Summary
Representativa experimentella procedurer för tillsats av aminnukleofiler till trikarbonyl (tropone) järn och efterföljande demetallation av de resulterande komplexen presenteras i detalj.
Abstract
AZA-Michael addukter av tricarbonyl (tropone) järn syntetiseras av två olika metoder. Primära alifatiska aminer och cykliska sekundära aminer delta i en direkt AZA-Michael reaktion med tricarbonyl (tropone) järn under lösningsmedelsfria förhållanden. Mindre nukleofila anilin derivat och mer hindras sekundära aminer lägga effektivt till katjoniska tropone komplex som bildas av protonering av tricarbonyl (tropone) järn. Medan protokollet utnyttjar katjoniska komplexet är mindre effektiv övergripande för att få tillgång till AZA-Michael addukter än den direkta, lösningsmedelsfria tillägg till neutral Complex, det tillåter användning av ett bredare spektrum av amine nukleofiler. Efter skydd av aminen av AZA-Michael addukt som en tert-butylkarbamat, Dien är decomplexed från järn metylcyklopentadienylmangantrikarbonyl fragment vid behandling med cerium (IV) ammoniumnitrat för att ge derivat av 6- aminocyclohepta-2, 4-Dien-1-en. Dessa produkter kan fungera som föregångare till olika föreningar som innehåller en sju-membered carbocyklisk ring. Eftersom demetallation kräver skydd av Amin som en karbamat, AZA-Michael addukter av sekundära aminer kan inte decomplexed med hjälp av protokollet som beskrivs här.
Introduction
Strukturellt komplexa aminer som innehåller en sjumembered carbocyklisk ring är gemensamma för ett antal biologiskt aktiva molekyler. Anmärkningsvärda exempel är Tropan alkaloider1 och flera medlemmar av Lycopodium2, daphniphyllum3, och monoterpenoid indol alkaloid4 familjer. Emellertid, sådana föreningar är ofta svårare att syntetisera jämfört med föreningar av liknande komplexitet som innehåller endast fem-eller sex-membered ringar. Således försökte vi utveckla en ny aveny mot sådana föreningar genom att fästa olika Amine nukleofiler till tropone5. Den resulterande addukt innehåller flera funktionella handtag för efterföljande syntetisk utarbetandet till olika komplexa sju membered ring-innehållande ställningar som annars skulle vara svåra att komma åt.
Medan tidigare arbete med tropone6,7 antyder att det inte skulle vara lämpligt för en sådan omvandling, har det relaterade organometalliska komplexet tricarbonyl (tropone) järn8 (1, figur 1) visat sig vara en mångsidig syntetisk byggsten som har utnyttjats i syntesen av ett antal naturliga produkter och komplexa molekyler9,10,11,12,13. Dessutom har den uncomplexed dubbelbindningen av tricarbonyl (tropone) järn visat sig bete sig liknande en α, β-omättade keton i reaktioner med till exempel Diener14,15, tetrazines16, nitriloxider 17, diazoalkanes8,10, och organocopper reagenser11. Således, vi tänkt att en AZA-Michael reaktion av tricarbonyl (tropone) järn skulle ge en effektiv inträde till syntetiskt värdefulla aminerade tropone derivat.
Eisenstadt hade tidigare rapporterat att efter protonering av trikarbonyl (tropone) järn, det resulterande katjoniska komplexet 2 (figur 1) kunde genomgå nukleofil attack av anilin eller tert-BUTYLAMIN att producera aminerade derivat av tropone Iron Complex. 18 den syntetiska potentialen hos denna metod är emellertid inte realiserad. Faktum är att inga tillsatser av andra aminer hade rapporterats, och demetalleringen av dessa produkter har inte undersökts i Eisenstadts betänkande. Vi har anpassat detta protokoll för att demonstrera tillsats av en mängd olika aminnukleofiler.
Vi beskriver också en metod för direkt AZA-Michael tillägg till tricarbonyl (tropone) järn (figur 2), som inte kräver syntes av katjoniska komplex och i allmänhet intäkter i högre avkastning jämfört med den tidigare rapporterade metoden. Vi rapporterar också häri ett protokoll för demetallation av de resulterande addukter. Sammantaget ger detta protokoll formella AZA-Michael addukter av tropone i fyra steg från tropone (och tre steg från den kända järnkomplex).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. syntes av trikarbonyl (tropone) järn (1)19
- I en argon-atmosfär glovebox, väg ut 4,1 g diiron nonacarbonyl i en ugn-torkad 20 mL injektionsflaska. Locket på injektionsflaskan och ta bort den från gloveboxen.
Varning: långvarig förvaring av diiron nonacarbonyl leder till viss försämring för att ge triiron dodecacarbonyl och finfördelat metalliskt järn20. Denna försämring framgår av närvaron av en svart fast i den blanka orange diiron nonacarbonyl. Järnföroreningen är pyrofora och kan antändas vid exponering för luft. Förvaring av diiron nonacarbonyl under argon vid 2-8 ° c i en flaska förseglad med eltejp verkar minimera denna försämring. De pyrofora järn orenheter kan förstöras genom tillsats av utspädd saltsyra. - Tillsätt en ugnstorkad PTFE-omrörbar, 0,5 mL tropone och 10 mL torr bensen till en ugnstorkad 50 mL rund botten kolv.
Anmärkning: en rund botten kolv med 24/40 slipad glas fog är att föredra så att fast diiron nonacarbonyl kan tillsättas snabbt med minimal spill (se steg 1,5). - Avgasa innehållet i den runda botten kolven genom tre cykler med frys pump-Tina enligt följande.
- Sänk kolven i ett torrt isacetonbad tills innehållet stelnar helt. Sedan, med kolven fortfarande nedsänkt i det kalla badet, evakuera kolven under vakuum för 2-3 min.
- Låt innehållet Tina under statiskt vakuum.
- Upprepa steg 1.3.1 och 1.3.2 två gånger.
- Efter den sista Tina, Återfyll kolven med argon och täck kolven med en gummiseptum. Håll kolven under ett positivt tryck av argon.
- Täck kolven med aluminiumfolie och påbörja kraftig magnetisk omrörning.
- Ta kort bort gummi septum och tillsätt den tidigare vägda diiron nonacarbonyl i en enda portion och ersätta septum.
- Sänk ned kolven i ett oljebad vid 55-60 ° c och rör om i 30 minuter.
- Efter 30 min, ta bort kolven från oljebadet och låt svalna till rumstemperatur.
- Isolera tropone Complex via aluminiumoxid kolonnkromatografi enligt följande.
- Packa en kromatografikolonn (~ 30 mm diameter) med 12 cm aluminiumoxid (aktivitet II/III) och hexanes.
- Pipettera rå reaktionsblandningen direkt på aluminiumoxid. Skölj kolven med en liten mängd (1-3 mL) hexaner och tillsätt till toppen av kolonnen.
- Töm kolonnen tills vätskan är i nivå med toppen av aluminiumoxid och tillsätt ~ 2 cm sand.
- Elute med hexanes tills den blågröna band (triiron dodecacarbonyl) lossnar kolonnen.
- Elute med 1:1 hexanes: metylenklorid tills den röd-orange tropone järnkomplex eluerar helt.
- Ta bort lösningsmedlet från den röd-orangea lösningen via roterande avdunstning för att få tropone-komplexet som en mörkröd olja som stelnar på stående.
Obs: tropone Complex isolerad på detta sätt är ibland förorenat med paramagnetiska, järnbaserade orenheter, vilket framgår av kraftigt breddade toppar i 1H NMR spektrum. Dessa föroreningar kan avlägsnas genom att redissolving komplexet i metylenklorid och passerar genom en kort plugg av aluminiumoxid, elminerande med 1:1 hexanes: metylenklorid.
2. syntes av trikarbonyl (5-ketocykloheptadienyl) järntetrafluoreborat (2)21
- Lägg till en PTFE magnetisk rör bar, 432 mg tricarbonyl (tropone) järn, och 10 mL metylenklorid till en 50 mL rund botten kolv.
- Kyl kolven i ett isbad och påbörja kraftig magnetisk omrörning.
- Tillsätt 3,2 mL koncentrerad svavelsyra droppvis.
- Rör blandningen kraftigt vid 0 ° c i 30 minuter.
- Till en separat 100 mL rund botten kolv, tillsätt en PTFE Stir bar, 2,0 g vattenfritt natriumkarbonat, och 10 mL metanol.
- Kyl kolven som innehåller natriumkarbonatblandningen i ett isbad och rör om kraftigt magnetiskt.
- Efter avslutad 30-min period (steg 2,4), upphöra magnetisk omrörning. Två skikt ska bildas.
- Använd en Pastinpipett och överför det viskösa, bruna nedre skiktet till den snabbt omrörande natriumkarbonatsus pensionen.
- Rör om ~ 5 min, och sedan försiktigt och långsamt Tillsätt 50 mL avjoniserat vatten.
Varning: kraftig bubblande är involverad i detta steg. - Häll blandningen i en 250 mL separatoriska tratt och extrahera med metylenklorid (2x 50 mL).
- Sekventiellt tvätta de kombinerade organiska lagren med vatten (50 mL) och saltlake (50 mL).
- Torka organiska skikt över vattenfri magnesiumsulfat.
- Ta bort magnesiumsulfat via gravitation eller vakuum filtrering och koncentrera filtratet via roterande avdunstning för att få en rödbrun olja.
Obs: protokollet kan vara pausad på denna punkt. - Tillsätt 3 mL ättiksyraanhydrid till en 25 mL Erlenmeyerkolv och kyl den i ett isbad.
- Tillsätt 1 mL 48% vatten-tetrafluoroboric syra till den kalla ättiksyraanhydrid droppvis.
FÖRSIKTIGHET: tillägget är mycket exoterm. Dock är lager lätt innesluten genom att kontrollera temperaturen och hastigheten av tillägg. - I en 100 mL rund botten kolv nedsänkt i ett isbad, tillsätt blandningen som erhållits från steg 2,15 till oljan som erhållits i steg 2,13.
- Skaka blandningen med en rostfrittstål spatel i 5 min.
Anmärkning: blandningen tar i allmänhet på en Gummy konsistens på agitation och färgen blir ljusare. - Tillsätt 50 mL dietyleter till blandningen. Samla den resulterande blekgula fasta via vakuum filtrering med hjälp av en Buchner tratt för att få katjoniska komplexet som dess tetrafluoreborat salt.
3. syntes av AZA-Michael addukt 4: tricarbonyl [(2 -5-h)-6-((2-fenylethyl) amino) cyclohepta-2,4-Dien-1-en] järn
- Tillsätt en PTFE magnetisk rör bar, 150 mg tricarbonyl (tropone) järn (1), och 0,154 ml fenetylamin till en 1-dram injektionsflaska. Locket flaskan under en luft atmosfär och påbörja magnetisk omrörning.
Anmärkning: fenetylamin kommer att oxideras med luft vid långvarig lagring vilket resulterar i en gul-brun färg. Fenetylamin bör destilleras före användning om det inte är färglös. - Övervaka reaktionen regelbundet genom att ta bort en liten (~ 1 droppe) alikvot från reaktionsblandningen, upplösning i CDCl3, och förvärva en 1H NMR spektrum.
Obs: även denna reaktion är vanligtvis komplett inom 1 h, reaktionen kan vara kvar att röra över natten. - Vid försvinnandet av signalerna för trikarbonyl (tropone) järn i 1H NMR spektrum (se representativa resultat och figur 3 och figur 4), rena rå reaktionsblandningen via kromatografi på grundläggande aluminiumoxid ( Verksamhet II/III) enligt följande.
- Packa en kromatografikolonn med 30 mm diameter med aluminiumoxid (10-15 cm) och hexaner och applicera den råa reaktionsblandningen överst i kolonnen.
- Eluera kolonnen med 1:1 hexanes: dietyl antingen för att avlägsna överskottet av fenetylamin från kolonnen. Övervaka elueringen via tunn skikts kromatografi (TLC).
Obs: kolonnen övervakades med aluminiumoxid plattor av TLC och en 1:1 dietyleter: metylenkloridblandning som mobil fas. Om det inte finns aluminiumoxid TLC-plattor kan kiselgel användas (Använd 5% metanol i metylenklorid som mobil fas). - Efter överskottet Amin har slutat elminerande, ändra elminerande lösningsmedel till 1:1 dietyleter: metylenklorid att eluera produkten.
Obs: titeln sammansatta eluerar som ett gult band. - Kombinera de produktinnehåll ande fraktioner (som bedöms av tunnskiktskromatografi) och ta bort lösningsmedlet på en roterande indunstare för att få den renade produkten som en mörkgul olja.
4. syntes av trikarbonyl [(2 -5-h)-6-(2-metylanilino) cyclohepta-2, 4-Dien-1-en] järn (3)
- Tillsätt en PTFE-röra bar, 0,021 mL o-toluidin, och 1,0 ml dietyleter till en 1-dram injektionsflaska. Påbörja kraftig magnetisk omrörning.
- Tillsätt försiktigt 33 mg av katjoniska komplexet till blandningen. Låt fjädringen röra sig i 12 timmar.
- Häll reaktionsblandningen i 5 mL avjoniserat vatten i en separatorisk tratt och extrahera vatten skiparen med 5 mL etylacetat tre gånger.
- Tvätta de kombinerade organiska lagren med 10 mL saltlösning innan torkning över vattenfritt natriumsulfat.
- Ta bort natriumsulfat genom gravitation filtrering och koncentrera filtratet via roterande avdunstning för att få rå produkt.
- Rena den råa produkten via kolonnkromatografi på grundläggande aluminiumoxid med en gradient på 30-50% dietyleter i hexaner för att få den rena produkten som ett gult fast ämne.
5. skydd av Amin 4 som tert-butylkarbamat
- Lös 76 mg Amin 4 i 2 ml absolut etanol i en 25 ml rund botten flaska under luft atmosfär.
- Tillsätt 104 mg di-tert-butyldikarbonat följt av 40 mg fast natriumbikarbonat till reaktionsblandningen.
- Locket kolven med en gummi septum och Sonikera blandningen för 1 h.
Anmärkning: denna reaktion kan tillåtas att löpa över natten. - Filtrera rå reaktionsblandningen genom en bädd av kiselgur med hjälp av en Buchner tratt. Tvätta kiselgur med etanol tills ingen mer brun-färgad lösning kommer ut i botten av tratten.
- Överför filtratet till en rund botten kolv och koncentrera dig på en roterande indunstare. Lös upp den resulterande oljan i ~ 2,5 mL metylenklorid.
- Tillsätt ~ 1,3 g kiselgel till lösningen och ta bort metylenklorid på rotationsindunstare tills en fin, fritt flödande fast erhålls.
- Packa kiselgel i en 10 g kiseldioxid patron för automatiserad blixt kromatografi.
Anmärkning: ett automatiserat reningssystem användes i detta protokoll. Konventionell blixtkromatografi med kiselgel kan dock också användas. - Kör kolonnen med hjälp av en gradient från 90:10 hexanes: etylacetat och slutar på 20:80 hexanes: etylacetat under en period av 20 min. samla in fraktioner som innehåller produkten (som indikeras av den största toppen detekteras vid 254 nm absorbans) i en rund botten Kolven. Förångning av hexaner och etylacetat på en roterande indunstare för att få den renade produkten som en gul olja.
6. syntes av tert-butyl (6-oxocyclohepta-2,4-Dien-1-yl) (2-fenylethyl) karbamat (6)
- Lös upp 27 mg järnkomplex 5 i 1 ml metanol under luft atmosfären i en 10 ml rund botten kolv och sänk ned kolven i ett isbad.
- Påbörja magnetisk omrörning och tillsätt 33 mg cerium (IV) ammoniumnitrat.
- Efter 30 min, tillsätt en andra 33 mg portion cerium (IV) ammoniumnitrat, följt av en tredje 33 mg portion efter ytterligare 30 min omrörning.
- Efter tillsats av den tredje delen av Cerium (IV) ammoniumnitrat, späd reaktionsblandningen med etylacetat (5 mL).
- Häll blandningen i en 30 mL separatoriumtratt som innehåller 5 mL mättad natriumbikarbonat. Separera lagren.
- Extrahera vattenskiktet igen med etylacetat (2x 5 mL). Torka de kombinerade organiska lagren över vattenfritt natriumsulfat.
- Ta bort natriumsulfat via gravitation eller vakuum filtrering och koncentrera filtratet på en roterande indunstare.
- Lös upp den råa produkten i ~ 2,5 mL metylenklorid, tillsätt ~ 1,3 g kiselgel och ta bort spädningsvätskan på en roterande indunstare.
- Packa kiselgel med adsorberad rå produkt i en 10 g kiselgel kolonn för automatiserad blixt kromatografi.
Anmärkning: ett automatiserat reningssystem användes i detta protokoll. Konventionell blixtkromatografi med kiselgel kan dock också användas. - Kör kolonnen med hjälp av en gradient från 90:10 hexanes: etylacetat och slutar på 20:80 hexanes: etylacetat under en period av 20 min. samla in fraktioner som innehåller produkten (som indikeras av den största toppen detekteras vid 254 nm absorbans) i en rund botten Kolven. Induns hexaner och etylacetat på en roterande indunstare för att få den renade produkten som en blek brun olja.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Alla nya föreningar i denna studie präglades av 1H och 13C NMR spektroskopi och högupplöst masspektrometri. Tidigare rapporterade föreningar kännetecknades av 1H NMR-spektroskopi. NMR-Data för representativa föreningar beskrivs i detta avsnitt.
Den 1H NMR spektrum av tricarbonyl (tropone) järn visas i figur 3. Protonerna av η4-diene ligand ger upphov till signalerna vid 6,39 ppm (2 H), 3,19 ppm, och 2,75 ppm. Protonsna från den uncomplexed dubbla förbindelsen visas på 6,58 och 5,05 ppm.
Utvecklingen av AZA-Michael tillägg övervakas via 1H NMR genom att observera försvinnandet av signalerna från uncomplexed dubbelbindning och en karakteristisk förändring i den kemiska förskjutningen av de två mest avlägsna downfield η4-diene protoner från cirka 6,4 ppm till två väl separerade signaler som vanligtvis visas mellan 5,3 och 6,0 ppm (se figur 3 och figur 4). Dessutom har AZA-Michael addukt signaler som motsvarar de två diastereotopic metylenblått protoner (intill keton inom sju membered ring), som vanligtvis visas mellan 1,5 och 2,5 ppm.
Direkt AZA-Michael tillägg till tricarbonyl (tropone) järn fortsatte i allmänhet i 60-95% avkastning, beroende på Amin substrat (se diskussion). Sekundära cykliska aminer tenderar att ge något högre avkastning än primära alifatiska aminer, möjligen på grund av en större motståndskraft mot nedbrytning under rening.
1 H NMR-Data för katjonkomplexet (i CD3CN) visas i figur 5 och har sju distinkta multipletter. Det bör noteras att komplexet sönderdelas över tiden i CD3CN. Den torkade fasta tetrafluoreboratkomplexet kan dock lagras på obestämd tid under omgivningsförhållanden. Figur 6 visar 1H och 13C NMR Data för o-toluidine addukt 3, som bereds via katjonkomplex 2 (figur 1), som innehåller samma funktioner som beskrivs ovan för fenetylaminadduct 4.
Figur 7 visar 1H och 13C NMR-spektra av tert-butylkarbamat 5. Den 1H NMR spektrum kännetecknas av dess breda toppar, orsakas av långsam rotation av karbamat C-N obligation i förhållande till NMR tidsskalan. Dessutom framgår närvaron av tert-butylkarbamat av den stora linne vid 1,5 ppm från tert-butylprotoner, samt signalen vid 154,3 ppm i det 13C NMR-spektrum som motsvarar karbonylkolet i karbamatgruppen.
Vid decomplexation av Dien från järnet, den mest anmärkningsvärda aspekten av 1H NMR spektrum (figur 8) är närvaron av fyra signaler mellan 5,75 och 6,75 ppm, vilket motsvarar protoner från uncomplexed Dien.
Figur 1 . Syntes av 3 från trikarbonyl (tropone) järn via katjoniska komplex 2. Tricarbonyl (tropone) järn omvandlas till katjoniska komplex 2 i två steg, som följdes av nukleofila tillsats av Ortho-toluidin till komplexet. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2 . Syntes av formella tropone AZA-Michael addukt 6. Direkt AZA-Michael reaktion av tricarbonyl (tropone) järn och fenetylamin följdes av amine skydd och oxidativ demetallation. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3 . 1 H NMR Spectrum (spädningsvätska: CDCl3) av tricarbonyl (tropone) järn 1. Topparna vid 6,59 ppm och 5,05 ppm motsvarar de uncomplexed alkene hydrogener medan de 6,39 ppm (2H), 3,19 ppm, och 2,75 ppm uppstår från järn-complexed diene. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4 . Spektraldata för järnkomplex 4. a) 1H NMR-spektrum. b) 13C NMR-spektrum (spädningsvätska: cdcl3). Anmärkningsvärda toppar i 1H NMR Spectrum omfatta de från järn-complexed Dien (5,75, 5,48, 3,30, och 3,20 ppm) och diastereotopic α-metylenprotoner (2,30 och 1,70 ppm). Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 5 . 1 H NMR Spectrum (spädningsvätska: CD3CN) av katjonjärn Complex 2. Den mest anmärkningsvärda skillnaden från 1 HNMR spektrum av 1 (föregångaren till 2) är de signaler som härrör från diastereotopic α-Methylene protoner (2,85 och 2,23 ppm). Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 6 . Spektraldata för järnkomplex 3. a) 1H NMR-spektrum. b) 13C NMR-spektrum (spädningsvätska: cdcl3). Liknar 1h NMR spektrum av 4, 1h NMR spektrum av 3 kännetecknas av signaler som härrör från järn-complexed Dien (5,89, 5,51, 3,53 och 3,30 ppm) och diastereotopic α-metylenprotoner (2,50 och 2,02 ppm ). Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 7 . Spektraldata för tert-butylkarbamat 5. a) 1H NMR-spektrum. b) 13C NMR-spektrum (spädningsvätska: cdcl3). Signalen som motsvarar protonerna av den tert-butylgruppen av karbamat visas på 1,52 ppm. Många signaler visar också karakteristisk breddning. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 8 . Spektraldata för demetallerad Dien 6. a) 1H NMR-spektrum. b) 13C NMR-spektrum (spädningsvätska: cdcl3). Den mest anmärkningsvärda aspekten av 1H NMR spektrum jämfört med de järnkomplex i figur 4a, figur 6a, och figur 7a är att alla de signaler som motsvarar Dien protoner visas nu över 5,75 ppm (6,57, 6,34, 6,10 och 5,99 ppm). Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Huruvida det lösningsmedelsfria protokollet med direkt tillsats av trikarbonyl (tropone) järn (figur 2) eller den indirekta metoden som utnyttjar motsvarande katjonkomplex som elektrophile (figur 1) skall användas beror på aminets substrat som används. I allmänhet är den direkta additionsmetoden att föredra eftersom det kräver färre steg för att generera AZA-Michael addukter från tropone och den totala avkastningen är generellt högre. Denna mer direkta metod är dock i allmänhet begränsad till någorlunda obehindrat primära alifatiska aminer och cykliska sekundära aminer (t. ex. Piperidin). Mindre nukleofila substrat såsom arylaminer eller mer sterically hindras aminer såsom acykliska sekundära aminer eller tert-BUTYLAMIN inte direkt lägga till tricarbonyl (tropone) järn. Å andra sidan, dessa substrat lägga effektivt till motsvarande katjoniska komplex (2, figur 1). Sålunda kompletterar de två protokollen varandra genom att den direkta tilläggs reaktionen i allmänhet är effektivare och ger högre avkastning, medan tillägget till det katjoniska komplexet har ett bredare substrat omfång.
För det direkta tillskottet till tricarbonyl (tropone) järn, reaktionstider tenderar att vara substrat-beroende. Vissa tillägg är färdiga inom några minuter som bedöms av 1H NMR analys (t. ex., obehindrat primära aminer) medan vissa måste lämnas över natten (t. ex., morpholine). Efter avslutad, överskott Amin avlägsnas via kromatografi över aktivitet II/III aluminiumoxid. För tillräckligt flyktiga aminsubstrat kan dock överskottet av Amin avlägsnas genom roterande avdunstning och råmaterialet kan sedan utsättas för skydd som motsvarande karbamat (om tillämpligt).
Addukter av primära alifatiska aminer bör renas utan dröjsmål och bör skyddas som karbamater så snart det är praktiskt genomförbart, eftersom vi i allmänhet har upplevt att sådana addukter kommer att brytas ned med tiden. Nedbrytningen är i allmänhet åtföljs av en färgförändring från ljust gul till orange-brun. NMR-analys av sådana delvis försämrade prover visade förekomsten av trikarbonyl (tropone) järn, vilket indikerar att eliminering av Amin hade inträffat.
Vi kontrollerade en mängd kända protokoll för att ta bort järn metylcyklopentadienylmangantrikarbonyl gruppen från Dien av AZA-Michael addukter22,23,24,25,26, 27. det enda lyckade protokollet i våra händer innebar oxidativ demetallation genom behandling av karbamatskyddade addukter med CERIUM (IV) ammoniumnitrat28. Ett representativt resultat beskrivs för demetallering av en tert-butylkarbamatskyddad adduct. Bensylkarbamater kan emellertid också demetalleras med hjälp av detta protokoll (inga andra karbamater undersöktes). Eftersom tertiära aminer inte kan skyddas som karbamater, har vi hittills inte kunnat framgångsrikt demetallate dessa substrat trots omfattande experiment, inklusive försök att tillfälligt skydda kväve från oxidation av kvantitativt protonating det med trifluorättiksyra.
Detta protokoll utgör en utvidgning av en metod som rapporterats av Eisenstadt18 för tillsats av aminer till katjonkomplex 2. Emellertid, tillägg av endast två aminer till komplexet rapporterades, och demetallation av komplexet beskrevs inte. Det arbete som beskrivs häri undersöker mer fullständigt omfattningen av tillägg till katjonkomplex. Dessutom utgör protokollet för direkt tillsättning av vissa aminer till tricarbonyl (tropone) järn en effektivare metod för att syntetisera sådana aminaddukter. Dessutom öppnar framgångsrik demetallation av komplexen vägen för olika efterföljande reaktioner för att få tillgång till mer komplexa molekylära arkitekturer som innehåller en sju-membered carbocyklisk ring. Särskilt, tillsats av olika Amine nukleofiler med olika funktionaliserade sidokedjor kan potentiellt möjliggöra en ännu mer varierande uppsättning nedströms reaktioner. Utforskning av sådana nyligen öppnade syntetiska vägar till komplexa alkaloid-liknande arkitekturer är för närvarande under utredning i vårt laboratorium.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna har inget att avslöja.
Acknowledgments
Bekräftelse görs till givarna av American Chemical Society Petroleum forskningsfond för stöd för denna forskning. Vi erkänner Lafayette College kemi avdelning och Lafayette College EXCEL Scholars program för ekonomiskt stöd.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 10 g SNAP Ultra silica gel columns | Biotage | for automated column chromatography | |
| Acetic anhydride | Fisher Scientific | A10-500 | |
| Acetone | Fisher Scientific | A-16S-20 | for cooling baths |
| Acetonitrile-D3 | Sigma Aldrich | 366544 | |
| Benzene, anhydrous, 99.8% | Sigma Aldrich | 401765 | |
| Biotage Isolera Prime | Biotage | ISO-PSF | for automated chromatography |
| Celite; 545 Filter Aid | Fisher Scientific | C212-500 | diatomaceous earth |
| Cerium(IV) ammonium nitrate, ACS, 99+% | Alfa Aesar | 33254 | |
| Chloroform-D | Acros | 209561000 | |
| Di-tert-butyl dicarbonate, 99% | Acros | 194670250 | |
| Ethyl acetate | Fisher Scientific | E145-4 | |
| Ethyl alcohol, absolute - 200 proof | Greenfield Global | 111000200PL05 | |
| Ethyl ether anhydrous | Fisher Scientific | E138-1 | |
| Hexanes | Fisher Scientific | H302-4 | |
| iron nonacarbonyl 99% | Strem | 26-2640 | air sensitive, synonymous with diiron nonacarbonyl |
| Magnesium sulfate | Fisher Scientific | M65-500 | |
| Methanol | EMD Millipore | MX0475-1 | |
| Methylene chloride | Fisher Scientific | D37-4 | |
| MP alumina, Act. II-III acc. To Brockmann | MP Biomedicals | 4691 | for column chromatography |
| o-toluidine 98% | Sigma Aldrich | 466190 | |
| Phenethylamine 99% | Sigma Aldrich | 128945 | distill prior to use if not colorless |
| Sodium bicarbonate | Fisher Scientific | S233-500 | |
| Sodium carbonate anhydrous | Fisher Scientific | S263-500 | |
| Sodium chloride | Fisher Scientific | S271-500 | dissolved in deionized water to perpare a saturated aqueous solution |
| Sodium sulfate anhydrous | Fisher Scientific | S415-500 | |
| Sonicator | Branson | model 2510 | |
| Sulfuric acid | Fisher Scientific | A300C-212 | |
| Tetrafluoroboric acid solution, 48 wt.% | Sigma Aldrich | 207934 | aqueous solution |
| TLC Aluminium oxide 60 F254, neutral | EMD Millipore | 1.05581.0001 | for thin layer chromatography |
| Tropone 97% | Alfa Aesar | L004730-06 | Light sensitive |
References
- Pollini, G. P., Benetti, S., De Risi, C., Zanirato, V. Synthetic Approaches to Enantiomerically Pure 8-Azabicyclo[3.2.1]octane Derivatives. Chemical Reviews. 106, 2434-2454 (2006).
- Ma, X., Gang, D. R.
- Kobayashi, J., Kubota, T.
- Leonard, J. Recent progress in the chemistry of monoterpenoid indole alkaloids derived from secologanin. Natural Product Reports. 16, 319-338 (1999).
- Huang, Z., Phelan, Z. K., Tritt, R. L., Valent, S. D., Griffith, D. R. Formal aza-Michael additions to tropone: Addition of diverse aryl- and alkylamines to tricarbonyl(tropone)iron and [(C7H7O)Fe(CO)3]BF4. Tetrahedron Letters. 59 (37), 3432-3434 (2018).
- Pauson, P. L.
- Pietra, F. Seven-Membered Conjugated Carbo-and Heterocyclic Compounds and Their Homoconjugated Analogs and Metal Complexes. Synthesis, Biosynthesis, Structure, and Reactivity. Chemical Reviews. 73 (4), 293-364 (1973).
- Johnson, B. F. G., Lewis, J., Wege, D. Transition metal carbonyl complexes derived from cycloocta-2,4,6-trienone and cyclohepta-2,4,6-trienone. Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions. 1976, 1874-1880 (1976).
- Franck-Neumann, M., Brion, F., Martina, D. Friedel-Crafts acylation of tropone-irontricarbonyl. Synthesis of β-thujaplicin and β-dolabrin. Tetrahedron Letters. 19 (50), 5033-5036 (1978).
- Saha, M., Bagby, B., Nicholas, K. M. Cobalt-mediated propargylation/annelation: Total synthesis of (±)-cyclocolorenone. Tetrahedron Letters. 27 (8), 915-918 (1986).
- Yeh, M. -C. P., Hwu, C. -C., Ueng, C. -H., Lue, H. -L. Michael Addition Reactions of the Highly Functionalized Zinc-Copper Reagents RCu(CN)ZnI to (Tropone)iron Tricarbonyl Promoted by Boron Trifluoride Etherate. Organometallics. 13 (5), 1788-1794 (1994).
- Pearson, A. J., Srinivasan, K. Approaches to the synthesis of heptitol derivatives via iron-mediated stereocontrolled functionalization of cycloheptatrienone. The Journal of Organic Chemistry. 57 (14), 3965-3973 (1992).
- Soulié, J., Betzer, J. -F., Muller, B., Lallemand, J. -Y. General access to polyhydroxylated nortropane derivatives through hetero diels -alder cycloaddition. Tetrahedron Letters. 36 (52), 9485-9488 (1995).
- Rigby, J. H., Ogbu, C. O. Tricarbonyl(tropone)iron as a useful functionalized enone equivalent. Tetrahedron Letters. 31 (24), 3385-3388 (1990).
- Franck-Neumann, M., Martina, D. Cycloadditions de la tropone avec le cyclopentadiene synthese d’un intermediaire potentiel par utilisation de complexe metallique. Tetrahedron Letters. 18 (26), 2293-2296 (1977).
- Ban, T., Nagai, K., Miyamoto, Y., Harano, K., Yasuda, M., Kanematsu, K. Periselective cycloaddition of tricarbonyliron complexes of seven-membered unsaturated compounds with 1,2,4,5-tetrazine. Masking and activating effects of tricarbonyliron complexes. The Journal of Organic Chemistry. 47 (1), 110-116 (1982).
- Bonadeo, M., Gandolfi, R., De Micheli, C. Reactions of nitrile oxides and of 2,5-dimethyl-3,4-diphenylcyclopentadienone with tricarbonyltroponeiron and oxidation of the adducts with cerium(IV). Gazzetta Chimica Italiana. 107, 577-578 (1977).
- Eisenstadt, A. The reactivity of cycloheptadienyl-1-one iron tricarbonyl cation towards nucleophilic attack. Journal of Organometallic Chemistry. 113 (2), 147-156 (1976).
- Rosenblum, M., Watkins, J. C. Cyclopentannulation reactions with organoiron reagents. Facile construction of functionalized hydroazulenes. Journal of the American Chemical Society. 112 (17), 6316-6322 (1990).
- Pearson, A. J. Iron Compounds in Organic Synthesis. , Academic Press. San Diego. (1994).
- Eisenstadt, A. Fluxional behaviour of protonated substituted troponeiron tricarbonyls. Journal of Organometallic Chemistry. 97 (3), 443-451 (1975).
- Shvo, Y., Hazum, E. A Simple Method for the Disengagement of Organic Ligands from Iron Complexes. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. , 336-337 (1974).
- Thompson, D. J. Reaction of tricarbonylcyclohexadieneiron complexes with cupric chloride. Journal of Organometallic Chemistry. 108 (3), 381-383 (1976).
- Franck-Neumann, M., Heitz, M. P., Martina, D. Une methode simple de liberation des ligands organiques de leurs complexes de fer carbonyle. Tetrahedron Letters. 24 (15), 1615-1616 (1983).
- Birch, A. J., Kelly, L. F., Liepa, A. J. Lateral control of skeletal rearrangement by complexation of thebaine with Fe(CO)3. Tetrahedron Letters. 26 (4), 501-504 (1985).
- Ripoche, I., Gelas, J., Grée, D., Grée, R., Troin, Y. A new stereoselective synthesis of chiral optically pure 4-piperidones. Tetrahedron Letters. 36 (37), 6675-6678 (1995).
- Williams, I., Kariuki, B. M., Reeves, K., Cox, L. R. Stereoselective Synthesis of 2-Dienyl-Substituted Pyrrolidines Using an η4-Dienetricarbonyliron Complex as the Stereodirecting Element: Elaboration to the Pyrrolizidine Skeleton. Organic Letters. 8, 4389-4392 (2006).
- Coquerel, Y., Depres, J. -P., Greene, A. E., Cividino, P., Court, J. Synthesis of Substituted Cycloheptadienes by Catalytic Hydrogenation of Cycloheptatrieneiron Complexes. Synthetic Communications. 31, 1291-1300 (2001).
