Summary
Se describe un procedimiento que demuestra una recaída aguda robusta inducida por la privación de alimentos a la búsqueda de heroína después de la abstinencia impuesta por el castigo. Se implementó con éxito un modelo de abstinencia impuesto por el castigo utilizando el programa de cadena de buscar y tomar para la autoadministración de heroína. Las pruebas de búsqueda de heroína se realizan después de 24 horas de estrés por privación de alimentos.
Abstract
El procedimiento de abstinencia impuesto por el castigo modela la abstinencia autoimpuesta que los humanos inician debido a las consecuencias adversas asociadas con el consumo de drogas. Este modelo se ha implementado en experimentos con diferentes tipos de sustancias de abuso como la metanfetamina, la cocaína y el alcohol. Sin embargo, no se ha demostrado la abstinencia inducida por el castigo en animales entrenados con heroína. Además, el estrés agudo es un desencadenante clave de la recaída en humanos y modelos animales. Anteriormente se demostró que la privación aguda de alimentos indujo enérgicamente el restablecimiento de la búsqueda de cocaína y heroína extinguidas. El procedimiento descrito aquí se puede utilizar para evaluar los efectos de la exposición al estrés agudo en la búsqueda de heroína después de la abstinencia impuesta por el castigo. A un total de 8 ratas se les implantaron catéteres intravenosos crónicos (i.v.) y se les entrenó para autoadministrarse heroína (0,1 mg/kg/infusión) durante 18 días bajo un programa encadenado de búsqueda-toma. Completar el enlace de búsqueda dio acceso a la palanca de toma, que se combinó con una infusión de heroína. La palanca de búsqueda se programó con un programa de refuerzo de intervalo variable 60 (VI60), y la palanca de toma se programó con un programa de refuerzo de relación fija 1 (FR1). Después del entrenamiento de autoadministración, se administró un choque leve en el pie en el 30% de los enlaces de búsqueda completados en lugar de la extensión de la palanca de toma. La intensidad del golpe de pie se incrementó en 0,1 mA por sesión diaria de 0,2 mA a 1,0 mA. Las pruebas de búsqueda de heroína se realizaron después de 24 h de privación de alimentos (DF) o condiciones de saciedad. Las ratas en condiciones de privación aguda de alimentos aumentaron considerablemente la búsqueda de heroína después de la abstinencia impuesta por el castigo.
Introduction
La recaída es el problema más desafiante en el tratamiento del consumo de drogas 1,2. Sin embargo, sólo un puñado de tratamientos farmacológicos están aprobados para ayudar a evitar la recaída en humanos3. La epidemia de opioides que enfrenta actualmente América del Norte es un ejemplo sorprendente de ello, y exige considerar diferentes enfoques en modelos animales de recaída a los opioides.
Se ha demostrado que el estrés agudo es un desencadenante clave para la recaída en humanos4. Un factor estresante ambiental que a menudo se asocia con la adicción a las drogas es la privación de alimentos. Los consumidores de drogas a menudo optan por asignar recursos para obtener drogas en lugar de alimentos. Se ha demostrado que el déficit calórico se correlaciona con una mayor recaída en el consumo de cigarrillos5 y alcohol6. Debido a cuestiones éticas y prácticas, los modelos animales se han desarrollado en las últimas décadas para facilitar la investigación en el campo. En modelos animales, se ha demostrado que la privación aguda de alimentos restablece robustamente la búsqueda de heroína extinguida7. Actualmente, la mayoría de los modelos animales de recaída se basan en procedimientos de abstinencia que no son representativos de la abstinencia humana (por ejemplo, modelos basados en la extinción) o abarcan solo el pequeño porcentaje de usuarios de drogas que se ven obligados a abstenerse debido al encarcelamiento o al tratamiento hospitalario (por ejemplo, modelos de abstinencia forzada). La razón principal por la que los usuarios de drogas eligen abstenerse son las consecuencias negativas asociadas con la búsqueda y el consumo de drogas8. La abstinencia impuesta por el castigo es un modelo animal que imita las consecuencias negativas asociadas con la búsqueda de drogas en la abstinencia autoimpuesta en humanos. Este modelo introduce un estímulo aversivo, por ejemplo, un golpe leve, con la búsqueda o toma de drogas, que lleva al animal a dejar de tomar la droga voluntariamente. Otro procedimiento que incorpora consecuencias negativas para la búsqueda de drogas es el modelo de conflicto de barrera eléctrica para la abstinencia y recaída de drogas9. La rata debe cruzar una barrera eléctrica para realizar el comportamiento operante relacionado con la autoadministración de drogas. El modelo fue utilizado con éxito para demostrar la abstinencia voluntaria y la recaída a psicoestimulantes y opioides10,11. Sin embargo, bajo el procedimiento de barrera eléctrica, los esfuerzos de búsqueda de drogas siempre están asociados con un evento aversivo, a diferencia de la condición humana. Además, el consumo de drogas en sí mismo podría superponerse con la descarga eléctrica a medida que el animal regresa al área segura después de la infusión cruzando la barrera nuevamente.
La abstinencia impuesta por el castigo se ha utilizado con otras drogas de abuso como la cocaína12, el alcohol 13, la metanfetamina 14, el remifentanilo15, pero nunca se aplicó a animales entrenados con heroína. El modelo se ha utilizado para estudiar la recaída inducida por el cebado14 y las señales asociadas al fármaco16, pero no se integró en un procedimiento de recaída inducida por el estrés. El procedimiento descrito aquí se utiliza para demostrar la recaída inducida por la privación aguda de alimentos a la búsqueda de heroína después de la abstinencia impuesta por el castigo en ratas macho.
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Protocol
Todas las ratas son tratadas de acuerdo con las directrices del Consejo Canadiense de Cuidado de Animales. La aprobación para todos los procedimientos experimentales fue otorgada por el Comité de Ética de Investigación Animal de la Universidad de Concordia.
1. Animales
- Adquiera ratas Long Evans que pesen 275-300 g (machos) o 225-250 g (hembras). Ratas domésticas dobles en jaulas de plástico estándar con ropa de cama de mazorca de maíz y papel triturado hasta la cirugía.
- Mantenga a las ratas en un ciclo de luz-oscuridad invertido (luces apagadas a las 9:30 AM, luz encendida a las 9:30 PM).
- Permitir el acceso ilimitado a alimentos y agua, excepto durante la prueba de privación de alimentos. Use comida regular para ratas (20.9% de proteína, 67.2% de carbohidratos y 11.8% de grasa).
2. Cirugías intravenosas
- Construir catéteres y realizar cirugía intravenosa como se describe en Sedki et al. 201317 con las siguientes diferencias: 1) Usar isofluorano 2-2.5% para anestesia, 2) Cambiar la dosis de penicilina administrada durante la cirugía a 60 000 UI / rata, mediante inyección subcutánea, y 3) Aumentar la dosis de gentamicina en la mezcla de heparina y gentamicina utilizada para enjuagar los catéteres a 7.5 UI + 800 μg; 0.2- 0.3 mL.
- Inyecte ketoprofeno o carprofeno, un analgésico antiinflamatorio, por vía intraperitoneal o subcutánea (5 mg/kg) inmediatamente después de la cirugía (antes de la recuperación de la anestesia) y en los siguientes 3 días. Durante el período de recuperación de 2 días, dé puré de alimentos y calor (si es necesario) para ayudar con la recuperación. Pese y supervise a los animales diariamente para verificar si hay una pérdida abrupta de peso o cualquier otro signo de problemas de salud.
3. Procedimiento conductual
- Cámaras de acondicionamiento operantes:
- Establecer las cámaras de acondicionamiento operante como se describe en Sedki et al. 201317.
- Día de la habituación:
- Aloje a las ratas en las cámaras de entrenamiento operante después de la recuperación de la cirugía y permita que los animales se habitúen a la cámara durante 24 h antes de iniciar cualquier protocolo. Mantenga a los animales alojados en las cámaras operantes durante todo el experimento.
- No conecte las ratas al resorte metálico y no inicie ningún protocolo experimental (la luz de señal, el tono y las palancas no están disponibles durante el día de habituación).
- Autoadministración de heroína:
- Conecte el conector 5-up al tubo Tygon y al resorte metálico.
- Establecer sesiones diarias de entrenamiento de 6 h de autoadministración de heroína (0,1 mg/kg/perfusión) según el procedimiento descrito a continuación.
- Comience las sesiones diarias de entrenamiento al inicio de la fase oscura del ciclo de luz invertida (alrededor de las 9:30 AM en los resultados representativos) con la extensión de la palanca de búsqueda (o tome la palanca en los primeros 2 días; ver más abajo), así como apagar la luz de la casa.
- Autoadministración con solo la palanca de toma disponible bajo relación fija 1 (FR1; 2 días)
- Programe cada prueba para comenzar con la inserción de la palanca de toma.
- Una vez que la rata presione la palanca de toma una vez (FR1), retraiga la palanca de toma, encienda la luz de señal por encima de la palanca y tonifique durante un período de tiempo de espera de 20 s, apague la luz de la casa y permita la administración de una infusión de heroína (0.1 mg / kg en 0.13 ml)
- Programe un intervalo entre juicios de 30 s en el que no se presenten señales, se apague la luz de la casa y se retraiga la palanca. Para el comienzo de la próxima prueba, inserte la palanca de toma y encienda la luz de la casa.
- Autoadministración con cadena de búsqueda-toma bajo FR1 (5 días)
- Programe el sistema de entrenamiento operante para insertar solo la palanca de búsqueda y encienda la luz de la casa para señalar el comienzo de la sesión. La palanca de toma está en un estado retraído.
- Una vez que la rata presiona una vez (FR1) en la palanca de búsqueda, el programa retrae la palanca de búsqueda e inserta la palanca de toma.
- Una pulsación de la palanca de toma (FR1) retrae la palanca de toma e inicia el mismo procedimiento que en el paso 3.3.4.2 y un intervalo entre juicios de 30 s.
- Programe el sistema de entrenamiento operante para insertar la palanca de búsqueda al final del intervalo entre ensayos y encienda la luz de la casa para indicar el comienzo del próximo ensayo.
- Programe el sistema de entrenamiento operante para iniciar el intervalo entre ensayos si una rata no logra completar la cadena de búsqueda-toma durante 10 minutos (sin presionar la palanca de búsqueda o toma) para representar el final de un ensayo y la pérdida de la oportunidad de administrar el medicamento.
- Autoadministración con cadena de búsqueda-toma bajo intervalos variables (VI5, VI30 y VI60)
- Programe todos los pasos de la sección 3.3.5, pero introduzca un intervalo variable de 5 (VI5) como el nuevo programa de refuerzo en la palanca de búsqueda, en lugar de FR1. Permitir la capacitación de autoadministración bajo el horario VI5 durante 3 días.
- Configure el software para permitir que la primera pulsación en la palanca de búsqueda active el horario VI5. Para la programación VI5, deje que el software seleccione aleatoriamente un tiempo de intervalo de una lista de 0.1 s, 5 s y 10 s, lo que resulta en un intervalo promedio de 5 s. La primera palanca de búsqueda presiona después de que haya transcurrido el intervalo seleccionado, retrae la palanca de búsqueda y extiende la palanca de toma.
- Siga los pasos 3.3.4.2, 3.3.5.4., 3.3.5.5. para tomar palanca y final de instrucciones de prueba.
- A continuación, entrene ratas durante 5 días bajo el horario VI30 para el enlace de búsqueda, seguido de 3 días bajo el horario VI60.
- Para la programación VI30, permita que el software seleccione aleatoriamente una hora de una lista de 15 s, 30 s y 45 s, para un promedio de 30 s, mientras que para la programación VI60, el software selecciona aleatoriamente una hora de una lista de 45 s, 60 s y 75 s.
- Varíe los intervalos entre ensayos a lo largo de los diferentes programas de refuerzo. Comience el intervalo entre ensayos a los 30 s durante FR1 y VI5, pero aumente gradualmente a 7 min durante VI30 y VI60.
- Abstinencia impuesta por el castigo
- Comience las sesiones de castigo con la inserción de la palanca de búsqueda y encendiendo la luz de la casa. Permita sesiones de castigo durante 8 días, con supervisión regular para garantizar que los animales no muestren signos de dolor anormal o problemas de salud.
- Programe el sistema de entrenamiento operante para que después de completar el enlace de búsqueda bajo VI60, la palanca de búsqueda se retraiga, la luz de la casa se apague y se administre una descarga leve en el 30% de los eslabones de búsqueda completados en lugar de insertar la palanca de toma. La palanca de toma se extiende en el otro 70% de los enlaces de búsqueda completados, como en un ensayo de autoadministración normal.
- Programe un intervalo entre pruebas de 7 minutos con todas las señales y la luz de la casa apagadas antes de insertar la palanca de búsqueda y encender la luz de la casa para indicar el comienzo de la próxima prueba.
- Establezca la intensidad del golpe de pie en 0.2 mA y aumente en 0.1 mA por día de castigo hasta 1.0 mA.
- Después de que las ratas presionen la palanca de toma (en los ensayos cuando esté disponible), repita el paso 3.3.4.2 para la retracción de la palanca, la administración de la infusión de heroína y la presentación de las señales, seguido de un intervalo entre ensayos de 7 minutos.
- Comience la siguiente prueba con la inserción de la palanca de búsqueda y encendiendo la luz de la casa.
- Si la rata no presiona ninguna palanca durante 10 minutos, siga el paso 3.3.5.5.
- Privación aguda de alimentos (24 h)
- Al día siguiente del último día de abstinencia impuesta por el castigo, divida las ratas en dos grupos emparejados (según el peso corporal y el número promedio de palancas de búsqueda e infusiones en los últimos 3 días de entrenamiento de autoadministración): Privado de alimentos (FD) y Saciado.
- Retire las tolvas de alimentos de las cámaras (alrededor de las 9:30 AM) para las ratas que se someten a una prueba de recaída inducida por privación de alimentos y mantenga tolvas de alimentos para el grupo saciado que tiene acceso ilimitado a los alimentos. Proporcionar acceso ilimitado al agua en ambos grupos y supervisar a los animales para garantizar que no muestren ningún problema de salud durante el período de privación de alimentos.
- Pruebas de búsqueda de heroína inducida por privación de alimentos
- La mañana después de las 24 h de privación de alimentos, realice una prueba de búsqueda de heroína de 3 h, bajo un programa VI60 con un intervalo entre ensayos de 7 minutos sin descarga ni infusiones de heroína. Devuelva las tolvas de alimentos a las ratas privadas de alimentos después de la sesión de 3 h.
- En la mañana después de la primera prueba de búsqueda de heroína, retire las tolvas de alimentos de las cámaras de las ratas que fueron saciadas en la primera prueba de recaída. Permita a las ratas que anteriormente estaban privadas de alimentos acceso ilimitado a los alimentos (condición saciada) antes y durante la prueba.
- Realizar otra prueba de búsqueda de heroína de 3 h al día siguiente (después de 24 h de privación de alimentos), como en el paso 3.6.1.
- El día después de la prueba, eutanasia a las ratas utilizando una cámara de dióxido de carbono (100%CO2 a una tasa de llenado del 30-70% del volumen de la cámara por minuto).
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Representative Results
Las ratas macho demostraron un aumento en las prensas de palanca de búsqueda a medida que el programa de refuerzo aumentaba durante los días de entrenamiento, y un número confiable y constante de infusiones de heroína durante los días de entrenamiento (Figura 1). Durante el castigo, las ratas disminuyeron el número de prensas de palanca de búsqueda e infusiones con el aumento de la intensidad del golpe de pie durante 8 días de castigo (Figura 2). La condición de privación de alimentos aumentó significativamente la búsqueda de heroína después de la abstinencia impuesta por el castigo (Condición de alimentación: F(1, 7) = 7.12, p = .0.03, d = 1.3; Figura 3A). No hubo un efecto estadísticamente significativo para el tiempo ni para la búsqueda de fármacos a lo largo del tiempo en todas las condiciones de alimentación (Tiempo: F(2, 14) = 1,029, p = 0,38; Tiempo x Condición de alimentación: F(2, 14) = 1.347, p = .29; Figura 3B).
Figura 1: Autoadministración de heroína (N = 8). Media ± SEM de las prensas de palanca de búsqueda (en rojo) y el número de infusiones (azul), sobre un aumento gradual de los programas de refuerzo (FR1, VI5, VI30, VI60) durante 18 días de entrenamiento. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Abstinencia impuesta por el castigo (N = 8). Mean ± SEM buscan respuestas de palanca durante los días de castigo. La intensidad del impacto aumentó 0.1 mA por día de 0.2 mA a 1.0 mA, excluyendo 0.9 mA. El gráfico insertado es la media (±SEM) de infusiones durante los días de castigo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Pruebas de búsqueda de heroína inducidas por privación de alimentos (N = 8). (A) Media ± las prensas de palanca de búsqueda SEM en condiciones de privación de alimentos y saciación durante una prueba de búsqueda de heroína de 3 h, en condiciones de extinción y sin castigo de golpe. Diseño contrapesado dentro del sujeto. * Representa diferencia estadísticamente significativa, p = 0,032. (B) Media ± las prensas de palanca de búsqueda SEM en condiciones de privación de alimentos (FD) y saciadas durante la prueba de recaída de heroína (segmentos de 1 h). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
Hay dos demostraciones importantes en este documento. En primer lugar, la validación de la abstinencia impuesta por el castigo utilizando la cadena de buscar y tomar con heroína. En segundo lugar, se demostró que la recaída inducida por el estrés podía observarse en un procedimiento de abstinencia impuesto por el castigo. Estas son demostraciones importantes porque (i) el procedimiento de abstinencia inducida por el castigo imita más de cerca la condición humana, ya que resulta en abstinencia voluntaria, es decir, no debido a la extinción de la búsqueda de drogas o la eliminación forzada del entorno de consumo de drogas18, (ii) Se demostró una recaída confiable utilizando un factor estresante ecológicamente relevante: el estrés agudo por privación de alimentos.
Al implementar el protocolo, se debe prestar atención al entrenamiento adecuado de las ratas bajo el procedimiento de búsqueda-toma que es más complejo en comparación con la autoadministración continua común utilizando una palanca "activa". Además, la fase de castigo debe ajustarse cuidadosamente a la cepa de rata utilizada para evitar el dolor innecesario y el "castigo excesivo" que podría resultar en una respuesta de congelación e interferiría con las pruebas de recaída. Tenga en cuenta que los efectos analgésicos de la heroína podrían disminuir la respuesta al castigo por choque de pies; Sin embargo, en las condiciones descritas en este protocolo, se encontró una fuerte abstinencia de la autoadministración de heroína impuesta por el castigo. Las condiciones de este protocolo tenían como objetivo separar tanto como fuera posible el tiempo entre una infusión de heroína y el golpe de pique (en juicios de castigo). Para lograr esto, el protocolo incluyó intervalos largos entre ensayos (7 min) entre los ensayos de infusión y los ensayos de choque del pie.
La distribución bimodal encontrada para la búsqueda de drogas bajo privación de alimentos no es única cuando se estudia la recaída. Refleja las diferencias individuales que se observan dentro de los seres humanos con experiencia en el uso de sustancias19. Estas dos subpoblaciones separadas podrían ser una ventaja para futuros estudios que tengan como objetivo identificar las diferencias individuales que predicen la recaída inducida por el estrés.
En contraste con el entrenamiento bajo los procedimientos de palancas activas/inactivas más comunes, donde tanto la búsqueda de drogas como la toma están asociadas con la misma palanca activa, el procedimiento encadenado de búsqueda-toma permite el examen de factores específicos relacionados con la búsqueda y el consumo de drogas como dos conjuntos separados de acciones. Sólo la búsqueda de drogas es castigada, evitando así la posible devaluación de las propiedades gratificantes de la droga20.
Una limitación de este estudio es la reducción de la ingesta de fármacos bajo el esquema VI60 en comparación con los estudios que utilizan FR1. Además, los largos intervalos entre ensayos de 7 minutos también reducen el tiempo disponible durante la sesión para acceder al medicamento. Una opción para superar estas limitaciones en el futuro sería reducir el intervalo entre juicios o aumentar la duración de la sesión. Otra limitación del modelo es el emparejamiento del estrés físico (footshock) con la búsqueda de drogas, mientras que los usuarios humanos de drogas experimentan principalmente estrés psicológico. Sin embargo, bajo la introducción probabilística del castigo, tal como se establece en el procedimiento, la búsqueda de drogas se atenúa por el miedo a las posibles consecuencias, que pueden percibirse como un factor estresante psicológico. Las condiciones en el protocolo descrito aquí establecen un conflicto motivacional que se experimenta en cada juicio durante la fase de castigo y son centrales para el proceso de decisión en la adicción21.
La recaída a la heroína puede ocurrir incluso después de un período prolongado de abstinencia22. Los estudios futuros deben investigar el efecto de la exposición al estrés por privación de alimentos después de períodos de abstinencia impuestos por el castigo más largos. Además, este trabajo se centró en la demostración de la recaída y no en el estudio de las diferencias individuales en respuesta al castigo ("resistente al castigo" y "sensible al castigo"23). Por lo tanto, la intensidad del impacto se incrementó hasta 1,0 mA para garantizar que todas las ratas lograran la abstinencia voluntaria. Sería interesante explorar el desarrollo de diferencias individuales en ratas entrenadas con heroína manteniendo el impacto en intensidades más bajas (por ejemplo, 0.4 mA).
Aquí se presenta un procedimiento de recaída en el que se alcanza la abstinencia voluntaria debido a consecuencias negativas, y la recaída es inducida por un factor estresante ambiental ecológicamente relevante. La recaída inducida por la privación de alimentos es robusta y fácilmente replicable. El procedimiento permitirá una mejor comprensión del mecanismo subyacente a la recaída de la heroína después de la abstinencia voluntaria.
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Disclosures
Los autores declaran que no tienen intereses financieros contrapuestos.
Acknowledgments
Este trabajo fue apoyado por el Programa de Descubrimiento del Consejo de Ciencias Naturales e Ingeniería (US: RGPIN-2016-06694).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mL | MERIAL Canada, Inc. | 1938126 | anti-inflammatory drug |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 | |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up | |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 | |
| Fixed speed infusion pump (3.3 RPM) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 | |
| GE Marine Silicon | GE | SE-1134 | |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 | Software |
| Habitest universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 | |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | ||
| House light-Rat | Coulbourn Instruments | H11-01R | |
| Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mL | Fresenius Kabi Canada Ltd | 2237518 | |
| Liquid Swivels, Plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 | |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC | Operant conditioning chambers |
| Retractable lever-Rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA | |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific (Canada) | 1118915A | |
| Single high-bright cue-Rat | Coulbourn Instruments | H11-03R | |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made | |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF | |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 | |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 | |
| Tone module 2.9 KHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 | |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 |
References
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