Summary
Um procedimento que demonstra uma robusta recaída induzida por privação alimentar aguda à heroína em busca de abstinência após a abstinência imposta pela punição é descrita. Um modelo de abstinência imposta pela punição foi implementado com sucesso usando o cronograma de busca e ação para a autoadministração da heroína. Os testes de busca de heroína são realizados após 24 horas de estresse de privação alimentar.
Abstract
O procedimento de abstinência imposta pela punição modela a abstinência auto-imposta que os humanos iniciam devido às consequências adversas associadas ao consumo de drogas. Este modelo tem sido implementado em experimentos usando diferentes tipos de substâncias de abuso, como metanfetamina, cocaína e álcool. No entanto, a abstinência induzida por punição em animais treinados com heroína não foi demonstrada. Além disso, o estresse agudo é um gatilho chave para a recaída em humanos e modelos animais. Foi demonstrado anteriormente que a privação aguda de alimentos induziu robustamente a reintegração de cocaína e heroína extintas. O procedimento descrito aqui pode ser usado para avaliar os efeitos da exposição aguda ao estresse na heroína em busca de abstinência após a abstinência imposta pela punição. Um total de 8 ratos foram implantados com cateteres intravenosos crônicos (i.v.) e treinados para auto-administrar heroína (0,1 mg/kg/infusão) por 18 dias sob um cronograma acorrentado. Completar o link de busca deu acesso à alavanca de tomada, que foi emparelhada com uma infusão de heroína. A alavanca de busca foi programada com um intervalo variável de 60 de reforço (VI60), e a alavanca de tomada foi programada com um cronograma de reforço de relação 1 fixa (FR1). Após o treinamento de autoadministração, um leve choque no pé foi entregue em 30% dos links de busca completas em vez da extensão da alavanca de tomada. A intensidade do footshock aumentou 0,1 mA por sessão diária de 0,2 mA para 1,0 mA. Os testes de busca de heroína foram realizados após 24h de privação alimentar (DF) ou condições saciadas. Ratos sob condição aguda de privação alimentar aumentaram robustamente a busca de heroína após a abstinência imposta pela punição.
Introduction
A recaída é o problema mais desafiador no tratamento do uso de drogas 1,2. No entanto, apenas um punhado de tratamentos farmacológicos são aprovados para ajudar a evitar a recaída em humanos3. A epidemia de opioides que a América do Norte enfrenta atualmente é um exemplo marcante disso, e exige considerar diferentes abordagens sobre modelos animais de recaída aos opioides.
O estresse agudo tem se mostrado um gatilho chave para a recaída em humanos4. Um estressor ambiental que muitas vezes está associado ao vício em drogas é a privação de alimentos. Os usuários de drogas muitas vezes optam por alocar recursos para a obtenção de drogas em vez de alimentos. O déficit calórico mostrou-se correlacionado com maior recaída ao usode cigarros 5 e álcool6. Devido a questões éticas e práticas, modelos animais foram desenvolvidos ao longo das últimas décadas para facilitar a pesquisa no campo. Em modelos animais, a privação aguda de alimentos tem sido demonstrada para restabelecer robustamente a heroína extinta em buscade 7. Atualmente, a maioria dos modelos animais de recaída baseia-se em procedimentos de abstinência que não são representativos da abstinência humana (por exemplo, modelos baseados em extinção) ou abrangem apenas a pequena porcentagem de usuários de drogas que são forçados a se abster devido ao encarceramento ou tratamento de internação (por exemplo, modelos de abstinência forçada). A principal razão pela qual os usuários de drogas optam por abster-se são as consequências negativas associadas à busca e tomada dedrogas 8. A abstinência imposta pela punição é um modelo animal que imita as consequências negativas associadas à busca de drogas na abstinência auto-imposta em humanos. Este modelo introduz um estímulo aversivo, por exemplo, um leve choque de pés, com busca ou tomada de drogas, o que leva o animal a parar de tomar a droga voluntariamente. Outro procedimento que incorpora consequências negativas para a busca de drogas é o modelo de conflito de barreiras elétricas para abstinência de drogas e recaída9. O rato deve atravessar uma barreira elétrica para executar o comportamento operante ligado à autoadministração de drogas. O modelo foi utilizado com sucesso para demonstrar abstinência voluntária e recaída para psicostimulantes e drogas opioides10,11. No entanto, sob o procedimento de barreira elétrica, os esforços de busca de drogas estão sempre associados a um evento aversivo, ao contrário da condição humana. Além disso, o consumo de drogas em si pode se sobrepor com o choque elétrico do pé à medida que o animal retorna à área segura após a infusão cruzando a barreira novamente.
A abstinência imposta pela punição tem sido usada com outras drogas de abuso, como cocaína12, álcool13, metanfetamina14, remifentanil15, mas nunca foi aplicada a animais treinados com heroína. O modelo tem sido usado para estudar a recaída induzida pela escoração14 e pistas associadas a drogas16, mas não foi integrado a um procedimento de recaída induzido pelo estresse. O procedimento descrito aqui é usado para demonstrar recaída aguda induzida por privação alimentar à heroína em busca de abstinência imposta por punição em ratos machos.
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Protocol
Todos os ratos são tratados de acordo com as diretrizes do Conselho Canadense de Cuidados com Animais. A aprovação de todos os procedimentos experimentais foi concedida pelo Comitê de Ética em Pesquisa Animal da Universidade de Concórdia.
1. Animais
- Adquira ratos Long Evans pesando 275-300 g (machos) ou 225-250 g (fêmeas). Ratos de casa dupla em gaiolas plásticas padrão com roupa de cama corncob e papel picado até a cirurgia.
- Mantenha os ratos em um ciclo claro-escuro invertido (luzes apagadas às 9:30 am, luz acesa às 21:30).
- Permitir acesso ilimitado a alimentos e água, exceto durante o teste de privação de alimentos. Use comida de rato regular (20,9% proteína, 67,2% carboidratos e 11,8% gordura).
2. Cirurgias intravenosas
- Construir cateteres e realizar cirurgia intravenosa conforme descrito em Sedki et al. 201317 com as seguintes diferenças: 1) Usar Isofluorano 2-2,5% para anestesia, 2) Alterar a dose de penicilina administrada durante a cirurgia para 60 000 UI/rato, via injeção subcutânea, e 3) Aumentar a dose de gentamicina na mistura de heparina e gentamicina usada para lavar os cateteres para 7,5 UI + 800 μg; 0,2- 0,3 mL.
- Injete cetoprofeno ou carprofeno, analgésico anti-inflamatório, intraperitoneal ou subcutâneo (5 mg/kg) imediatamente após a cirurgia (antes da recuperação da anestesia) e nos 3 dias seguintes. Durante o período de recuperação de 2 dias, dê purê de alimentos e calor (se necessário) para ajudar na recuperação. Pese e supervisione os animais diariamente para verificar se há perda abrupta de peso ou quaisquer outros sinais de problemas de saúde.
3. Procedimento comportamental
- Câmaras de condicionamento operantes:
- Definir as câmaras de condicionamento operantes como descrito em Sedki et al. 201317.
- Dia de habituação:
- Abrigar os ratos nas câmaras de treinamento de operárias após a recuperação da cirurgia e permitir que os animais se habituam à câmara por 24 horas antes de iniciar qualquer protocolo. Mantenha os animais alojados nas câmaras operísticas durante todo o experimento.
- Não conecte os ratos à mola metálica e não inicie nenhum protocolo experimental (a luz da deixa, o tom e as alavancas não estão disponíveis durante o dia de habituação).
- Autoadministração de heroína:
- Conecte o conector de 5-up ao tubo Tygon e à mola metálica.
- Configurar sessões diárias de treinamento de 6h de autoadministração de heroína (0,1 mg/kg/infusão) de acordo com o procedimento descrito abaixo.
- Inicie as sessões diárias de treinamento no início da fase escura do ciclo de luz invertido (por volta das 9h30 nos resultados representativos) com a extensão da alavanca de busca (ou tome alavanca nos primeiros 2 dias; veja abaixo), além de acender a luz da casa.
- Autoadministração com apenas a alavanca de tomada disponível sob a relação fixa 1 (FR1; 2 dias)
- Programe cada ensaio para começar com a inserção da alavanca de tomada.
- Uma vez que o rato pressione a alavanca de tomada uma vez (FR1), retraia a alavanca de tomada, liga a luz da deixa acima da alavanca e o tom por um período de tempo limite de 20, desligue a luz da casa e permita a entrega de uma infusão de heroína (0,1 mg/kg em 0,13 mL)
- Programe um intervalo inter-ensaio de 30 s no qual não são apresentadas pistas, a luz da casa é desligada e a alavanca é retraída. Para o início do próximo teste, insira a alavanca de tomada e ligue a luz da casa.
- Autoadministração com cadeia de busca e ação sob FR1 (5 dias)
- Programe o sistema de treinamento operante para inserir apenas a alavanca de busca e ligar a luz da casa para sinalizar o início da sessão. A alavanca de tomada está em um estado retraído.
- Uma vez que o rato pressiona uma vez (FR1) na alavanca de busca, o programa retrai a alavanca de busca e insere a alavanca de tomada.
- Uma prensa na alavanca de tomada (FR1) retrai a alavanca de tomada e inicia o mesmo procedimento da etapa 3.3.4.2 e um intervalo inter-ensaio de 30 s.
- Programe o sistema de treinamento operante para inserir a alavanca de busca na conclusão do intervalo de inter-ensaio e ligar a luz da casa para sinalizar o início do próximo ensaio.
- Programe o sistema de treinamento operante para iniciar o intervalo inter-ensaio se um rato não conseguir realizar a cadeia de busca durante 10 minutos (não pressionando a busca ou a alavanca de tomada) para representar o fim de um ensaio e a perda da oportunidade de administrar a droga.
- Autoadministração com cadeia de busca em intervalos variáveis (VI5, VI30 e VI60)
- Programe todas as etapas na seção 3.3.5, mas introduza um intervalo variável de 5 (VI5) como o novo cronograma de reforço na alavanca de busca, em vez de FR1. Permitir treinamento de autoadministração sob o cronograma VI5 por 3 dias.
- Configure o software para permitir que a primeira prensa na alavanca de busca ative o cronograma VI5. Para o cronograma VI5, deixe que o software selecione aleatoriamente um intervalo de uma lista de 0,1 s, 5 s e 10 s, o que resulta em uma média de intervalo de 5 s. A primeira prensa de alavanca de busca após o intervalo selecionado se desacorre, retrai a alavanca de busca e estende a alavanca de tomada.
- Siga os passos 3.3.4.2, 3.3.5.4., 3.3.5.5. para tomar alavanca e instruções de fim de teste.
- Em seguida, treinem ratos por 5 dias sob o cronograma VI30 para o link de busca, seguido por 3 dias sob o cronograma VI60.
- Para o cronograma VI30, permita que o software selecione aleatoriamente um tempo a partir de uma lista de 15, 30 s e 45 s, para uma média de 30 s, enquanto para o cronograma VI60, o software seleciona aleatoriamente um tempo de uma lista de 45 s, 60 s e 75 s.
- Varie os intervalos de inter-ensaio ao longo dos diferentes horários de reforço. Inicie o intervalo de inter-ensaio em 30 s durante o FR1 e VI5, mas aumente gradualmente para 7 minutos durante VI30 e VI60.
- Abstinência imposta por punição
- Inicie as sessões de punição com a inserção da alavanca de busca e ligue a luz da casa. Permitir sessões de punição por 8 dias, com supervisão regular para garantir que os animais não apresentem sinais de dor anormal ou quaisquer problemas de saúde.
- Programe o sistema de treinamento operante para que após completar o link de busca sob VI60, a alavanca de busca se retraia, a luz da casa é desligada, e um leve choque de pé é administrado em 30% dos links de busca completas em vez de inserção da alavanca de tomada. A alavanca de tomada se estende sobre os outros 70% dos links de busca concluídos, como em um ensaio normal de autoadministração.
- Programe um intervalo inter-trial de 7 minutos com todas as pistas e luz da casa desligada antes de inserir a alavanca de busca e ligar a luz da casa para sinalizar o início do próximo teste.
- Coloque a intensidade do choque do pé em 0,2 mA e aumente em 0,1 mA por dia de punição até 1,0 mA.
- Após os ratos pressionarem a alavanca de tomada (em ensaios quando estiver disponível), repita o passo 3.3.4.2 para retração da alavanca, entrega da infusão de heroína e apresentação de pistas, seguido de um intervalo inter-ensaio de 7 minutos.
- Inicie o próximo teste com a inserção da alavanca de busca e ligue a luz da casa.
- Se o rato não pressionar nenhuma alavanca por 10 minutos, siga o passo 3.3.5.5.
- Privação aguda de alimentos (24 h)
- No dia seguinte ao último dia de abstinência imposta pela punição, divida os ratos em dois grupos combinados (de acordo com o peso corporal e o número médio de alavanca de busca e infusões nos últimos 3 dias de treinamento de autogestão): Alimentos Privados (DF) e Sated.
- Remova os funis alimentares das câmaras (por volta das 9h30) para ratos que passam por teste de recaída induzido por privação de alimentos e mantenha os funis de alimentos para o grupo saciado que tem acesso ilimitado aos alimentos. Proporcionar acesso ilimitado à água em ambos os grupos e supervisionar os animais para garantir que eles não apresentem problemas de saúde durante o período de privação de alimentos.
- Heroína induzida por privação de alimentos em busca de testes
- Na manhã seguinte às 24 horas de privação alimentar, realize um teste de busca de heroína de 3h, sob um cronograma vi60 com um intervalo inter-teste de 7 minutos sem choque ou infusões de heroína sendo entregues. Devolva os alimentos aos ratos sem comida após a sessão de 3h.
- Na manhã seguinte ao primeiro teste de busca de heroína, remova os funis de comida das câmaras dos ratos que foram saciados no primeiro teste de recaída. Permitir aos ratos que antes eram privados de alimentos acesso ilimitado aos alimentos (condição saciada) antes e durante o teste.
- Realize outro teste de busca de heroína de 3 horas no dia seguinte (após 24 h de privação de alimentos), como na etapa 3.6.1.
- No dia seguinte ao teste eutanize os ratos usando uma câmara de dióxido de carbono (100% DE CO2 a uma taxa de preenchimento de 30-70% do volume da câmara por minuto).
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Representative Results
Ratos machos demonstraram um aumento nas prensas de alavanca de busca à medida que o cronograma de reforço aumentava ao longo dos dias de treinamento, e um número confiável e consistente de infusões de heroína durante os dias de treinamento (Figura 1). Durante a punição, os ratos diminuíram o número de pressões e infusões de alavanca de busca com o aumento da intensidade do choque dos pés ao longo de 8 dias de punição (Figura 2). A condição de privação de alimentos aumentou significativamente a busca por heroína após a abstinência imposta pela punição (Condição alimentar: F(1, 7) = 7,12, p = 0,03, d = 1,3; Figura 3A). Não houve efeito estatisticamente significativo para o tempo nem para a busca de medicamentos ao longo do tempo em condições de alimentação (Tempo: F(2, 14) = 1,029, p = .38; Tempo x Condição de alimentação: F(2, 14) = 1,347, p = 0,29; Figura 3B).
Figura 1: Autoadministração da heroína (N = 8). Média ± SEM de buscar prensas de alavanca (em vermelho) e o número de infusões (azul), sobre um aumento gradual de horários de reforço (FR1, VI5, VI30, VI60) para 18 dias de treinamento. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: Abstinência imposta pela punição (N = 8). A ± SEM buscam respostas alavancas durante os dias de punição. A intensidade do footshock aumentou 0,1 mA por dia de 0,2 mA para 1,0 mA, excluindo 0,9 mA. Gráfico inserido é a média (±SEM) infusões ao longo dos dias de punição. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: Heroína induzida pela privação alimentar (N = 8). (A) Média ± SEM buscam prensas de alavanca em condições de privação de alimentos e saciadas durante um teste de busca de heroína de 3h, sob condições de extinção e sem punição contra o febre aftosa. Design de dentro do assunto contrabalanceado. * Representa diferença estatisticamente significante, p = 0,032. (B) Média ± SEM buscam prensas de alavanca sob condições de privação de alimentos (DF) e sated durante o teste de recaída de heroína (segmentos de 1h). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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Discussion
Há duas demonstrações importantes neste jornal. Primeiro, a validação da abstinência imposta pela punição usando a busca e a cadeia com heroína. Em segundo lugar, foi demonstrado que a recaída induzida pelo estresse poderia ser observada em um procedimento de abstinência imposta por punição. Estas são demonstrações importantes porque (i) O procedimento de abstinência induzido pela punição imita mais de perto a condição humana, pois resulta em abstinência voluntária, ou seja, não devido à extinção da busca de medicamentos ou remoção forçada do ambiente de consumo de drogas18, (ii) Uma recaída confiável foi demonstrada usando um estressor ecologicamente relevante: estresse de privação alimentar aguda.
Ao implementar o protocolo, deve-se ter cuidado com o treinamento adequado dos ratos sob o procedimento de busca e ação que é mais complexo em comparação com a autoadministração contínua comum usando uma alavanca "ativa". Além disso, a fase de punição deve ser cuidadosamente ajustada à cepa de rato usada para evitar dor desnecessária e "excesso de punição" que poderia resultar em uma resposta de congelamento e interferir nos testes de recaída. Note que os efeitos analgésicos da heroína podem diminuir a resposta à punição por choque de pés; no entanto, sob as condições descritas neste protocolo, foi encontrada uma punição robusta imposta pela autoadministração da heroína. As condições deste protocolo visavam separar o máximo possível o tempo entre uma infusão de heroína e o footshock (em julgamentos de punição). Para isso, o protocolo incluiu longos intervalos inter-experimentais (7 minutos) entre ensaios de infusão e ensaios de choque no pé.
A distribuição semelhante ao bimodal encontrada para a busca de drogas sob privação de alimentos não é única quando se estuda a recaída. Reflete diferenças individuais observadas em humanos com experiência de uso desubstâncias 19. Essas duas subpopulações separadas podem ser uma vantagem para estudos futuros que visam identificar diferenças individuais que predizem recaídas induzidas pelo estresse.
Em contraste com o treinamento sob os procedimentos de alavancas ativas/inativos mais comuns, onde tanto a busca quanto a tomada de drogas estão associadas à mesma alavanca ativa, o procedimento acorrentado de busca permite o exame de fatores específicos relacionados à busca de drogas e à tomada de drogas como dois conjuntos separados de ações. Apenas a busca de drogas é punida, evitando assim uma possível desvalorização das propriedades que recompensam a droga20.
Uma limitação deste estudo é a redução do consumo de medicamentos sob o cronograma VI60 em comparação com os estudos que utilizam FR1. Além disso, longos intervalos inter-ensaios de 7 min também reduzem o tempo disponível durante a sessão para acessar a droga. Uma opção para superar essas limitações no futuro seria reduzir o intervalo de inter-ensaio ou aumentar o tempo de sessão. Outra limitação do modelo é o emparelhamento do estresse físico (footshock) à busca de drogas, enquanto os usuários de drogas humanas experimentam principalmente estresse psicológico. No entanto, sob a introdução probabilística da punição, conforme estabelecido no procedimento, a busca de drogas é atenuada pelo medo das possíveis consequências, que podem ser percebidas como um estressor psicológico. As condições do protocolo aqui descrito configuram um conflito motivacional que é vivenciado em todos os julgamentos durante a fase de punição e são centrais para o processo de decisão em vício21.
A recaída à heroína pode ocorrer mesmo após um período prolongado de abstinência22. Estudos futuros devem investigar o efeito da exposição ao estresse de privação alimentar após períodos mais longos de abstinência impostas pela punição. Além disso, este artigo concentrou-se na demonstração de recaída e não no estudo das diferenças individuais em resposta à punição ("resistente à punição" e "sensível à punição"23). A intensidade do footshock aumentou, portanto, até 1,0 mA para garantir que todos os ratos alcançassem abstinência voluntária. Seria interessante explorar o desenvolvimento de diferenças individuais em ratos treinados com heroína mantendo o footshock em intensidades mais baixas (por exemplo, 0,4 mA).
Aqui é apresentado um procedimento de recaída no qual a abstinência voluntária é alcançada devido a consequências negativas, e a recaída é induzida por um estressor ambiental ecologicamente relevante. A recaída induzida pela privação alimentar é robusta e facilmente replicável. O procedimento permitirá uma melhor compreensão do mecanismo subjacente à recaída da heroína após a abstinência voluntária.
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Disclosures
Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes.
Acknowledgments
Este trabalho foi apoiado pelo Natural Sciences & Engineering Council Discovery Program (EUA: RGPIN-2016-06694).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mL | MERIAL Canada, Inc. | 1938126 | anti-inflammatory drug |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 | |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up | |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 | |
| Fixed speed infusion pump (3.3 RPM) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 | |
| GE Marine Silicon | GE | SE-1134 | |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 | Software |
| Habitest universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 | |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | ||
| House light-Rat | Coulbourn Instruments | H11-01R | |
| Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mL | Fresenius Kabi Canada Ltd | 2237518 | |
| Liquid Swivels, Plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 | |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC | Operant conditioning chambers |
| Retractable lever-Rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA | |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific (Canada) | 1118915A | |
| Single high-bright cue-Rat | Coulbourn Instruments | H11-03R | |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made | |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF | |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 | |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 | |
| Tone module 2.9 KHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 | |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 |
References
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