Summary
Ett förfarande som visar ett robust akut matbristinducerat återfall till heroinsökande efter straffutdömd avhållsamhet beskrivs. En straffutdömd avhållsamhetsmodell implementerades framgångsrikt med hjälp av sök- och ta-kedjeschemat för heroin-självadministration. Heroinsökande tester utförs sedan efter 24 timmars matbriststress.
Abstract
Det straffinförda avhållsamhetsförfarandet modellerar den självpåtagna avhållsamhet som människor initierar på grund av de negativa konsekvenserna i samband med droganvändning. Denna modell har implementerats i experiment med olika typer av missbruksämnen som metamfetamin, kokain och alkohol. Straffinducerad avhållsamhet hos herointränade djur har dock inte påvisats. Dessutom är akut stress en viktig utlösare för återfall hos människor och djurmodeller. Det har tidigare visats att akut livsmedelsbrist på ett kraftfullt sätt ledde till återinförande av utsläckt kokain och heroinsökande. Det förfarande som beskrivs här kan användas för att bedöma effekterna av akut stressexponering på heroinsökande efter straffpåföljd avhållsamhet. Totalt 8 råttor implanterades med kroniska intravenösa (i.v.) katetrar och tränades för att självadministrera heroin (0,1 mg/kg/infusion) i 18 dagar enligt ett sök-ta-kedjat schema. Genom att fylla i söklänken fick man tillgång till take spaken, som parades ihop med en heroininfusion. Sökspaken programmerades med ett variabelt intervall 60 schema för förstärkning (VI60), och tagspaken programmerades med ett armeringsschema med fast förhållande 1 (FR1). Efter självadministrationsutbildning levererades en mild fotchock på 30% av de färdiga söklänkarna istället för förlängningen av tagspaken. Fotchockintensiteten ökades med 0,1 mA per daglig session från 0,2 mA till 1,0 mA. Heroinsökande tester utfördes efter 24 timmar av matbrist (FD) eller mättade tillstånd. Råttor under akut matbristtillstånd ökade kraftigt heroinsökandet efter straffpåtvingad avhållsamhet.
Introduction
Återfall är det mest utmanande problemet vid behandling av narkotikamissbruk 1,2. Emellertid, endast en handfull farmakologiska behandlingar är godkända för att undvika återfall hos människor3. Den opioidepidemi som Nordamerika för närvarande står inför är ett slående exempel på det, och det kräver att man överväger olika tillvägagångssätt för djurmodeller av återfall till opioider.
Akut stress har visat sig vara en viktig utlösare för återfall hos människor4. En miljöstressfaktor som ofta förknippas med narkotikamissbruk är matbrist. Narkotikamissbrukare väljer ofta att avsätta resurser för att skaffa droger i stället för mat. Kaloriunderskott har visat sig vara korrelerat med högre återfall till cigaretter5 ochalkohol 6 användning. På grund av etiska och praktiska frågor har djurmodeller utvecklats under de senaste decennierna för att underlätta forskning inom området. I djurmodeller har akut matbrist visat sig återinföra släckt heroinsom söker 7. För närvarande baseras de flesta djurmodeller av återfall på avhållsamhetsförfaranden som antingen inte är representativa för mänsklig avhållsamhet (t.ex. utrotningsbaserade modeller) eller endast omfattar den lilla andel narkotikamissbrukare som tvingas avstå på grund av fängelsestraff eller slutenvård (t.ex. modeller för påtvingad avhållsamhet). Den främsta anledningen till att narkotikamissbrukare väljer att avstå är de negativa konsekvenserna av att söka och ta8. Straffpåtvingad avhållsamhet är en djurmodell som efterliknar de negativa konsekvenserna av drogsökande på självpåtagen avhållsamhet hos människor. Denna modell introducerar en aversiv stimulans, t.ex. ett milt fotskalv, med drogsökande eller tagande, vilket leder till att djuret slutar ta drogen frivilligt. Ett annat förfarande som innehåller negativa konsekvenser för läkemedelssökande är den elektriska barriärkonfliktmodellen för drogavhållsamhet och återfall9. Råttan måste korsa en elektrisk barriär för att utföra operant beteende kopplat till läkemedels självadministrering. Modellen användes framgångsrikt för att påvisa frivillig avhållsamhet och återfall till psykostimulantia och opioidläkemedel10,11. Men under det elektriska barriärförfarandet är läkemedelssökande insatser alltid förknippade med en aversiv händelse, till skillnad från det mänskliga tillståndet. Dessutom kan själva läkemedelsanvändningen överlappa med det elektriska fottrycket när djuret återvänder till det säkra området efter infusionen genom att korsa barriären igen.
Straffutdömd avhållsamhet har använts med andra missbruksdroger som kokain 12, alkohol 13, metamfetamin14, remifentanil15, men det tillämpades aldrig på herointränade djur. Modellen har använts för att studera återfall inducerad av priming14 och läkemedelsassocierade ledtrådar16, men den integrerades inte i ett stressinducerat återfallsförfarande. Förfarandet som beskrivs här används för att visa akut matbristinducerad återfall till heroin som söker efter straffpåtvingad avhållsamhet hos hanråttor.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alla råttor behandlas enligt riktlinjerna från Canadian Council on Animal Care. Godkännande för alla försöksförfaranden beviljades av Concordia University Animal Research Ethics Committee.
1. Djur
- Skaffa Long Evans råttor som väger 275-300 g (män) eller 225-250 g (honor). Dubbla husråttor i vanliga plastburar med majskolvsströ och strimlat papper fram till operation.
- Håll råttorna på en omvänd ljus-mörk cykel (släcks klockan 9:30, tänds klockan 21:30).
- Tillåt obegränsad tillgång till mat och vatten, utom under testet av livsmedelsbrist. Använd vanlig råtta chow (20,9% protein, 67,2% kolhydrater och 11,8% fett).
2. Intravenösa operationer
- Bygg katetrar och utför intravenös kirurgi enligt beskrivningen i Sedki et al. 201317 med följande skillnader: 1) Använd Isofluoran 2-2,5% för anestesi, 2) Ändra dosen penicillin som administreras under operationen till 60 000 IE / råtta, via subkutan injektion, och 3) Öka dosen gentamicin i blandningen av heparin och gentamicin som används för att spola katetrarna till 7,5 IE + 800 μg; 0,2- 0,3 ml.
- Injicera ketoprofen eller karprofen, ett antiinflammatoriskt smärtstillande medel, intraperitonealt eller subkutant (5 mg/kg) omedelbart efter operationen (före återhämtning från anestesi) och under de följande 3 dagarna. Under 2 dagars återhämtningsperiod, ge mosad mat och värme (om det behövs) för att hjälpa till med återhämtningen. Väg och övervaka djuren dagligen för att kontrollera om det finns någon plötslig viktminskning eller andra tecken på hälsoproblem.
3. Beteende förfarande
- Operant konditioneringskammare:
- Ställ in de operanta konditioneringskamrarna enligt beskrivningen i Sedki et al. 201317.
- Tillvänjningsdag:
- Inhys råttorna i de operanta träningskamrarna efter återhämtning från operationen och låt djuren vänja sig i kammaren i 24 timmar innan något protokoll inleds. Håll djuren inrymda i operantkamrarna under hela experimentet.
- Fäst inte råttorna på metallfjädern och initiera inte något experimentellt protokoll (köljuset, tonen och spakarna är inte tillgängliga under tillvänjningsdagen).
- Självadministrering av heroin:
- Fäst 5-upp-kontakten på Tygon-röret och metallfjädern.
- Ställ in dagliga träningspass med 6 timmars självadministrering av heroin (0,1 mg/kg/infusion) enligt proceduren som beskrivs nedan.
- Starta dagliga träningspass i början av den mörka fasen av den omvända ljuscykeln (cirka 9:30 i de representativa resultaten) med förlängningen av sökspaken (eller ta spaken de första 2 dagarna; se nedan), samt att stänga av husbelysningen.
- Självadministrering med endast take-spaken tillgänglig under fast förhållande 1 (FR1; 2 dagar)
- Programmera varje försök till att börja med införandet av take-spaken.
- När råttan trycker på tagningsspaken en gång (FR1), dra tillbaka tagspaken, sätt på kölampan ovanför spaken och tonen under en 20 s timeout-period, stäng av husbelysningen och tillåt leverans av en heroininfusion (0,1 mg / kg i 0,13 ml)
- Programmera ett 30 s inter-trial intervall där inga ledtrådar presenteras, husbelysningen stängs av och spaken dras in. För början av nästa försök, sätt in tagspaken och sätt på husljuset.
- Självadministrering med sök-ta-kedja under FR1 (5 dagar)
- Programmera operantträningssystemet så att det bara sätter in sökspaken och slår på huslampan för att signalera början av sessionen. Tagspaken är i ett indraget tillstånd.
- När råttan trycker en gång (FR1) på sökspaken drar programmet tillbaka sökspaken och sätter in tagspaken.
- Ett tryck på tagspaken (FR1) drar tillbaka tagspaken och initierar samma procedur som i steg 3.3.4.2 och ett intervall på 30 s mellan försöken.
- Programmera operantträningssystemet för att sätta in sökspaken i slutet av intervallet mellan försöken och slå på husbelysningen för att signalera början på nästa försök.
- Programmera operantträningssystemet för att initiera intervallet mellan försöken om en råtta misslyckas med att uppnå sök-ta-kedjan under 10 minuter (inte trycka på sök- eller take-spaken) för att representera slutet på en prövning och förlusten av möjligheten att administrera läkemedlet.
- Självadministrering med sök-ta-kedja under Variabla intervall (VI5, VI30 och VI60)
- Programmera alla steg i avsnitt 3.3.5 men inför ett variabelt intervall på 5 (VI5) som det nya schemat för förstärkning på sökspaken, istället för FR1. Tillåt självadministrationsutbildning enligt VI5-schemat i 3 dagar.
- Ställ in programvaran så att det första trycket på sökspaken kan aktiveras VI5-schemat. För VI5-schemat, låt programvaran slumpmässigt välja en intervalltid från en lista med 0,1 s, 5 s och 10 s, vilket resulterar i ett genomsnitt på 5 s intervall. Den första sökspaken trycker på efter att det valda intervallet har gått, drar tillbaka sökspaken och förlänger tagspaken.
- Följ stegen 3.3.4.2, 3.3.5.4, 3.3.5.5. för ta spak och slut på provinstruktioner.
- Därefter träna råttor i 5 dagar under VI30-schema för söklänken, följt av 3 dagar under VI60-schema.
- För VI30-schemat, låt programvaran slumpmässigt välja en tid från en lista med 15 s, 30 s och 45 s, för i genomsnitt 30 s, medan för VI60-schemat väljer programvaran slumpmässigt en tid från en lista med 45 s, 60 s och 75 s.
- Variera intervallen mellan försöken längs de olika scheman för förstärkning. Starta intervallet mellan försöken vid 30 s under FR1 och VI5 men öka gradvis till 7 minuter under VI30 och VI60.
- Straffutdömd avhållsamhet
- Börja straffsessioner med att sätta in sökspaken och slå på husbelysningen. Tillåt straffsessioner i 8 dagar, med regelbunden övervakning för att garantera att djur inte visar tecken på onormal smärta eller hälsoproblem.
- Programmera operantträningssystemet så att söksknappen dras tillbaka efter att ha slutfört söklänken under VI60, huslampan stängs av och en mild fotchock administreras på 30% av de färdiga söklänkarna istället för att sätta in tagspaken. Take-spaken sträcker sig på de andra 70% av de slutförda söklänkarna, som i en normal självadministrationsprövning.
- Programmera ett intervall mellan försöken på 7 min med alla ledtrådar och husbelysning släckt innan du sätter i sökspaken och slår på huslampan för att signalera början på nästa försök.
- Ställ in fotchockintensiteten på 0,2 mA och öka med 0,1 mA per straffdag fram till 1,0 mA.
- Efter att råttor har tryckt på take spaken (vid försök när den är tillgänglig), upprepa steg 3.3.4.2 för indragning av spaken, leverans av heroininfusionen och presentation av ledtrådar, följt av ett intervall på 7 minuter mellan försöken.
- Starta nästa försök med att sätta in sökspaken och slå på husbelysningen.
- Om råttan inte trycker på någon spak på 10 minuter, följ steg 3.3.5.5.
- Akut livsmedelsbrist (24 timmar)
- Dagen efter den sista dagen av straffpåförd avhållsamhet, dela råttor i två matchade grupper (beroende på kroppsvikt och det genomsnittliga antalet sökspak och infusioner under de senaste 3 dagarna av självadministreringsträning): Food Deprived (FD) och Sated.
- Ta bort matbehållare från kamrarna (cirka 9:30) för råttor som genomgår matbristinducerat återfallstest och behåll matbehållare för den sated gruppen som har obegränsad tillgång till mat. Ge obegränsad tillgång till vatten i båda grupperna och övervaka djur för att garantera att de inte visar några hälsoproblem under livsmedelsbristperioden.
- Heroinsökstester orsakade av matbrist
- Morgonen efter 24 timmars matbrist, utför ett 3-timmars heroinsökande test, enligt ett VI60-schema med ett intervall mellan försöken på 7 minuter utan att någon chock eller heroininfusioner levereras. Återför matbehållare till de matberövade råttorna efter 3 timmars session.
- På morgonen efter det första heroinsökningstestet, ta bort matbehållare från kamrarna på råttorna som satt på det första återfallstestet. Ge råttor som tidigare berövats mat obegränsad tillgång till mat (mättat tillstånd) före och under testet.
- Utför ytterligare ett 3 timmars heroinsökningstest nästa dag (efter 24 timmars matbrist), som i steg 3.6.1.
- Dagen efter testet avlivas råttorna med hjälp av en koldioxidkammare (100%CO2 vid fyllningshastighet på 30-70% av kammarvolymen per minut).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Hanråttor uppvisade en ökning av sökspakarpressar när schemat för förstärkning ökade under träningsdagarna och ett tillförlitligt, konsekvent antal heroininfusioner under träningsdagar (figur 1). Under straffet minskade råttorna antalet sökspakspressar och infusioner med ökad fotchockintensitet under 8 straffdagar (figur 2). Matbristtillstånd ökade signifikant heroinsökande efter straffpålagd avhållsamhet (Utfodringstillstånd: F (1, 7) = 7,12, p = .0,03, d = 1,3; Figur 3A). Det fanns ingen statistiskt signifikant effekt för tid eller för läkemedelssökande över tid över utfodringsförhållanden (Tid: F(2, 14) = 1,029, p = .38; Tid x Matningstillstånd: F (2, 14) = 1,347, p = .29; Figur 3B).
Figur 1: Självadministrering av heroin (N = 8). Medelvärde ± SEM för sökspakspressar (i rött) och antalet infusioner (blå), över en gradvis ökning av förstärkningsscheman (FR1, VI5, VI30, VI60) under 18 träningsdagar. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2: Avhållsamhet som utdömts (N = 8). Menar ± SEM söker spaksvar under straffdagar. Fotchockintensiteten ökade 0,1 mA per dag från 0,2 mA till 1,0 mA, exklusive 0,9 mA. Infogad graf är de genomsnittliga (±SEM) infusionerna under straffdagarna. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3: Tester som orsakas av livsmedelsbrist och heroin (N = 8). (A) Medelvärde ± SEM-sökspakpressar under livsmedelsberövade och mättade förhållanden under ett 3-timmars heroinsökningstest, under utrotningsförhållanden och utan fotchockstraff. Motvikt inom ämnesdesign. * Representerar statistiskt signifikant skillnad, p = 0,032. (B) Medelvärde ± SEM-spakpressar under livsmedelsberövade (FD) och mättade förhållanden under heroinåterfallstestet (1 h-segment). Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Det finns två viktiga demonstrationer i detta dokument. Först valideringen av den straffutdömda avhållsamheten med hjälp av sök- och tagkedjan med heroin. För det andra visades det att stressinducerat återfall kunde observeras i ett straffutdömt avhållsamhetsförfarande. Detta är viktiga demonstrationer eftersom (i) Det straffinducerade avhållsamhetsförfarandet närmare efterliknar det mänskliga tillståndet eftersom det resulterar i frivillig avhållsamhet, dvs. inte på grund av utrotning av drogsökande eller tvångsavlägsnande från den drogtagande miljön18, (ii) Ett tillförlitligt återfall visades med hjälp av en ekologiskt relevant stressfaktor: akut matbriststress.
Vid genomförandet av protokollet måste man se till att råttorna utbildar sig korrekt under sökproceduren som är mer komplex jämfört med den vanliga kontinuerliga självadministrationen med en "aktiv" spak. Dessutom bör strafffasen noggrant anpassas till den råttstam som används för att förhindra onödig smärta och "överbestraffning" som kan leda till ett fryssvar och skulle störa återfallstester. Observera att de analgetiska effekterna av heroin kan minska svaret på fotchockstraff; Under de förhållanden som beskrivs i detta protokoll hittades dock en robust straffutdömd avhållsamhet från heroinets självadministrering. Villkoren i detta protokoll syftade till att så mycket som möjligt skilja tiden mellan en heroininfusion och fotskalvet (vid straffförsök). För att uppnå detta inkluderade protokollet långa intervall mellan försöken (7 min) mellan infusionsförsök och fotchockförsök.
Den bimodala fördelning som finns för narkotikasökande under livsmedelsbrist är inte unik när man studerar återfall. Det återspeglar individuella skillnader som observeras inom människor med erfarenhet av substansanvändning19. Dessa två separata delpopulationer kan vara en fördel för framtida studier som syftar till att identifiera individuella skillnader som förutsäger stressinducerat återfall.
Till skillnad från utbildningen inom ramen för de vanligare aktiva/inaktiva påtryckningsförfarandena, där både narkotikasökande och tagande är förknippade med samma aktiva påtryckningsmedel, gör det sök-ta-kedjade förfarandet det möjligt att undersöka specifika faktorer relaterade till narkotikasökande och droganvändning som två separata uppsättningar åtgärder. Endast drogsökande straffas, vilket undviker eventuell devalvering av de läkemedelsgivande egenskaperna20.
En begränsning i denna studie är det minskade läkemedelsintaget enligt VI60-schemat jämfört med studier med FR1. Dessutom minskar långa intervaller mellan försök på 7 minuter också den tillgängliga tiden under sessionen för att komma åt läkemedlet. Ett alternativ för att övervinna dessa begränsningar i framtiden skulle vara att minska intervallet mellan försöken eller öka sessionslängden. En annan begränsning i modellen är att man kopplar ihop fysisk stress (fotchock) med drogsökande, medan mänskliga droganvändare oftast upplever psykisk stress. Men under den probabilistiska introduktionen av straffet, som anges i förfarandet, dämpas drogsökande av rädsla för de möjliga konsekvenserna, vilket kan uppfattas som en psykologisk stressor. Villkoren i protokollet som beskrivs här skapar en motivationskonflikt som upplevs vid varje rättegång under strafffasen och är centrala för beslutsprocessen i missbruk21.
Återfall till heroin kan inträffa även efter en längre avhållsamhetsperiod22. Framtida studier bör undersöka effekten av exponering för stress i livsmedelsbrist efter längre straffpålagda avhållsamhetsperioder. Dessutom var detta papper inriktat på demonstration av återfall och inte studier av individuella skillnader som svar på straff ("straffbeständig" och "straffkänslig"23). Fotchockintensiteten ökades därför till 1,0 mA för att garantera att alla råttor uppnådde frivillig avhållsamhet. Det skulle vara intressant att undersöka utvecklingen av individuella skillnader hos herointränade råttor genom att hålla fotskalvet vid lägre intensiteter (t.ex. 0,4 mA).
Här presenteras ett återfallsförfarande där frivillig avhållsamhet uppnås på grund av negativa konsekvenser, och återfall induceras av en ekologiskt relevant miljöstressor. Det matbristinducerade återfallet är robust och lätt replikerbart. Förfarandet kommer att möjliggöra en bättre förståelse av den mekanism som ligger till grund för återfall till heroin efter frivillig avhållsamhet.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna förklarar att de inte har några konkurrerande ekonomiska intressen.
Acknowledgments
Detta arbete stöddes av Natural Sciences & Engineering Council Discovery Program (US: RGPIN-2016-06694).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mL | MERIAL Canada, Inc. | 1938126 | anti-inflammatory drug |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 | |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up | |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 | |
| Fixed speed infusion pump (3.3 RPM) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 | |
| GE Marine Silicon | GE | SE-1134 | |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 | Software |
| Habitest universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 | |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | ||
| House light-Rat | Coulbourn Instruments | H11-01R | |
| Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mL | Fresenius Kabi Canada Ltd | 2237518 | |
| Liquid Swivels, Plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 | |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC | Operant conditioning chambers |
| Retractable lever-Rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA | |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific (Canada) | 1118915A | |
| Single high-bright cue-Rat | Coulbourn Instruments | H11-03R | |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made | |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF | |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 | |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 | |
| Tone module 2.9 KHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 | |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 |
References
- Jaffe, J. H. Drug addiction and drug abuse. Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics. Gilman, A. G., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. , Pergamon Press. New York. 522-573 (1990).
- O'Brien, C. P., McLellan, A. T.
- Miczek, K. A., de Wit, H. Challenges for translational psychopharmacology research--some basic principles. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 291-301 (2008).
- Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
- Cheskin, L. J., Hess, J. M., Henningfield, J., Gorelick, D. A. Calorie restriction increases cigarette use in adult smokers. Psychopharmacology. 179, 430-436 (2005).
- Krahn, D., Kurth, C., Demitrack, M., Drewnowski, A. The relationship of dieting severity and bulimic behaviors to alcohol and other drug use in young women. Journal of Substance Abuse. 4, 341-353 (1992).
- Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150, 337-346 (2000).
- Peck, J. A., Ranaldi, R. Drug abstinence: exploring animal models and behavioral treatment strategies. Psychopharmacology (Berl). 231 (10), 2045-2058 (2014).
- Cooper, A., Barnea-Ygael, N., Levy, D., Shaham, Y., Zangen, A. A conflict rat model of cue-induced relapse to cocaine seeking). Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 117-125 (2007).
- Barnea-Ygael, N., Yadid, G., Yaka, R., Ben-Shahar, O., Zangen, A. Cue-induced reinstatement of cocaine seeking in the rat "conflict model": effect of prolonged home-cage confinement. Psychopharmacology (Berl). 219 (3), 875-883 (2012).
- Fredriksson, I., Applebey, S. V., Minier-Toribio, A., Shekara, A., Bossert, J. M., Shaham, Y. Effect of the dopamine stabilizer (-)-OSU6162 on potentiated incubation of opioid craving after electric barrier-induced voluntary abstinence. Neuropsychopharmacology. 45 (5), 770-779 (2020).
- Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
- Marchant, N. J., Campbell, E. J., Kaganovsky, K. Punishment of alcohol-reinforced responding in alcohol preferring P rats reveals a bimodal population: Implications for models of compulsive drug seeking. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 87, Pt A 68-77 (2018).
- Krasnova, I. N., et al. Incubation of methamphetamine and palatable food craving after punishment-induced abstinence. Neuropsychopharmacology. 39 (8), 2008-2016 (2014).
- Panlilio, L. V., Thorndike, E. B., Schindler, C. W. Reinstatement of punishment-suppressed opioid self-administration in rats: an alternative model of relapse to drug abuse. Psychopharmacology (Berl). 168 (1-2), 229-235 (2003).
- Economidou, D., Pelloux, Y., Robbins, T. W., Dalley, J. W., Everitt, B. J. High impulsivity predicts relapse to cocaine-seeking after punishment-induced abstinence. Biological Psychiatry. 65 (10), 851-856 (2009).
- Sedki, F., D'Cunha, T., Shalev, U. A procedure to study the effect of prolonged food restriction on heroin seeking in abstinent rats. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (81), e50751 (2013).
- Venniro, M., Caprioli, D., Shaham, Y. Animal models of drug relapse and craving: From drug priming-induced reinstatement to incubation of craving after voluntary abstinence. Progress in Brain Research. 224, 25-52 (2016).
- Deroche-Gamonet, V., Piazza, P. V. Psychobiology of cocaine addiction: Contribution of a multi-symptomatic animal model of loss of control. Neuropharmacology. 76, 437-449 (2014).
- Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
- Epstein, D. H., Kowalczyk, W. J. Compulsive seekers: Our take. Two clinicians' perspective on a new animal model of addiction. Neuropsychopharmacology. 43 (4), 677-679 (2018).
- Hser, Y. I., Hoffman, V., Grella, C. E., Anglin, M. D. A 33-year follow-up of narcotics addicts. Archives of General Psychiatry. 58 (5), 503-508 (2001).
- Chen, B. T., et al. Rescuing cocaine-induced prefrontal cortex hypoactivity prevents compulsive cocaine seeking. Nature. 496 (7445), 359-362 (2013).
