本文详细介绍了胺类亲核试剂对三羰基(环庚三烯酮)铁的加成反应以及所得配合物后续去金属化的代表性实验步骤。
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本文内容
摘要
摘要
aza-Michael加合物的三羰基（环庚三烯酮）铁配合物通过两种不同方法合成。在无溶剂条件下，伯脂肪胺和环状仲胺可直接与三羰基（环庚三烯酮）铁发生aza-Michael反应。亲核性较弱的苯胺衍生物以及空间位阻较大的仲胺则能高效地加成到由三羰基（环庚三烯酮）铁质子化形成的阳离子型环庚三烯酮配合物上。尽管利用阳离子配合物的该方法在总体上获得aza-Michael加合物的效率低于对中性配合物的直接无溶剂加成法，但它可适用于更广泛的胺类亲核试剂。在将aza-Michael加合物中的氨基保护为叔-丁基氨基甲酸酯后，通过硝酸铈(IV)铵处理，使共轭二烯从三羰基铁片段上脱除配合，从而得到6-氨基环庚-2,4-二烯-1-酮的衍生物。这些产物可作为合成多种含七元碳环化合物的前体。由于脱金属反应需要将氨基以氨基甲酸酯形式保护，因此本方案无法用于仲胺的aza-Michael加合物的脱配合反应。
引言
含有七元碳环的结构复杂胺类化合物在多种生物活性分子中普遍存在。典型的例子包括托烷类生物碱1以及石松属（Lycopodium）2、交让木属（Daphniphyllum）3和单萜吲哚生物碱4家族中的若干成员。然而，与具有相似复杂性的仅含五元或六元环的化合物相比，这类化合物的合成通常更为困难。因此，我们致力于开发一条新的合成途径，即通过将多种胺类亲核试剂连接到环庚三烯酮上5，以构建此类分子。所得到的加成产物含有多个可进一步修饰的功能基团，可用于后续合成多种结构复杂的含七元环骨架，而这些骨架通过其他方法难以获得。
尽管先前关于环庚三烯酮的研究6,7表明其本身不适合进行此类转化，但相应的有机金属配合物三羰基(环庚三烯酮)铁8（1，图1）已被证明是一种用途广泛的合成砌块，已被用于多种天然产物和复杂分子的合成9
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方案
1. 三羰基(环庚三烯酮)铁（1）的合成19
- 在氩气氛围的手套箱中，将4.1 g九羰基二铁称取至一个烘干的20 mL小瓶中。盖上瓶盖，将小瓶移出手套箱。
警告：九羰基二铁长期储存会发生部分分解，生成十二羰基三铁和细分散的金属铁20。这种劣化现象表现为有黑色固体出现在有光泽的橙色九羰基二铁中。铁杂质具有自燃性，暴露于空气中可能引发燃烧。将九羰基二铁在2–8 °C条件下用电气胶带密封后置于氩气环境中保存，似乎可减缓该劣化过程。自燃性铁杂质可通过以下方法消除 通过 稀盐酸的加入。 - 向一个已烘干的50 mL圆底烧瓶中加入一根烘干的聚四氟乙烯搅拌子、0.5 mL环庚三烯酮和10 mL干燥苯。
注意：建议使用带有 24/40 磨口接头的圆底烧瓶，以便快速加入固体九羰基二铁并尽量减少洒漏（见步骤 1.5）。 - 通过以下三次冻抽换气循环，对圆底烧瓶中的内容物进行除气。
- 将烧瓶浸入干冰-丙酮浴中，直至内容物完全凝固。然后，在烧瓶仍处于冷浴中的情况下，抽真空抽气2-3分钟。
- 在静态真空条件下使内容物解冻。
- 重复步骤 1.3.1 和 1.3.2 两次。
- 最后一次解冻后，用氩气填充烧瓶，并用橡胶隔垫封口。保持烧瓶处于正压氩气环境中。
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结果
本研究中的所有新化合物均通过以下方法进行表征： 1H 和 13C NMR 谱学和高分辨率质谱法。先前报道的化合物通过以下方式表征： 1核磁共振氢谱（1H NMR）分析。本节描述了代表性化合物的核磁共振数据。
三羰基（环庚三烯酮）铁的1H NMR 谱图如图3所示。η4-二烯配体上的质子在6.39 ppm（2 H）、3.19 ppm和2.75 ppm处产生信号。未配位双键上的质子出现在6.58 ppm和5.05 ppm处。
研究进展 aza-通过以下方式监测迈克尔加成反应 1通过观察未配位双键信号的消失以及最远端场区两个η的化学位移特征性变化，进行氢核磁共振（¹H NMR）分析4-二烯质子从约6.4 ppm位移为两个明显分离的信号，通常出现在5.3至6.0 ppm之间（见
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讨论
采用无溶剂直接加成三羰基（环庚三烯酮）铁的方案（图2），还是使用相应阳离子配合物作为亲电试剂的间接方法（图1），取决于所用的胺类底物。通常情况下，直接加成法更为理想，因为该方法从环庚三烯酮制备氮杂-迈克尔加成产物的步骤更少，且总体收率通常更高。然而，这种更直接的方法通常仅限于空间位阻较小的伯脂肪胺和环状仲胺（例如哌啶）。芳香胺或空间位阻较大的胺类底物（如无环仲胺或叔-丁胺）等亲核性较弱的底物无法直接加成到三羰基（环庚三烯酮）铁上。相反，这些底物可高效地加成至相应的阳离子配合物（2，图1）。因此，这两种方案互为补充：直接加成反应通常效率更高、收率更好，而对阳离子配合物的加成则具有更广泛的底物适用范围。
对于直接加成到三羰基(环庚三烯酮)铁的反应，反应时间往往取决于底物。一些加成反应在数分钟内即可完成，据此判断 1H .......
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披露
作者无任何利益冲突需要披露。
致谢
本研究得到了美国化学学会石油研究基金捐赠者的资助，特此致谢。同时感谢拉法耶特学院化学系以及拉法耶特学院EXCEL学者项目提供的财政支持。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 10 克 SNAP Ultra 硅胶柱 | Biotage | 用于自动柱层析 | |
| 乙酸酐 | 赛默飞世尔科技 | A10-500 | |
| 丙酮 | 赛默飞世尔科技 | A-16S-20 | 用于冷却浴 |
| 氘代乙腈 | 西格玛-奥德里奇 | 366544 | |
| 苯，无水，99.8% | 西格玛-奥德里奇 | 401765 | |
| Biotage Isolera Prime | Biotage | ISO-PSF | 用于自动色谱 |
| 硅藻土；545 型过滤助剂 | 赛默飞世尔科技 | C212-500 | 硅藻土 |
| 硝酸铈铵，ACS 级，99+% | 阿尔法埃萨 | 33254 | |
| 氘代氯仿 | Acros | 209561000 | |
| 二碳酸二叔丁酯，99% | Acros | 194670250 | |
| 乙酸乙酯 | 赛默飞世尔科技 | E145-4 | |
| 乙醇，无水—200 证明 | Greenfield Global | 111000200PL05 | |
| 无水乙醚 | 赛默飞世尔科技 | E138-1 | |
| 己烷 | 赛默飞世尔科技 | H302-4 | |
| 九羰基三铁，99% | Strem | 26-2640 | 对空气敏感，与九羰基二铁同义 |
| 硫酸镁 | 赛默飞世尔科技 | M65-500 | |
| 甲醇 | EMD Millipore | MX0475-1 | |
| 二氯甲烷 | 赛默飞世尔科技 | D37-4 | |
| MP 氧化铝，按 Brockmann 法活化 II-III 级 | MP Biomedicals | 4691 | 用于柱层析 |
| 邻甲苯胺，98% | 西格玛-奥德里奇 | 466190 | |
| 苯乙胺，99% | 西格玛-奥德里奇 | 128945 | 若非无色，使用前需蒸馏 |
| 碳酸氢钠 | 赛默飞世尔科技 | S233-500 | |
| 无水碳酸钠 | 赛默飞世尔科技 | S263-500 | |
| 氯化钠 | 赛默飞世尔科技 | S271-500 | 溶于去离子水中以制备饱和水溶液 |
| 无水硫酸钠 | 赛默飞世尔科技 | S415-500 | |
| 超声波清洗器 | Branson | 型号 2510 | |
| 硫酸 | 赛默飞世尔科技 | A300C-212 | |
| 四氟硼酸溶液，48 wt.% | 西格玛-奥德里奇 | 207934 | 水溶液 |
| 薄层层析用中性氧化铝 TLC 铝箔板 60 F254 | EMD Millipore | 1.05581.0001 | 用于薄层层析 |
| 环庚三烯酮，97% | 阿尔法埃萨 | L004730-06 | 对光敏感 |
参考文献
- Pollini, G. P., Benetti, S., De Risi, C., Zanirato, V. Synthetic Approaches to Enantiomerically Pure 8-Azabicyclo[3.2.1]octane Derivatives. Chemical Reviews. 106, 2434-2454 (2006).
- Ma, X., Gang, D. R. The Lycopodium alkaloids. Natural Product Reports. 21 (6), 7....
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