere tilbakefall til sigaretter5 og alkohol6 bruk. På grunn av etiske og praktiske problemstillinger har dyremodeller blitt utviklet de siste tiårene for å lette forskningen på feltet. I dyremodeller har akutt matmangel vist seg å gjenopprette slukket heroinsøking7. For tiden er de fleste dyremodeller for tilbakefall basert på avholdenhetsprosedyrer som enten ikke er representative for menneskelig avholdenhet (f.eks. utryddelsesbaserte modeller) eller bare omfatter den lille prosentandelen av narkotikabrukere som er tvunget til å avstå på grunn av fengsling eller døgnbehandling (f.eks. modeller for tvungen avholdenhet). Hovedårsaken til at narkotikabrukere velger å avstå er de negative konsekvensene forbundet med narkotikasøking og bruk8. Straffpålagt avholdenhet er en dyremodell som etterligner de negative konsekvensene forbundet med narkotikasøking på selvpålagt avholdenhet hos mennesker. Denne modellen introduserer en aversiv stimulans, for eksempel en mild fotshock, med narkotikasøking eller inntak, noe som fører til at dyret slutter å ta stoffet frivillig. En annen prosedyre som inkorporerer negative konsekvenser for narkotikasøking er den elektriske barrierekonfliktmodellen for narkotikaavholdenhet og tilbakefall9. Rotta må krysse en elektrisk barriere for å utføre operant oppførsel knyttet til narkotika selvadministrasjon. Modellen ble brukt med hell for å demonstrere frivillig avholdenhet og tilbakefall til psykostimulerende og opioide stoffer10,11. Men under den elektriske barriereprosedyren er narkotikasøkende innsats alltid forbundet med en aversiv hendelse, i motsetning til den menneskelige tilstanden. Videre kan legemiddelbruk i seg selv overlappe med det elektriske fotskjelvet når dyret vender tilbake til det sikre området etter infusjonen ved å krysse barrieren igjen.
Avstraffet avholdenhet har blitt brukt med andre rusmidler som kokain 12, alkohol 13, metamfetamin14, remifentanil15, men det ble aldri brukt på herointrente dyr. Modellen har blitt brukt til å studere tilbakefall indusert av priming14 og medikamentassosierte signaler16, men den ble ikke integrert i en stressindusert tilbakefallsprosedyre. Prosedyren beskrevet her brukes til å demonstrere akutt matmangel-indusert tilbakefall til heroin som søker etter straffpålagt avholdenhet hos hannrotter.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alle rotter behandles i henhold til retningslinjene fra Canadian Council on Animal Care. Godkjenning for alle eksperimentelle prosedyrer ble gitt av Concordia University Animal Research Ethics Committee.
1. Dyr
- Oppnå Long Evans rotter som veier 275-300 g (menn) eller 225-250 g (kvinner). Doble husrotter i standard plastbur med corncob sengetøy og strimlet papir til kirurgi.
- Hold rottene på en omvendt lys-mørk syklus (lyser av kl. 09:30, lys på kl. 21:30).
- Tillat ubegrenset tilgang til mat og vann, unntatt under matmangeltesten. Bruk vanlig rotte chow (20,9% protein, 67,2% karbohydrater og 11,8% fett).
2. Intravenøse operasjoner
- Bygg katetre og utfør intravenøs kirurgi som beskrevet i Sedki et al. 201317 med følgende forskjeller: 1) Bruk isofluoran 2-2,5% for anestesi, 2) Endre dosen av penicillin administrert under kirurgi til 60 000 IE / rotte, via subkutan injeksjon, og 3) Øk dosen av gentamicin i blandingen av heparin og gentamicin som brukes til å skylle katetrene til 7,5 IE + 800 μg; 0,2- 0,3 ml.
- Injiser ketoprofen eller karprofen, et antiinflammatorisk analgetikum, intraperitonealt eller subkutant (5 mg / kg) umiddelbart etter operasjonen (før utvinning fra anestesi) og på de følgende 3 dagene. I løpet av 2 dagers gjenopprettingsperiode, gi moset mat og varme (om nødvendig) for å hjelpe til med utvinningen. Veie og overvåke dyrene daglig for å se etter brått vekttap eller andre tegn på helseproblemer.
3. Atferdsmessig prosedyre
- Operant condition kamre:
- Sett de operante betingingskamrene som beskrevet i Sedki et al. 201317.
- Tilvenningsdag:
- Hus rottene i operant treningskamre etter utvinning fra kirurgi og la dyr tilvenne seg kammeret i 24 timer før du starter noen protokoll. Hold dyr plassert i operantakrene gjennom hele forsøket.
- Ikke fest rottene til metallfjæren og ikke start noen eksperimentell protokoll (signallyset, tonen og spakene er ikke tilgjengelige i løpet av tilvenningsdagen).
- Heroin selvadministrasjon:
- Fest 5-opp-kontakten til Tygon-røret og metallfjæren.
- Sett opp daglige treninger på 6 timer med heroin selvadministrasjon (0,1 mg/kg/infusjon) i henhold til prosedyren beskrevet nedenfor.
- Start daglige treningsøkter ved starten av den mørke fasen av den omvendte lyssyklusen (rundt kl. 09:30 i de representative resultatene) med forlengelse av søkespaken (eller ta spaken de første 2 dagene; se nedenfor), samt slå av huslyset på.
- Selvadministrasjon med bare takspaken tilgjengelig under fast forhold 1 (FR1; 2 dager)
- Programmer hver prøve til å begynne med innsetting av ta spaken.
- Når rotta trykker på spaken én gang (FR1), trekker du inn takspaken, slår på signallyset over spaken og tonen i en tidsavbruddsperiode på 20 s, slår av huslyset og tillater tilførsel av heroininfusjon (0,1 mg/kg i 0,13 ml)
- Programmer et 30 s intervall mellom forsøk der ingen signaler presenteres, huslyset slås av og spaken trekkes inn. For begynnelsen av neste prøve, sett inn ta spaken, og slå på huslyset.
- Selvadministrasjon med seek-take kjede under FR1 (5 dager)
- Programmer operantopplæringssystemet til å sette inn bare søkespaken og slå på huslyset for å signalisere begynnelsen av økten. Take-spaken er i en tilbaketrukket tilstand.
- Når rotta trykker en gang (FR1) på søkespaken, trekker programmet søkespaken inn og setter inn takspaken.
- Ett trykk på takspaken (FR1) trekker inn tastreferansen og starter samme prosedyre som i trinn 3.3.4.2 og et 30 s intervall mellom forsøk.
- Programmer operantopplæringssystemet for å sette inn søkespaken ved avslutningen av intervallet mellom forsøkene og slå på huslyset for å signalisere begynnelsen på neste forsøk.
- Programmer operant treningssystem for å starte intervallet mellom forsøkene hvis en rotte ikke klarer å oppnå søk-ta-kjeden i løpet av 10 minutter (ikke trykke på søket eller ta spaken) for å representere slutten av en prøve og tapet av muligheten til å administrere stoffet.
- Selvadministrasjon med søk-ta-kjede under variable intervaller (VI5, VI30 og VI60)
- Programmer alle trinnene i seksjon 3.3.5, men introduser et variabelt intervall på 5 (VI5) som den nye forsterkningsplanen på søkespaken, i stedet for FR1. Tillat selvadministrasjonstrening under VI5-planen i 3 dager.
- Sett opp programvaren slik at det første trykket på søkespaken aktiverer VI5-tidsplanen. For VI5-tidsplanen, la programvaren tilfeldig velge en intervalltid fra en liste på 0,1 s, 5 s og 10 s, noe som resulterer i et gjennomsnitt på 5 s intervall. Den første søkespaken presser etter at det valgte intervallet har gått, trekker inn søkespaken og strekker ut takspaken.
- Følg trinnene 3.3.4.2, 3.3.5.4., 3.3.5.5. for å ta spaken og slutten av prøveinstruksjonene.
- Deretter trener rotter i 5 dager under VI30 tidsplan for søkeforbindelsen, etterfulgt av 3 dager under VI60 tidsplan.
- For VI30-tidsplanen, la programvaren tilfeldig velge en tid fra en liste på 15 s, 30 s og 45 s, i gjennomsnitt 30 s, mens for VI60-tidsplanen velger programvaren tilfeldig en tid fra en liste på 45 s, 60 s og 75 s.
- Varier intervallene mellom forsøkene langs de forskjellige forsterkningsplanene. Start intervallet mellom forsøkene ved 30 s under FR1 og VI5, men øk gradvis til 7 minutter under VI30 og VI60.
- Straffpålagt avholdenhet
- Start straffeøkter med innsetting av søkespak og slå på huslyset. Tillat straffeøkter i 8 dager, med regelmessig tilsyn for å garantere at dyr ikke viser tegn på unormal smerte eller helseproblemer.
- Programmer operant treningssystem slik at etter å ha fullført søkelenken under VI60, trekker søkespaken seg tilbake, huslyset slås av, og et mildt fotsjokk administreres på 30% av de fullførte søkekoblingene i stedet for å sette inn takspaken. Opptaksspaken strekker seg på de andre 70% av fullførte søkekoblinger, som i en vanlig selvadministrasjonsprøve.
- Programmer et intervall mellom forsøkene på 7 minutter med alle signaler og huslys av før du setter inn søkespaken og slår på huslyset for å signalisere begynnelsen på neste forsøk.
- Sett fotsjokkintensiteten til 0,2 mA og øk med 0,1 mA per straffedag til 1,0 mA.
- Etter at rotter har trykket på tastappen (på forsøk når den er tilgjengelig), gjenta trinn 3.3.4.2 for tilbaketrekking av spaken, levering av heroininfusjonen og presentasjon av signaler, etterfulgt av et intervall på 7 minutter.
- Start neste forsøk med innsetting av søkespaken og slå på huslyset.
- Hvis rotta ikke trykker på noen spak på 10 minutter, følger du trinn 3.3.5.5.
- Akutt matmangel (24 timer)
- På dagen etter den siste dagen med straffpålagt avholdenhet, del rotter i to matchede grupper (i henhold til kroppsvekt og gjennomsnittlig antall søkespak og infusjoner de siste 3 dagene med selvadministrasjonstrening): Food Deprived (FD) og Sated.
- Fjern matbeholdere fra kamrene (rundt 9:30) for rotter som gjennomgår matmangel-indusert tilbakefallstest og hold matbeholdere for den mettede gruppen som har ubegrenset tilgang til mat. Gi ubegrenset tilgang til vann i begge grupper og overvåke dyr for å garantere at de ikke viser noen helseproblemer i løpet av matmangelperioden.
- Matmangel-indusert heroin søker tester
- Morgenen etter 24 timers matmangel, utfør en 3 timers heroinsøkende test, under en VI60-tidsplan med et intervall mellom forsøkene på 7 minutter uten sjokk eller heroininfusjoner. Returner matbeholdere til de matberøvede rottene etter 3-timers økten.
- Morgenen etter den første heroinsøketesten, fjern matbeholdere fra kamrene til rottene som ble mettet på den første tilbakefallstesten. Gi rotter som tidligere var matberøvet ubegrenset tilgang til mat (mett tilstand) før og under testen.
- Utfør en annen 3 timers heroinsøkende test neste dag (etter 24 timers matmangel), som i trinn 3.6.1.
- Dagen etter testen avliver rottene ved hjelp av et karbondioksidkammer (100% CO2 ved fyllingshastighet på 30-70% av kammervolumet per minutt).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Hannrotter viste en økning i søkespakpresser etter hvert som forsterkningsplanen økte i løpet av treningsdagene, og et pålitelig, konsistent antall heroininfusjoner over treningsdager (figur 1). Under straffen reduserte rottene antall spakpresser og infusjoner med økning av fotsjokkintensitet over 8 straffedager (figur 2). Matmangeltilstanden økte heroinsøkingen etter straffpålagt avholdenhet betydelig (Fôringsbetingelse: F(1, 7) = 7,12, p = .0,03, d = 1,3; Figur 3A). Det var ingen statistisk signifikant effekt for tid eller for narkotikasøking over tid på tvers av fôringsforhold (Tid: F(2, 14) = 1,029, p = .38; Tid x Fôringstilstand: F(2, 14) = 1.347, p = .29; Figur 3B).
Figur 1: Selvadministrering av heroin (N = 8). Gjennomsnittlig ± SEM for søkespakpresser (i rødt) og antall infusjoner (blå), over en gradvis økning av forsterkningsplaner (FR1, VI5, VI30, VI60) i 18 treningsdager. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 2: Straffpålagt avholdenhet (N = 8). Mener ± SEM søker spaksvar over straffedager. Fotsjokkintensiteten økte med 0,1 mA per dag fra 0,2 mA til 1,0 mA, unntatt 0,9 mA. Innsatt graf er gjennomsnittlige (±SEM) infusjoner over straffedagene. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 3: Matmangelindusert heroinsøkende test (N = 8). (A) Gjennomsnittlig ± SEM søker spakpresser under matberøvede og mettede forhold under en 3 timers heroinsøkende test, under utryddelsesforhold og ingen fotsjokkstraff. Motvektet innen fagdesign. * Representerer statistisk signifikant forskjell, p = 0,032. (B) Gjennomsnittlig ± SEM søker spakpresser under matberøvede (FD) og mettede forhold under herointilbakefallstesten (1 time segmenter). Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Det er to viktige demonstrasjoner i denne artikkelen. For det første valideringen av den straffpålagte avholdenheten ved å søke og ta kjede med heroin. For det andre ble det vist at stressindusert tilbakefall kunne observeres i en straffepålagt avholdenhetsprosedyre. Dette er viktige demonstrasjoner fordi (i) Den straff-induserte avholdenhetsprosedyren etterligner den menneskelige tilstanden nærmere, da den resulterer i frivillig avholdenhet, dvs. ikke på grunn av utryddelse av narkotikasøkende eller tvungen fjerning fra narkotikamiljøet18, (ii) Et pålitelig tilbakefall ble demonstrert ved bruk av en økologisk relevant stressor: akutt matmangelstress.
Ved implementering av protokollen må det tas hensyn til riktig opplæring av rottene under søkeprosedyren som er mer kompleks sammenlignet med den vanlige kontinuerlige selvadministrasjonen ved hjelp av en "aktiv" spak. I tillegg bør straffefasen nøye tilpasses rottestammen som brukes for å forhindre unødvendig smerte og "overstraff" som kan resultere i en fryserespons og vil forstyrre tilbakefallstester. Merk at de smertestillende effektene av heroin kan redusere responsen på fotsjokkstraff; Under de forhold som er beskrevet i denne protokoll, ble det imidlertid funnet robust straffpålagt avholdenhet fra heroinselvforvaltning. Vilkårene i denne protokollen hadde som mål å skille så mye som mulig tiden mellom en heroininfusjon og fotskjelvet (på straffesaker). For å oppnå dette inkluderte protokollen lange intervaller mellom forsøksintervaller (7 min) mellom infusjonsforsøk og fotsjokkforsøk.
Den bimodale fordelingen som er funnet for narkotikasøkende under matmangel, er ikke unik når man studerer tilbakefall. Den gjenspeiler individuelle forskjeller som observeres hos mennesker med erfaring fra rusmiddelbruk19. Disse to separate delpopulasjonene kan være en fordel for fremtidige studier som tar sikte på å identifisere individuelle forskjeller som forutsier stressindusert tilbakefall.
I motsetning til opplæringen under de mer vanlige prosedyrene for aktive/inaktive spaker, der både narkotikasøking og bruk er knyttet til samme aktive spak, gjør den lenkede prosedyren det mulig å undersøke spesifikke faktorer knyttet til narkotikasøking og narkotikabruk som to separate sett med tiltak. Bare narkotikasøkende straffes, og unngår dermed mulig devaluering av stoffets givende egenskaper20.
En begrensning ved denne studien er det reduserte legemiddelinntaket under VI60-planen sammenlignet med studier med FR1. I tillegg reduserer lange intervaller på 7 minutter også den tilgjengelige tiden i løpet av økten for å få tilgang til stoffet. Et alternativ for å overvinne disse begrensningene i fremtiden ville være å redusere intervallet mellom forsøkene eller øke øktlengden. En annen begrensning ved modellen er sammenkoblingen av fysisk stress (fotsjokk) til narkotikasøkende, mens menneskelige narkotikabrukere for det meste opplever psykisk stress. Likevel, under den probabilistiske innføringen av straffen, som fastsatt i prosedyren, dempes narkotikasøking av frykt for mulige konsekvenser, noe som kan oppfattes som en psykologisk stressor. Forholdene i protokollen som er beskrevet her, legger opp til en motivasjonskonflikt som oppleves ved hver rettssak i straffefasen og er sentrale i beslutningsprosessen i avhengighet21.
Tilbakefall til heroin kan forekomme selv etter en lengre avholdenhetsperiode22. Fremtidige studier bør undersøke effekten av eksponering for matmangelstress etter lengre straffpålagte avholdenhetsperioder. Videre var denne artikkelen fokusert på demonstrasjon av tilbakefall og ikke studiet av individuelle forskjeller som svar på straff ("straff-resistent" og "straff sensitiv"23). Fotsjokkintensiteten ble derfor økt til 1,0 mA for å sikre at alle rotter oppnådde frivillig avholdenhet. Det ville være interessant å utforske utviklingen av individuelle forskjeller hos herointrente rotter ved å holde fotsjokket på lavere intensiteter (f.eks. 0,4 mA).
Her presenteres en tilbakefallsprosedyre der frivillig avholdenhet oppnås på grunn av negative konsekvenser, og tilbakefall induseres av en økologisk relevant miljøstressor. Det matmangel-induserte tilbakefallet er robust og lett replikerbart. Prosedyren vil gi en bedre forståelse av mekanismen bak tilbakefall til heroin etter frivillig avholdenhet.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne erklærer at de ikke har noen konkurrerende økonomiske interesser.
Acknowledgments
Dette arbeidet ble støttet av Natural Sciences & Engineering Council Discovery Program (USA: RGPIN-2016-06694).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mL | MERIAL Canada, Inc. | 1938126 | anti-inflammatory drug |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 | |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up | |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 | |
| Fixed speed infusion pump (3.3 RPM) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 | |
| GE Marine Silicon | GE | SE-1134 | |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 | Software |
| Habitest universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 | |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | ||
| House light-Rat | Coulbourn Instruments | H11-01R | |
| Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mL | Fresenius Kabi Canada Ltd | 2237518 | |
| Liquid Swivels, Plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 | |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC | Operant conditioning chambers |
| Retractable lever-Rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA | |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific (Canada) | 1118915A | |
| Single high-bright cue-Rat | Coulbourn Instruments | H11-03R | |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made | |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF | |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 | |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 | |
| Tone module 2.9 KHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 | |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 |
References
- Jaffe, J. H. Drug addiction and drug abuse. Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics. Gilman, A. G., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. , Pergamon Press. New York. 522-573 (1990).
- O'Brien, C. P., McLellan, A. T.
- Miczek, K. A., de Wit, H. Challenges for translational psychopharmacology research--some basic principles. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 291-301 (2008).
- Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
- Cheskin, L. J., Hess, J. M., Henningfield, J., Gorelick, D. A. Calorie restriction increases cigarette use in adult smokers. Psychopharmacology. 179, 430-436 (2005).
- Krahn, D., Kurth, C., Demitrack, M., Drewnowski, A. The relationship of dieting severity and bulimic behaviors to alcohol and other drug use in young women. Journal of Substance Abuse. 4, 341-353 (1992).
- Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150, 337-346 (2000).
- Peck, J. A., Ranaldi, R. Drug abstinence: exploring animal models and behavioral treatment strategies. Psychopharmacology (Berl). 231 (10), 2045-2058 (2014).
- Cooper, A., Barnea-Ygael, N., Levy, D., Shaham, Y., Zangen, A. A conflict rat model of cue-induced relapse to cocaine seeking). Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 117-125 (2007).
- Barnea-Ygael, N., Yadid, G., Yaka, R., Ben-Shahar, O., Zangen, A. Cue-induced reinstatement of cocaine seeking in the rat "conflict model": effect of prolonged home-cage confinement. Psychopharmacology (Berl). 219 (3), 875-883 (2012).
- Fredriksson, I., Applebey, S. V., Minier-Toribio, A., Shekara, A., Bossert, J. M., Shaham, Y. Effect of the dopamine stabilizer (-)-OSU6162 on potentiated incubation of opioid craving after electric barrier-induced voluntary abstinence. Neuropsychopharmacology. 45 (5), 770-779 (2020).
- Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
- Marchant, N. J., Campbell, E. J., Kaganovsky, K. Punishment of alcohol-reinforced responding in alcohol preferring P rats reveals a bimodal population: Implications for models of compulsive drug seeking. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 87, Pt A 68-77 (2018).
- Krasnova, I. N., et al. Incubation of methamphetamine and palatable food craving after punishment-induced abstinence. Neuropsychopharmacology. 39 (8), 2008-2016 (2014).
- Panlilio, L. V., Thorndike, E. B., Schindler, C. W. Reinstatement of punishment-suppressed opioid self-administration in rats: an alternative model of relapse to drug abuse. Psychopharmacology (Berl). 168 (1-2), 229-235 (2003).
- Economidou, D., Pelloux, Y., Robbins, T. W., Dalley, J. W., Everitt, B. J. High impulsivity predicts relapse to cocaine-seeking after punishment-induced abstinence. Biological Psychiatry. 65 (10), 851-856 (2009).
- Sedki, F., D'Cunha, T., Shalev, U. A procedure to study the effect of prolonged food restriction on heroin seeking in abstinent rats. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (81), e50751 (2013).
- Venniro, M., Caprioli, D., Shaham, Y. Animal models of drug relapse and craving: From drug priming-induced reinstatement to incubation of craving after voluntary abstinence. Progress in Brain Research. 224, 25-52 (2016).
- Deroche-Gamonet, V., Piazza, P. V. Psychobiology of cocaine addiction: Contribution of a multi-symptomatic animal model of loss of control. Neuropharmacology. 76, 437-449 (2014).
- Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
- Epstein, D. H., Kowalczyk, W. J. Compulsive seekers: Our take. Two clinicians' perspective on a new animal model of addiction. Neuropsychopharmacology. 43 (4), 677-679 (2018).
- Hser, Y. I., Hoffman, V., Grella, C. E., Anglin, M. D. A 33-year follow-up of narcotics addicts. Archives of General Psychiatry. 58 (5), 503-508 (2001).
- Chen, B. T., et al. Rescuing cocaine-induced prefrontal cortex hypoactivity prevents compulsive cocaine seeking. Nature. 496 (7445), 359-362 (2013).
