方法文章

通过光刻法制备聚合物微针阵列

DOI：

10.3791/52914

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2015年11月17日

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1Department of Pharmacy, National University of Singapore, 2Singapore University of Technology and Design, 3Institute of Bioengineering and Nanotechnology, Agency for Science, Technology and Research (A*STAR), 4Department of Physiology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, 5Mechanobiology Institute, National University of Singapore

本文内容

摘要

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本文介绍了一种通过光刻技术实现的无模具聚合物微针制备方案。

摘要

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本论文描述了通过光刻技术制备聚合物微针（MN）阵列的方法。该方法采用包含嵌入式微透镜的光掩模，实现了简单且无需模具的加工过程。研究发现，嵌入式微透镜会影响微针的几何形状（锐利程度）。成功制备出结构稳定的微针阵列，其针尖直径介于41.5 µm ± 8.4 µm与71.6 µm ± 13.7 µm之间，具有两种不同长度（1,336 µm ± 193 µm和957 µm ± 171 µm）。此类微针阵列有望用于通过皮肤递送小分子和大分子治疗剂。

引言

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透皮给药为药物递送提供了一种具有吸引力的替代途径，尤其适用于几乎只能通过皮下注射给药的生物大分子。然而，皮肤特别是其最外层（角质层）构成了强大的屏障，可阻止外源性分子进入人体。近年来，微针（MN）装置作为一种有效的工具应运而生，可用于将药物递送透过皮肤。微针装置可在角质层中形成暂时性微孔，使药物分子得以通过，从而实现预期的生理活性，同时提高患者的依从性和使用便利性1-3。

已采用多种制备方法来制造聚合物微针（MNs）4。然而，这些方法通常涉及复杂且多步骤的工艺，需要较长时间和/或高温才能制备出微针阵列4。为了简化制备过程，近年来开发了一种使用光掩模的单步无模工艺5,6。然而，该方法制备的微针针尖较钝，因为在光刻过程中缺乏调控紫外光（UV）光路的机制。

本研究提出在光掩模中嵌入微透镜以定义微针的几何形状。本文报道了制备包含嵌入式微透镜的光掩模以及利用该光掩模制备具有尖锐针尖的微针的实验方案。

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方案

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1. 光掩模制备

  1. 用piranha溶液（H₂SO₄:H₂O₂ = 3:1）清洗一片4英寸的玻璃晶圆2SO4/2O2 在120 °C条件下，将样品浸入石英罐中，以2:1的比例反应20分钟。
  2. 使用电子束蒸发仪在玻璃晶圆上沉积一层铬/金（30 nm Cr/1 µm Au）7 (图1A).
    1. 将晶圆放入电子束蒸发仪中。待真空度达到 5 x 10-6 开启高压源（10 kV），通过监控控制面板调节厚度。
    2. 使用电子束枪对每种材料进行 30 秒的预清洁，保持快门“关闭”（以避免在晶圆上发生沉积）。
  3. 在玻璃上生成Cr/Au光刻胶掩模层，用于深湿法刻蚀。
    1. 使用旋涂喷雾系统，将5 ml溶液以3,000 rpm转速旋转30秒，涂覆一层2 µm厚的光刻胶。随后在热板上于100 °C预烘1.5分钟。
    2. 在热板上于 120 °C 对光刻胶进行曝光后坚膜处理 30 分钟。生成疏水表面并确保光刻胶与金属层之间形成牢固粘附至关重要。通过光刻胶掩模，使用铬和金蚀刻液对 Cr/Au 层进行图形化刻蚀。8,9.
  4. 为保护未图案化的玻璃表面，将玻璃晶圆临时键合至一个....

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结果

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微针（MNs）的几何形状可能受到光掩模特性和嵌入式微透镜的显著影响。折射程度会影响紫外光（UV）的传播路径，从而影响微针的几何结构（图2A）。每个微透镜的直径为350 µm，具有130 µm的平坦凸面，深度为62.3 µm（图2B-D）。利用勾股定理，计算出第一表面的曲率半径为272.89 µm。根据透镜制造方程12，在考虑玻璃折射率nglass=1.53627、空气折射率nair=1.000、波长λ=365 nm的条件下，计算出焦距为509.28 µm，具体如下所示：

1/f = (n1/nm-1) × (1/r1-1/r2)

其中，n1 为透镜材料的折射率，nm 为周围介质的折射率，r1 为第一表面的曲率半径，r2 为.......

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讨论

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上述用于制备微针阵列的方案已用于制备约1 cm2的微针阵列。通过创建更大尺寸的腔体并使用更大的光掩模，可实现阵列的放大生产。增大腔体尺寸可通过增加两侧间隔物之间的宽度来实现。尽管该方案中制备微针阵列的每一步骤均至关重要，但最关键的步骤包括：光掩模的定位、预聚物溶液的填充以及装置的辐照。光掩模的放置应确保其表面镀有铬/金（Cr/Au）的一侧朝向腔体内部，且腔体壁的边缘能够遮挡光掩模中嵌入的透镜。在将预聚物溶液注入模具时，应确保不夹带气泡，否则可能导致微针阵列变形且机械强度降低。可通过缓慢加入预聚物溶液并确保溶液本身不含气泡，以实现对毛细作用的可控，从而避免气泡产生。进行辐照时，装置的放置应遵循引导方式，以确保紫外光照射均匀。在暴露于紫外光之前，需将装置对准并置于基座平台上的标示区域内。

采用光刻技术制备的微针（MNs）受微透镜存在的显著影响，因为透镜使聚合反应沿会聚路径进行，从而形成比使用平面光掩模制备的圆柱形微针更尖锐的微针。在平面光掩模中，紫外光几乎无偏转地（近乎直线）穿过，导致形成的微针尖端较钝。而在嵌入微透镜的光掩模中，紫外光穿过透镜时发生折射并会聚，从.......

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披露

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作者声明无利益冲突。

致谢

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本研究由新加坡国家研究基金会（NRF）资助，项目编号为 NRF2012NRF-POC001-043。

....

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA Mn=258）SIGMA 475629-500ML
2-羟基-2-甲基苯丙酮（HMP）SIGMA 405655-50ML
牛I型胶原蛋白，FITC偶联物 SIGMA C4361
紫外光固化仪   EXFO Photonic Solutions Inc., CanadaOmniCure S2000-XL
准直适配器 EXFO Photonic Solutions Inc., CanadaEXFO 810-00042
24孔板Thermo Fisher Scientific, USA
Nikon SMZ 1500 体视显微镜 Nikon, Japan
Dillon GL-500 数字式测力计 Dillon, USA
A-1R 共聚焦显微镜 Nikon, Japan

参考文献

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  1. Zhou, C. P., Liu, Y. L., Wang, H. L., Zhang, P. X., Zhang, J. L. Transdermal delivery of insulin using microneedle rollers in vivo. International journal of pharmaceutics. 392, 127-133 (2010).
  2. Lee, J. W., Choi, S. O., Felner, E. I., Prausnitz, M. R. Dissol....

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