Summary
La modélisation quantitative de la relation structure-activité (QSAR) est une méthode bioinformatique-assistée représentative dans le criblage toxicologique. Ce protocole démontre comment évaluer par calcul les risques des perturbateurs endocriniens (DE) dans les milieux aquatiques. Utilisant la boîte à outils QSAR de l'OCDE, le protocole met en œuvre un analyse in silico pour analyser la toxicité des ED chez les poissons.
Abstract
Les analyses informatiques des processus toxicologiques permettent le dépistage à haut débit des substances chimiques et la prédiction de leurs points de terminaison dans les systèmes biologiques. En particulier, les modèles quantitatifs de relation structure-activité (QSAR) ont été de plus en plus appliqués pour évaluer les effets environnementaux d'une pléthore de matières toxiques. Ces dernières années, certains types plus mis en évidence de substances toxiques sont les perturbateurs endocriniens (ED, qui sont des produits chimiques qui peuvent interférer avec tout métabolisme lié aux hormones). Étant donné que les DE peuvent avoir une incidence importante sur le développement et la reproduction des animaux, il est nécessaire de prédire rapidement les effets néfastes des ED utilisant les techniques de silico. Cette étude présente une méthode in silico pour générer des données de prédiction sur les effets des ED représentatifs chez les vertébrés aquatiques, en particulier les espèces de poissons. Le protocole décrit un exemple utilisant le flux de travail automatisé du logiciel QSAR Toolbox développé par l'Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) pour permettre des prédictions d'écotoxicité aigue des E. En conséquence, les éléments suivants sont déterminés : (1) calcul des corrélations numériques entre la concentration pour 50 % dela létalité (LC50) et le coefficient de cloison octanol-eau (K ow), (2) les performances de sortie dans lesquelles le LC50 les valeurs déterminées dans les expériences sont comparées à celles générées par les calculs, et (3) la dépendance de l'affinité de liaison de récepteur d'oestrogène sur la relation entre Kow et LC50.
Introduction
Les nouveaux développements dans l'informatique et la technologie de calcul ont permis aux sciences biologiques avec des méthodologies quantitatives qui offrent une haute précision et fiabilité1. En particulier, les algorithmes utilisés dans la taxonomie moléculaire et la classification des biens ont donné lieu à des modèles quantitatifs de relation structure-activité (QSAR)2. Ces modèles corrèlent automatiquement les structures chimiques et les activités biologiques d'une base de données chimique donnée et mettent en œuvre rapidement dans le dépistage silico d'un large éventail de substrats chimiques en fonction de leurs actions médicinales ou toxicologiques3. Les outils QSAR peuvent produire des profils de toxicité prédictive en fonction des vecteurs caractéristiques des descripteurs moléculaires (c.-à-d., paramètres physicochimiques) des produits chimiques d'intérêt pour créer numériquement des paramètres catégoriques4. Habituellement, chaque point de terminaison quantitatif s'affiche sous la forme d'un scatterplot 2D par rapport aux variations des valeurs descriptives. Un modèle QSAR est ensuite généré à l'aide d'analyses de régression linéaire (multiples). Une fois qu'un jeu de données a été pleinement exploité pour construire un modèle QSAR (appelé l'ensemble de formation), le modèle est statistiquement validé en prédisant les points de terminaison d'un groupe de produits chimiques non inclus dans l'ensemble de formation (appelé l'ensemble de test). Le modèle peut ensuite être utilisé pour prédire les activités biologiques des composés non testés3.
Parmi de nombreux produits chimiques nocifs, les perturbateurs endocriniens (DE) ont été mis en évidence comme un groupe de substances toxiques qui peuvent interférer dans de nombreux métabolismes liés aux hormones chez les mammifères, les amphibiens et les poissons5,6. Les DE d'elles sont connues pour induire une variété d'effets indésirables, tels que des cancers et des malformations, en bloquant ou en modifiant les voies hormonales normales ou en activant des signaux anormaux de synthèse/dégradation des hormones. En conséquence, ces produits chimiques hormono-mitant peuvent perturber les systèmes endocriniens tels que le développement biologique et la reproduction des populations animales sauvages sont entravés. En particulier, les effets écotoxicologiques des ED ont été étudiés en profondeur chez les vertébrés aquatiques, qui ont des structures de récepteurs hormonaux presque identiques à celles des mammifères, y compris les humains. Étant donné que toutes les actions hormonales se produisent à faibles doses in vivo, il est essentiel de prédire les toxicités potentielles des candidats à l'ED qui utilisent un dépistage rapide du silico pour la santé publique et environnementale.
Des modèles QSAR basés sur la toxicologie des E ont été menés utilisant des descripteurs 2D et 3D (connus sous le nom de 2D et 3D QSAR,respectivement), qui révèlent les affinités de liaison de ligand d'ED des récepteurs d'oestrogène, d'androgène, et de progestérone 7. Malgré les avantages de haute précision de la QSAR 3D, dans laquelle les interactions conformationnelles et électrostatiques sont envisagées, 2D QSAR conserve sa propre robustesse dans les algorithmes mathématiques directs, les calculs rapides et les charges de calcul extrêmement faibles. En outre, les modèles 2D-QSAR sont flexibles pour une utilisation dans un large éventail d'applications tout en réalisant des performances de prédiction relativement précises.
La boîte à outils QSAR de l'OCDE est actuellement l'un des outils logiciels informatiques les plus utilisés, fournissant des modèles QSAR disponibles et pré-construits8,9. Son profileur utilise des bases de données descripteurs 2D. Depuis la sortie de la première version en 2008, le logiciel a été appliqué dans les domaines des industries chimiques et biologiques, de la santé publique et de la sécurité environnementale pour une analyse complète ou partielle des risques potentiels de composés naturels et synthétiques, intérêts particuliers dans la carcinogenèse10,11,12, la mutagénicité13,14,15, et la toxicité du développement16. L'application à la toxicologie aquatique a également été démontrée, en mettant l'accent sur la bioaccumulation et la biotransformation17.
La boîte à outils QSAR s'est avérée utile pour prédire la toxicité à court terme d'un large éventail de produitschimiques17, ainsi que les affinités de liaison du récepteur d'oestrogène (ER) des E1. Cependant, les écotoxicités aigues des E chez les vertébrés aquatiques n'ont pas été analysées à l'aide de la boîte à outils QSAR. Dans cette étude, un protocole typique et facile est présenté pour effectuer la modélisation QSAR sur les effets indésirables aigus des ED avec un accent sur les espèces de poissons. L'étude montre que la boîte à outils QSAR est un logiciel très accessible pour calculer et prédire la létalité/mortalité des vertébrés aquatiques pour certains ED représentatifs. Des méthodes de traitement statistique pour les dérivés dans les ensembles de données silico sont présentées. La figure 1 montre le schéma global pour le fonctionnement général de la boîte à outils QSAR. Le flux de travail indiqué à la figure 2 fournit des instructions simples sur la façon de faire fonctionner l'analyse in silico pour prédire l'écotoxicité aigue des substances cibles telles que les produits chimiques perturbateurs endocriniens.
Protocol
1. Équipement
- Logiciel : utilisez la boîte à outils QSAR 4.0 de l'OCDE ou plus récent (téléchargement gratuit à partir de lt;https://qsartoolbox.org/download/?) et un logiciel d'analyse de données.
- Ordinateur: pour la boîte à outils QSAR de l'OCDE, utiliser: (i) type de système: 64 bits, Windows 7 ou plus récent; (ii) processeur : I5 à 2,4 GHz, ou un processeur plus rapide ou un processeur AMD équivalent ; (iii) mémoire installée (RAM) : 6 Go ; (iv) disque dur (HDD) : 20 Go d'espace disque dur gratuit (OCDE QSAR Toolbox 4.3 Communiqués : https://qsartoolbox.org/file/2019/02/Toolbox-4.3-Release-Notes-1.pdf-gt;).
2. Procédure
- Boîte à outils QSAR de l'OCDE
REMARQUE : La boîte à outils QSAR fonctionne en six modules de flux consécutifs à partir de l'entrée et suivie par le profilage, les données, la définition de catégorie, le remplissage des lacunes de données, puis Report, situé en haut de l'interface du programme.- Explorez les six étapes susmentionnées à travers six icônes de barre d'outils en cliquant à gauche. Tout d'abord, examinez les étapes de l'entrée, du remplissage des lacunes de données et du rapport qui sont nécessaires pour effectuer le flux de travail automatisé « point de terminaison écotoxicologique » et pour documenter ses résultats.
- Jetez un coup d'œil sur les étapes facultatives Profiling et Données. L'étape du profilage fournit un aperçu initial du potentiel de toxicité (éco)de la substance cible et des caractéristiques du destin environnemental. L'étape des données facultatives permet de rechercher les données expérimentales disponibles liées à la substance cible.
- réaction
- Au démarrage de la boîte à outils QSAR, l'utilisateur commence à l'étape de la boîte à outils d'entrée par défaut. La boîte à outils QSAR crée automatiquement un fichier de travail nommé « Document 1 », qui s'affiche dans le panneau d'option d'étape à gauche de l'interface du programme. Renommer le fichier, si désiré, en cliquant à droite sur le fichier de travail.
- Cliquez sur le bouton CASMD dans la barre d'outils d'actions, entrez le numéro de service abstrait chimique (CAS) de la substance cible dans le champ de texte disponible, et cliquez sur Recherche. L'outil cherchera ensuite la substance cible par numéro de SAE.
- Si nécessaire, choisissez d'autres options de recherche qui sont disponibles dans la barre d'outils d'action telles que la recherche par nom de substance ou le code simplifié d'entrée de ligne d'entrée moléculaire (SMILES). SMILES peut être entré en tant que 2D non-stéréochimique ou 3D stéréochimique contenant des formes. Cliquez sur Nom ou Structure, respectivement. Utilisez l'outil Structure pour dessiner la substance cible.
- L'outil de recherche affiche les résultats de recherche à travers les enregistrements de base de données dans une fenêtre contextielle. Choisissez l'enregistrement signalant une relation CAS-SMILES « élevée » (champCS Relation) si plusieurs enregistrements sont récupérés pour la substance cible en cochant la case à gauche de l'enregistrement. Cliquez OK.
REMARQUE : La poursuite à partir de ce point n'est possible que si l'enregistrement récupéré contient un code SMILES, car le code SMILES (2D non stéréochimique contenant le formulaire) est la base du calcul. - Mode de lot : pour effectuer l'in silico pour plusieurs substances cibles, écrivez une liste de substances simple dans un éditeur de texte dans lequel chaque numéro de CAS est répertorié dans une seule rangée (Figuresupplémentaire S3). Enregistrer le fichier texte avec un nom approprié et l'extension .txt sur l'ordinateur.
- Mode lot : cliquez sur Données. Ensuite, allez à bases de données dans le panneau d'option d'étape sur la gauche de l'interface du programme. Assurez-vous que les bases de données qui sont répertoriées sous l'information écotoxicologique sont vérifiées.
- Mode lot : cliquez sur Entrée. Sélectionnez Requête à partir de la barre d'outils d'actions. Acceptez les paramètres fixés à l'étape 2.2.6 en cliquant sur Oui dans la fenêtre de dialogue.
- Mode lot : choisissez l'onglet CAS. Téléchargez la liste de substances enregistrée sous forme de fichier texte à travers la liste de charge à partir de votre ordinateur.
- Mode lot : il y a deux boutons Add disponibles ; cliquez sur le bouton Ajouter en bas du menu pop-up, puis cliquez sur Exécuter. La boîte à outils QSAR affichera un message sur le nombre de substances qui ont été récupérées pour la recherche.
REMARQUE : Certaines substances de la liste chargée peuvent ne pas être trouvées par l'outil de recherche ou que plusieurs entrées peuvent être disponibles pour un numéro de SAE. Il n'est pas possible de supprimer les substances de l'ensemble de substances récupérées.
- profilage
REMARQUE : La section suivante est facultative. Si cela n'est pas nécessaire, passez à l'article 2.5.- Cliquez sur le bouton d'étape de la boîte à outils Profilage. Passez aux méthodes de profilage dans le panneau d'option d'étape à gauche de l'interface du programme.
- Cliquez sur Unselect All. Vérifiez tous les profileurs énumérés dans Prédéfini et ceux liés à la toxicité aquatique énumérés sous le point d'arrivée spécifique tels que "Classification de la toxicité aquatique aigue par Verhaar (Modifié)."
- Terminez la sélection. Cliquez ensuite sur le bouton Appliquer dans la barre d'outils Actions.
REMARQUE : La boîte à outils QSAR fournit des recommandations sur un ensemble de profileurs. Ceux-ci sont mis en évidence en vert (approprié) et orange (plausible) lors du choix des options 'gt; Couleur par: 'gt; Point d'enendissé sélectionné dans la matrice de données dans le coin supérieur gauche des méthodes de profilage. Cliquez à gauche sur le champ de matrice de données à côté du point de terminaison d'intérêt. Les points de terminaison disponibles sont répertoriés dans l'arbre de point de terminaison à côté du panneau d'option de scène. Le type de substance du profileur indiquera si la substance cible est un « produit chimique discret ». Les informations sont affichées dans l'arbre de bord élargi "Profil", "Prédéfini" et "Type substance". Ce n'est que si la substance cible est un produit chimique discret que le flux de travail automatisé peut fonctionner avec succès. La « classification de toxicité aquatique aigue par Verhaar (modifié) » fournit une première estimation du mécanisme de toxicité aquatique aigu de la substance cible19,20. Les informations sont affichées dans l'arbre de bord élargi "Profil", "Endpoint Specific", et "Classification de toxicité aquatique aigue par Verhaar (modifié)". Cinq classes sont disponibles : (classe 1) produits chimiques inertes (toxicité de base); (classe 2) moins de produits chimiques inertes; (classe 3) produits chimiques réactifs; (classe 4) spécifiquement des produits chimiques agissant; et (classe 5) pour les produits chimiques qui ne peuvent pas être classés. - Paramètre clic droit dans l'arbre de point de terminaison pour exécuter les modèles QSAR 2D et 3D intégrés disponibles dans la boîte à outils QSAR, si désiré. Cliquez sur Calculer/extraire tous les paramètres de tous les produits chimiques dans le menu pop-up.
- Les modèles QSAR 2D et 3D compilés dans Parameter fournissent des valeurs numériques. Utiliser des « méthodes de profilage » pour obtenir des renseignements qualitatifs (voir l'étape 2.3.1).
- données
REMARQUE : Cette section est facultative. Si ce n'est pas nécessaire, passez à l'article 2.5.- Cliquez sur le bouton d'étape de la boîte à outils Données. Ensuite, cliquez sur Rassembler à partir de la barre d'outils Actions.
- Sélectionnez tous les points de terminaison pour recueillir toutes les données expérimentales, puis choisissez de recueillir des données expérimentales spécifiques au point de terminaison. À titre d'exemple, si la toxicité aquatique est l'objectif de l'utilisateur, cliquez sur Choisissez 'gt; Informations écotoxicologiques 'gt; toxicité aquatique 'gt; OK.
REMARQUE : Le choix de recueillir des données expérimentales pour tous les points de terminaison peut entraîner un délai de traitement prolongé. L'utilisateur peut adapter la hiérarchie de l'arbre de point de terminaison à l'objectif spécifique. Cela modifie la façon dont les données sont affichées. - Si vous le souhaitez, cliquez à droite sur le point de terminaison d'intérêt dans la zone de l'arbre de point de terminaison. Choisissez la hiérarchie des arbres dans le menu pop-up. Organisez l'arbre de point de terminaison de la manière préférée en utilisant les termes et flèches disponibles et cliquez sur OK.
- Si vous le souhaitez, exportez les données recueillies en tant que fichier Excel. Cliquez à droite sur le point de terminaison d'intérêt et choisissez la matrice de données d'exportation dans le menu pop-up.
- Un assistant " Matrix export " s'ouvre et permet d'ajouter d'autres points de terminaison à la liste d'exportation. Terminez la sélection, cliquez sur Export et enregistrez le fichier sur l'ordinateur.
REMARQUE : Il n'est pas possible d'exporter des données à partir de toutes les bases de données. Par exemple, les données extraites de la base de données "ECHA CHEM" ne peuvent pas être enregistrées.
- Combler les lacunes de données
- Cliquez sur le bouton d'étape de la boîte à outils Remplissage de l'écart de données. Ensuite, cliquez sur Automated dans la barre d'outils Actions.
- Sélectionnez Ecotoxicological Endpoint 'gt; Fish, LC50 (concentration létale, 50%) à 96 h pour Pimephales promelas (mortalité). Cliquez sur OK. Un « contrôleur de flux de travail » apparaîtra, et le traitement prendra jusqu'à plusieurs minutes, en particulier en mode lot.
REMARQUE : La boîte à outils QSAR applique automatiquement un ensemble défini de profileurs lors de la recherche de substances appropriées avec les données expérimentales disponibles pour la prédiction. Les données expérimentales [p. ex., concentrations d'effet 96 h LC50 (P. promelas) ou 96 h EC50 (P.promelas, mortalité)] sont utilisées pour générer la prédiction de la substance cible par approximation linéaire ou plus proche méthode voisine. Notez que les méthodes d'approximation linéaire et de voisin le plus proche sont appelées analyse des tendances (étiquetée « T ») et lues à travers (étiquetées comme « R »), respectivement. - L'utilisateur recevra un message si la prédiction est effectuée avec succès. Cliquez sur OK et fermez le contrôleur de flux de travail indiquant "Flux de travail fini" en cliquant sur x dans le coin supérieur droit.
- Mode de lot : au démarrage du flux de travail automatisé, l'utilisateur sera invité à spécifier la gamme de substances sur laquelle exécuter le flux de travail. Acceptez la gamme complète de substances sélectionnées par défaut dans la fenêtre de dialogue en cliquant sur OK.
- Mode de lot : l'utilisateur ne recevra pas de message indiquant si une prédiction a été exécuté avec succès ou sans succès. Fermez le contrôleur de flux de travail indiquant « Flux de travail terminé » à la fin du traitement par lots en cliquant sur x dans le coin supérieur droit.
- rapport
- Si une prédiction a été exécutée avec succès, cliquez sur le bouton d'étape de la boîte à outils Report.
REMARQUE : Aucun rapport ne peut être généré en mode lot. - Faites défiler vers le bas et trouvez la valeur de prédiction dans le champ de matrice situé dans une ligne jaune surlignée à côté du point de terminaison "96-h". La valeur prévue est étiquetée avec « T » ou « R ». Activez ce champ de matrice de données spécifique en le cliquant à gauche.
- Cliquez sur Prévision dans la barre d'outils Actions. Personnalisez le contenu et l'apparence du rapport dans l'assistant pop-up. Trois types de rapports sont disponibles : (i) prédiction, (ii) catégorie et (iii) matrice de données.
- L'assistant permet à l'utilisateur de remplir le nom et les coordonnées de l'auteur. Rédigez un bref résumé, fournissez une explication détaillée de l'interprétation mécaniste ou justifiez l'adéquation de la prédiction.
- Inclure des informations supplémentaires relatives à la prédiction exécutée, si vous le souhaitez. L'étendue des informations supplémentaires dépend de l'utilisateur.
- Passez par l'assistant en cliquant sur Suivant. Enfin, cliquez sur Créer le rapport et enregistrer les rapports de prédiction et de catégorie sous forme de fichiers PDF et la matrice de données comme feuille de calcul Excel sur l'ordinateur.
- Trouvez des détails supplémentaires sur les fonctionnalités de la boîte à outils QSAR et les flux de travail automatisés dans le manuel d'application de la boîte à outils QSAR v.4 de l'OCDE (aide F1 sur le clavier). Les détails sur les algorithmes et la justification du flux de travail automatisé sont décrits par Dimitrov et coll.8 et Yordanova et al.,9.
- Si une prédiction a été exécutée avec succès, cliquez sur le bouton d'étape de la boîte à outils Report.
3. Application
- Si vous utilisez la concentration d'effet prévue (c.-à-d. 96 h LC50 de P. promelas) dans l'évaluation des risques environnementaux, utilisez la limite inférieure de l'intervalle de confiance de 95 %. Trouvez les données sur la première page du rapport de prédiction enregistré (PDF) dans "Résumé de prévision", "Valeur prévue: 'lt;mean'gt; (à partir de 'lt;lower'limit 'gt; à 'lt;upper 'limit'gt;).
REMARQUE : Les notes données ici sont basées sur les résultats de la comparaison entre les données prédites et expérimentales pour un ensemble de substances cibles rapportées dans cette étude. Le choix de l'extrémité inférieure de la fourchette de confiance de 95 % augmentera la probabilité que la concentration prévue de l'effet ne sous-estime pas la toxicité réelle de la substance (voir les résultats représentatifs). La concentration effective prévue de la limite inférieure de l'intervalle de confiance de 95 % présentera donc une base plus sûre pour l'évaluation des risques.
Representative Results
L'exemple décrit dans cette étude a été mis en œuvre pour l'analyse quantitative et la prévision des toxicités aigues de certaines MALADIE d'Alzheimer chez les poissons. Lorsque les points de données prévus ont été tracés par rapport aux points de données expérimentaux comme échelle de journal de notation, une corrélation positive entre les deux a été trouvée pour tous les poissons et une espèce représentative, à savoir, Pimephales promelas (minnow grosse tête; Figure 3). Dans les deux cas, la pente de la régression linéaire semblait comparable (prévu LC50/expérimental LC50 - 0,611 et 0,602 pour tous les poissons et P. promelas, respectivement). En raison de la quantité limitée de données expérimentales, le nombre de valeurs disponibles provenant de l'observation expérimentale était généralement plus faible que celui de la prédiction computationnelle. L'application du facteur de tolérance comme 5 fois pour la capacité de calcul21 a donné lieu à 94 % (34/36) et 96 % (26/27) de la prévision protectrice pour tous les poissons et P. promelas,respectivement. Sur la base de cette prédiction, 3',5,7-trihydroxy-4',6-dimethoxyisoflavone et 1,4-benzenediol ont semblé montrer des valeurs calculées de LC50 supérieures à la limite de tolérance.
Pour permettre l'évaluation de la sécurité à la plus grande fiabilité, une analyse de calcul plus poussée a été effectuée en traçant la limite inférieure prévue de l'intervalle de confiance de 95 % du LC50 (au lieu des valeurs moyennes utilisées à la figure 3) par rapport à la valeurs dérivées expérimentalement (Figure 4). Dans cette évaluation avec un seuil de sécurité élevé, 92% (33/36) du total des composés perturbateurs endocriniens testés ont été montrés pour tomber dans la gamme protectrice par rapport aux valeurs expérimentalement dérivées excepté : 3',5,7-trihydroxy-4',6- dimethoxyisoflavone; 1,4-benzenediol; et 4-hexylphénol.
Sur la base des évaluations de l'ensemble des espèces disponibles à partir de la base de données, les valeurs du journal prévu et expérimental de 96 h10LC50 présentaient une linéarité avec le journal10KOW valeurs dans le domaine entre -1 et 7, indiquant un corrélation hyperbolique entre LC50 et KOW. Il existait une tendance générale selon laquelle le LC50 diminuait pour les valeurs plus élevées de KOW des EPour pour les données obtenues à partir de prédictions et d'expériences de calcul, suggérant une toxicité accrue chez les espèces de poissons pour les ED hydrophobicité (Figure supplémentaire S1).
Par le profileur ER fondé sur des règles intégré dans la boîte à outils QSAR de l'OCDE, les affinités de liaison ER des ED ont été classées comme non contraignantes ainsi que comme des liants faibles, modérés, forts et très forts, afin d'accroître l'affinité contraignante18. Par conséquent, la distribution statistique du journal10Kow pourrait être présentée comme une classification qualitative de l'affinité de liaison ER (figuresupplémentaire S2). Dans l'ensemble, les changements dans les gammes de distribution de Kow et leurs niveaux moyens ne semblaient pas avoir une tendance définie. De même, les distributions du LC50 prévu et expérimental ont été indiquées comme étant l'étendue de l'affinité de liaison ER (Figure 5). Dans ce cas, les niveaux moyens de LC50 prévus pour les liants d'urgence étaient plus élevés que ceux des non-liants. En revanche, pour le LC50expérimental , les niveaux moyens de liants non et faibles étaient plus élevés que ceux des liants er plus forts.
Figure 1 : Schéma de base du flux de travail général de la boîte à outils QSAR de l'OCDE.
Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
Figure 2 : Flux de travail.
Le flux de travail conceptualisant les modules et les séquences appliqués pour prédire les toxicités aigues des perturbateurs endocriniens (DE) chez les poissons à l'aide de la boîte à outils QSAR de l'OCDE est illustré. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
Figure 3 : Prévu par rapport à l'expérimental LC50 de l'ED du tableau 1 pour tous les poissons (diamants bleus, n ' 36) et une espèce sélectionnée P. promelas (diamants cyan, n ' 27).
Pour le LC50prévu , les valeurs moyennes ("AVE") sont affichées. Les lignes pointillées représentent des régressions linéaires pour les deux groupes : pour tous les poissons (bleu clair), prédits LC50AVE 0,611 x (expérimental LC50) 0,277 (ajusté r2 - 0,408); et pour P. promelas (cyan léger), prédit LC50AVE 0,602 x (expérimental LC50) - 0,385 (ajusté r2 - 0,441). La ligne diagonale solide montre l'unité dans laquelle les valeurs prédites et expérimentales sont égales21. La ligne grise pointillée montre la limite de tolérance 5 fois supérieure de la capacité de calcul19. Les valeurs aberrantes : 3',5,7-trihydroxy-4',6-dimethoxyisoflavone (en) et 1,4-benzenediol. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
Figure 4 : Prévu (limite inférieure de 95 % d'intervalle de confiance, « faible de 95 %) par rapport à 96 h LC50 expérimentaux des ED dans le tableau 1 pour tous les poissons (n - 36).
La ligne pointillée représente la régression linéaire : l'adéquation prévue lc50basse-95 % - 0,470 x (Expérimental LC50) - 0,312, où ajusté r2 - 0,193. La ligne diagonale solide indique l'unité où les valeurs prédites et expérimentales sont égales les unes aux autres19. Les valeurs aberrantes : 3',5,7-trihydroxy-4',6-dimethoxyisoflavone (mD), 1,4-benzenediol et 4-hexylphénol.). Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
Figure 5 : Distributions de boîtes prévues (boîtes solides, n ' 8 à 20 pour chaque catégorie) et expérimentales (boîtes en pointillées; n ' 3-16 pour chaque catégorie) 96-h LC50 selon l'affinité de liaison ER des URGENCEs dans le tableau 1 pour tous les poissons.
Une parcelle de boîte représente : (A) moyenne (petit carré avec une barre horizontale audacieuse), (B) 1st et 3rd quartiles (extrémités inférieures et supérieures de la boîte, respectivement), (C) médiane (segment horizontal à l'intérieur de la boîte), ( D) 5e et 95e percentile (barres d'erreur inférieures et supérieures, respectivement), (E) 1st et 99e percentile (plus bas et supérieur x, respectivement), et (F) minimum et maximum (inférieur et supérieur -, respectivement). Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
| Lol | Numéro de registre de la SAE | Nom de la substance | Formule SMILES (forme non stéréochimique 2D) | Log Kow (Log Kow) | Ave prévu 96-h LC50 (mg/L) |
IC INFÉRIEUR DE 95 % prévu 96-h LC50 (mg/L) |
Profiler - Reliure des récepteurs d'œstrogènes | |||||||
| 1 | 50-28-2 | 17-Estradiol | CC12CCC3C(CCc4cc(O)ccc34)C1CCC2O | 4.01 | 3.62 | 1.42 | Liant très fort, groupe OH | |||||||
| 2 | 57-63-6 | 17-Ethinyl- Estradiol |
CC12CCC3C(CCc4cc(O)ccc34)C1CCC2(O)C-C | 3.67 | 3.00 | 1.18 | Liant fort, groupe OH | |||||||
| 3 | 80-05-7 | 2,2-bis(4-hydroxyphe-nyl)propane (Bisphénol A) | CC(C)(c1ccc(O)cc1)c1ccc(O)cc1 | 3.32 | 4.68 | 1.80 | Liant très fort, groupe OH | |||||||
| 4 | 80-46-6 | 4-tert-Pentylphénol | CCC(C)(C)c1ccc(O)cc1 | 3.91 | 2.27 | 0.87 | Liant faible, groupe OH | |||||||
| 5 | 140-66-9 | 4-tert-Octylphénol | CC(C)(C)CC(C)(C)c1ccc(O)cc1 | 5.28 | 0.38 | 0.14 | Liant fort, groupe OH | |||||||
| 6 | 446-72-0 | Genistein [3',5,7-trihydroxy-4',6-dimethoxyisoflavone] | Oc1ccc(cc1)C1-COc2cc(O)cc(O)c2C1-O | 2.84 | 32.00 | 10.03 | Liant très fort, groupe OH | |||||||
| 7 | 10161-33-8 | 17-Trenbolone | CC12C-CC3C(CCC4-CC(O)CCC-34)C1CCC2O | 2.65 | 124.72 | 19.75 | Liant fort, groupe OH | |||||||
| 8 | 67747-09-5 | Prochloraz (fongicide DMI) | CCCN(CCOc1c(Cl)cc(Cl)cc1Cl)C(O)n1ccnc1 | 4.1 | 5.19 | 1.74 | Non liant, sans groupe OH ou NH2 | |||||||
| 9 | 84852-15-3 | 4-Nonylphénol | CC(C)CCCCCCc1ccc(O)cc1 | 5.92 | 0.21 | 0.07 | Liant fort, groupe OH | |||||||
| 10 | 69-72-7 | acide salicylique | OC(O)c1ccccc1O | 2.26 | 24.07 | 9.31 | Liant faible, groupe OH | |||||||
| 11 | 80-09-1 | 4,4'-dihydroxydiphenyl sulphone (Bisfenol S) | Oc1ccc(cc1)S(O)(O)c1ccc(O)cc1 | 1.65 | 48.67 | 10.67 | Liant très fort, groupe OH | |||||||
| 12 | 84-74-2 | acide phtalique, ester de dibutyle | CCCCOC (O)c1ccccc1C(O)OCCCC | 4.5 | 0.76 | 0.06 | Non liant, sans groupe OH ou NH2 | |||||||
| 13 | 92-88-6 | 4,4 '-dihydroxybiphenyl | Oc1ccc(cc1)-c1ccc(O)cc1 | 2.8 | 12.05 | 4.20 | Liant modéré, OH grooup | |||||||
| 14 | 94-13-3 | 4-hydroxybenzoïque acide, ester propyl | CCCOC(O)c1ccc(O)cc1 | 3.04 | 10.32 | 3.86 | Liant modéré, OH grooup | |||||||
| 15 | 98-54-4 | 4-tert-butylphénol | CC(C)(C)c1ccc(O)cc1 | 3.31 | 4.36 | 1.68 | Liant faible, groupe OH | |||||||
| 16 | 97-23-4 | 2,2 -dihydroxy-5,5'-dichlorodiphenyl-méthane | Oc1ccc(Cl)cc1Cc1cc(Cl)ccc1O | 4.26 | 0.48 | 0.10 | Liant très fort, groupe OH | |||||||
| 17 | 97-53-0 | Eugénol | COc1cc (CC-C)ccc1O | 2.27 | 14.70 | 5.60 | Liant faible, groupe OH | |||||||
| 18 | 99-76-3 | 4-hydroxybenzoïque acide, ester de méthyle | COC(O)c1ccc(O)cc1 | 1.96 | 38.20 | 14.01 | Liant faible, groupe OH | |||||||
| 19 | 103-90-2 | N-(4-hydroxyphényle) acétamide | CC(O)Nc1ccc(O)cc1 | 0.46 | 338.97 | 43.39 | Liant faible, groupe OH | |||||||
| 20 | 106-44-5 | p-cresol | Cc1ccc(O)cc1 | 1.94 | 20.47 | 7.14 | Liant faible, groupe OH | |||||||
| 21 | 108-39-4 | m-cresol | Cc1cccc(O)c1 | 1.96 | 23.45 | 9.17 | Liant faible, groupe OH | |||||||
| 22 | 108-45-2 | 1,3-phénylènediamine | Nc1cccc(N)c1 | -0.33 | 34.60 | 0.00 | Liant faible, groupe NH2 | |||||||
| 23 | 108-46-3 | 1,3-dihydroxybenzene | Oc1cccc(O)c1 | 0.8 | 123.03 | 27.06 | Liant faible, groupe OH | |||||||
| 24 | 108-91-8 | cyclohexylamine | NC1CCCCC1 | 1.49 | 28.08 | 1.40 | Liant faible, groupe NH2 | |||||||
| 25 | 119-36-8 | acide salicylique, ester méthyle | COC(O)c1ccccc1O | 2.55 | 16.16 | 5.68 | Liant faible, groupe OH | |||||||
| 26 | 120-47-8 | 4-hydroxybenzoïque acide, ester d'éthyle | CCOC (O)c1ccc(O)cc1 | 2.47 | 19.93 | 7.40 | Liant faible, groupe OH | |||||||
| 27 | 120-80-9 | 1,2-dihydroxybenzene | Oc1ccccc1O | 0.88 | 11.14 | 0.01 | Liant faible, groupe OH | |||||||
| 28 | 123-31-9 | 1,4-dihydroxybenzene [1,4-benzenediol] | Oc1ccc(O)cc1 | 0.59 | 90.75 | 33.19 | Liant faible, groupe OH | |||||||
| 29 | 131-53-3 | 2,2-dihydroxy-4-methoxybenzophenone | COc1ccc(C(O)c2ccccc2O)c(O)c1 | 3.82 | 3.97 | 1.46 | Liant très fort, groupe OH | |||||||
| 30 | 131-56-6 | 2,4-dihydroxybenzophenone | Oc1ccc(c(O)c1)C(O)c1ccccc1 | 2.96 | 12.04 | 4.73 | Liant fort, groupe OH | |||||||
| 31 | 131-57-7 | 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone | COc1ccc(C(O)c2ccccc2)c(O)c1 | 3.79 | 5.96 | 2.27 | Liant fort, groupe OH | |||||||
| 32 | 599-64-4 | 4-cumylphénol | CC(C)(c1ccccc1)c1ccc(O)cc1 | 4.12 | 2.15 | 0.84 | Liant fort, groupe OH | |||||||
| 33 | 2855-13-2 | 1-amino-3-aminométhyl-3,5,5-trimethyl-cyclohexane | CC1(C)CC(N)CC(C)(CN)C1 | 1.9 | 30.65 | 1.53 | Liant modéré, groupe NH2 | |||||||
| 34 | 6864-37-5 | 3,3 -dimethyl-4,4-diaminodicyclohexylmethane | CC1CC(CCC1N)CC1CCC(N)C(C)C1 | 4.1 | 1.07 | 0.05 | Liant fort, groupe NH2 | |||||||
| 35 | 25013-16-5 | tert-butyl-4-hydroxyanisole | COc1ccc(O)c(c1)C(C)(C)C | 3.5 | 4.85 | 1.85 | Liant modéré, OH grooup | |||||||
| 36 | 147315-50-2 | 2-(4,6-diphenyl-1,3,5-triazin-2-yl)-5-(hexyloxy)phenol | CCCCCCOc1ccc(c(O)c1)-c1nc(nc(n1)-c1ccccc1)-c1ccccc1 | 6.24 | 0.17 | 0.06 | Liant fort, groupe OH | |||||||
| 37 | 88-68-6 | 2-aminobenzamide | NC (O)c1ccccc1N | 0.35 | 694.00 | 84.30 | Liant faible, groupe NH2 | |||||||
| 38 | 611-99-4 | 4,4 '-dihydroxybenzophenone | Oc1ccc(cc1)C(O)c1ccc(O)cc1 | 2.19 | 37.74 | 14.67 | Liant très fort, groupe OH | |||||||
| 39 | 27955-94-8 | 1,1,1-tris(4-hydroxyphenol)ethane | CC(c1ccc(O)cc1)(c1ccc(O)cc1)c1ccc(O)cc1 | 4.38 | 2.09 | 0.82 | Liant très fort, groupe OH | |||||||
| 40 | 87-18-3 | acide salicylique, ester 4-tert-butylphényl | CC(C)(C)c1ccc(OC(O)c2ccccc2O)cc1 | 5.73 | 0.24 | 0.09 | Liant fort, groupe OH | |||||||
| 41 | 47465-97-4 | 3,3-bis (3-méthyl-4-hydroxyphényl)2-indolinone | Cc1cc(ccc1O)C1(C(O)Nc2ccccc12)c1ccc(O)c(C)c1 | 4.48 | 2.07 | 0.77 | Liant très fort, groupe OH | |||||||
| 42 | 99-96-7 | acide p-hydroxybenzoïque | OC(O)c1ccc(O)cc1 | 1.58 | 8.54 | 0.00 | Liant faible, groupe OH | |||||||
| 43 | 80-07-9 | 1-Chloro-4-(4- chlorophenyl)sulfonylbenz |
Clc1ccc(cc1)S(O)(O)c1ccc(Cl)cc1 | 3.9 | 3.92 | 0.85 | Non liant, sans groupe OH ou NH2 | |||||||
| 44 | 84-65-1 | 9,10-Anthraquinone | OC1c2ccccc2C (O)c2ccccc12 | 3.39 | 7.00 | 3.54 | Non liant, sans groupe OH ou NH2 | |||||||
| 45 | 85-44-9 | 2-benzofuran-1,3-dione | O-C1OC(O)c2ccccc12 | 1.6 | 2.69 | 0.00 | Non liant, sans groupe OH ou NH2 | |||||||
| 46 | 92-84-2 | 10H-Phenothiazine | N1c2ccccc2Sc2ccccc12 | 4.15 | 1.07 | 0.08 | Non liant, sans groupe OH ou NH2 | |||||||
| 47 | 2855-13-2 | 1-amino-3-aminométhyl-3,5,5-trimethyl-cyclohexane | CC1(C)CC(N)CC(C)(CN)C1 | 1.9 | 30.65 | 1.53 | Liant modéré, groupe NH2 | |||||||
| 48 | 50-27-1 | Estriol | CC12CCC3C(CCc4cc(O)ccc34)C1CC(O)C2O | 2.45 | 21.21 | 8.29 | Liant très fort, groupe OH | |||||||
| 49 | 50-50-0 | bêta-estradiol-3-benzoate | CC12CCC3C(CCc4cc(OC(Oc)c5ccccc5)ccc34)C1CCC2O | 5.47 | 0.36 | 0.02 | Liant fort, groupe OH | |||||||
| 50 | 53-16-7 | Estrone Estrone | CC12CCC3C(CCc4cc(O)ccc34)C1CCC2-O | 3.13 | 7.78 | 3.06 | Liant fort, groupe OH | |||||||
| 51 | 92-52-4 | Biphényle | c1ccc(cc1)-c1ccccc1 | 4.01 | 4.10 | 0.47 | Non liant, sans groupe OH ou NH2 | |||||||
| 52 | 92-69-3 | p-Phenylphénol | Oc1ccc(cc1)-c1ccccc1 | 3.2 | 5.99 | 1.82 | Liant modéré, OH grooup | |||||||
| 53 | 96-29-7 | 2-Butanone oxyme | CCC (C)-NON | 0.63 | 32.67 | 2.49 | Structure non liante et non cyclique | |||||||
| 54 | 121-75-5 | Malathon (Malathon) | CCOC (O)CC(SP(S)(OC)OC)C(O)OC | 2.36 | 37.73 | 3.33 | Structure non liante et non cyclique | |||||||
| 55 | 123-07-9 | 4-Ethylphénol | CCc1ccc(O)cc1 | 2.58 | 13.63 | 4.65 | Liant faible, groupe OH | |||||||
| 56 | 645-56-7 | 4-n-Propylpehnol | CCCc1ccc(O)cc1 | 3.2 | 7.32 | 2.55 | Liant faible, groupe OH | |||||||
| 57 | 1638-22-8 | phénol p-Butyl | CCCCc1ccc(O)cc1 | 3.65 | 4.09 | 1.39 | Liant faible, groupe OH | |||||||
| 58 | 1912-24-9 | Atrazine | CCNc1nc(Cl)nc(NC(C)C)n1 | 2.61 | 30.87 | 4.63 | Non liant, sans groupe OH ou NH2 | |||||||
| 59 | 40596-69-8 | Methoprene | COC(C)(C)CCCC(C)CC-CC(C)CC(O)OC(C)C | 5.5 | 0.08 | 0.00 | Structure non liante et non cyclique | |||||||
| 60 | 1987-50-4 | 4-Heptylphénol | CCCCCCCc1ccc(O)cc1 | 5.01 | 0.66 | 0.22 | Liant modéré, OH grooup | |||||||
| 61 | 92-86-4 | p'-Dibromobiphenyl | Brc1ccc(cc1)-c1ccc(Br)cc1 | 5.72 | 0.11 | 0.02 | Non liant, sans groupe OH ou NH2 | |||||||
| 62 | 480-41-1 | Naringenin (Naringenin) | Oc1ccc(cc1)C1CC(O)c2c(O)cc(O)cc2O1 | 2.52 | 27.84 | 10.87 | Liant très fort, groupe OH | |||||||
| 63 | 486-66-8 | Daidzein Daidzein | Oc1ccc(cc1)C1-COc2cc(O)ccc2C1-O | 2.55 | 36.47 | 11.71 | Liant très fort, groupe OH | |||||||
| 64 | 491-70-3 | La lutéolin | Oc1cc(O)c2C(O)C-C(Oc2c1)c1ccc(O)c(O)c)c1 | 2.53 | 43.75 | 14.28 | Liant très fort, groupe OH | |||||||
| 65 | 491-80-5 | Biochanin A | COc1ccc(cc1)C1-COc2cc(O)cc(O)c2C1-O | 3.41 | 15.87 | 3.70 | Liant fort, groupe OH | |||||||
| 66 | 520-18-3 | Kaempferol Kaempferol | Oc1ccc(cc1)C1Oc2cc(O)cc(O)c2C(O)C-1O | 1.96 | 70.98 | 8.05 | Liant très fort, groupe OH | |||||||
| 67 | 2051-60-7 | 2-Chlorobiphényle (PCB 1) | Clc1ccccc1-c1ccccc1 | 4.53 | 0.77 | 0.16 | Non liant, sans groupe OH ou NH2 | |||||||
| 68 | 2051-61-8 | 3-Chlorobiphényle (PCB 2) | Clc1cccc(c1)-c1ccccc1 | 4.58 | 0.77 | 0.16 | Non liant, sans groupe OH ou NH2 | |||||||
| 69 | 2051-62-9 | 4-Chloro-1,1'-biphényle | Clc1ccc(cc1)-c1ccccc1 | 4.61 | 0.77 | 0.16 | Non liant, sans groupe OH ou NH2 | |||||||
| 70 | 2446-69-7 | p-n-Hexylphenol [4-hexylphénol] | CCCCCCc1ccc(O)cc1 | 4.52 | 1.22 | 0.42 | Liant modéré, OH grooup | |||||||
| 71 | 14938-35-3 | 4-n-Amylphénol | CCCCCc1ccc(O)cc1 | 4.06 | 2.44 | 0.89 | Liant faible, groupe OH | |||||||
| 72 | 17924-92-4 | Zéaralénone | CC1CCCC (O)CCCC-Cc2cc(O)cc(O)c2C(O)O)O1 | 3.58 | 7.22 | 2.66 | Liant fort, groupe OH | |||||||
| 73 | 1743-60-8 | bêta-Estradiol 3-benzoate 17-nbutyrate | CC(O)OC1CCC2C3CCc4cc(O)ccc4C3CCC12C | 4.95 | 0.91 | 0.35 | Liant fort, groupe OH | |||||||
| 74 | 479-13-0 | Coumestrol (Coumestrol) | Oc1ccc2c(OC(O)c3c-2oc2cc(O)ccc32)c1 | 1.57 | 52.16 | 11.44 | Liant très fort, groupe OH | |||||||
Tableau 1 : Liste des produits chimiques perturbateurs endocriniens évalués. Moyenne moyenne (AVE) et intervalle de confiance inférieur de 95% (CI) concentrations effectives (95-h LC50, Pimephales promelas) ainsi que la liaison des récepteurs d'œstrogènes ont été prédits avec la version QSAR Toolbox version 4.3 Automated Workflow. Log10Kow a été récupéré via QSAR Toolbox version 4.3 de KOWWIN v1.68, 2000, U.S. Environmental Protection Agency. Les valeurs expérimentales du journal10Kow ont été préférées aux valeurs prévues. La liste des substances cibles a été compilée à partir de listes précédemment rapportées des ED22,23,24.
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Discussion
La polyvalence de la boîte à outils QSAR de l'OCDE en tant que logiciel d'analyse pour l'écotoxicologie est montrée ici avec un intérêt particulier pour les effets néfastes des produits chimiques perturbateurs endocriniens sur les vertébrés aquatiques. De plus, un protocole simple et standard a été démontré pour prédire la toxicité aigue (96 h LC50) de 74 ED représentatifs (tableau1) pour les espèces de poissons. Pour ce faire, on a appliqué des modules de construction de catégories, de combler les lacunes de données et de profilage des urgences intégrés dans la boîte à outils QSAR (figure1, figure 2).
La corrélation linéaire entre le journal10LC50 et le log10KOW avec une pente négative (comme indiqué dans la figure supplémentaire S1) a longtemps été connue comme une relation quantitative standard dans les analyses QSAR25, où une toxicité plus élevée est montrée plus hydrophobe un produit chimique donné est. Comme on peut le voir à partir d'un simple calcul, la relation mathématique générale qui comprend l'équation S1 et l'équation S2 (Information supplémentaire) est une expression convertie de la fonction de puissance suivante26:
De l'intrigue de (Équation 2), caractérisant une gamme intermédiaire de KOW26 peut être possible en ajustant les paramètres a et b, où une certaine variation de l'hydrophobicité (ou hydrophilie) ne change pas de manière significative le l'extrémité de la toxicité aigue.
Des analyses comparatives entre les prédictions computationnelles et les observations expérimentales sur le LC50, comme le montrent la figure 3 et la figure 4, ont généralement été rapportées dans des études de QSAR pour divers substances toxiques aquatiques, y compris surfactants techniques nonionic27, fongicides triazole28, et métabolites de pesticides21. Ce type de validation rétrospective fournit des informations sur la mesure dans laquelle un outil QSAR donné peut atteindre en termes de performance comparative par rapport aux résultats expérimentaux. Dans cette étude de la toxicité aigue chez les poissons, la boîte à outils QSAR a été prouvé pour fournir des prédictions de protection pour plus de 90% des ED testés dans tous les poissons et dans une seule espèce, Pimephales promelas.
Il est nécessaire d'identifier davantage les trois produits chimiques aberrants de la figure 3 et de la figure 4, qui ont montré que le LC50 prévu était plus élevé en moyenne et au moins, respectivement, qu'il s'en trouve. Tout d'abord, le 3',5,7-trihydroxy-4',6-dimethoxyisoflavone est un type de flavonoïde (plus précisément, un isoflavone), qui est considéré comme généralement sûr et utilisé dans les produits pharmaceutiques à base de plantes; cependant, il a toujours des soucis oestrogène-connexes29 et peut causer la toxicité aigue probablement par le découpage oxydant de phosphorylation30. Ensuite, le 1,4-benzenediol, appelé hydroquinone, est un composé phénolique qui peut déclencher une réponse immunitaire non spécifique et cytotoxique chez les poissons31. Enfin, le 4-hexylphénol a été connu pour montrer suffisamment d'activité oestrogénique positive pour être classé comme un ED32. Il a été bien étudié que la principale raison de la toxicité aigue de l'hydroquinone est la réduction-oxydation (redox) cycle. L'hydroquinone est oxydée à la benzoquinone et réduit de nouveau à la semi-quinone ou à l'hydroquinone à plusieurs reprises, avec des cofacteurs appauvrissants et générant des espèces réactives d'oxygène33. Les deux autres produits chimiques peuvent nécessiter des études plus approfondies pour révéler leurs mécanismes d'action dans l'écotoxicité aigue en utilisant des approches d'amarrage moléculaire comme celle utilisée par Panche et al.34, qui ne peuvent pas être couverts par la boîte à outils QSAR.
Les ED interfèrent avec le système endocrinien principalement par des interactions physicochimiques avec des récepteurs stéroïdes tels que les récepteurs d'oestrogène et d'androgène, qui sont d'un intérêt considérable dans les études de modélisation QSAR35. Compte tenu de cela, la boîte à outils QSAR est robuste en termes de classification facile et rapide des affinités de liaison ER pour un ensemble de produits chimiques basés uniquement sur les descripteurs 2D des structures moléculaires. Lorsque ce système de profileur ER a été appliqué à notre liste d'URGENCEs, aucune corrélation claire n'a été trouvée entre l'affinité de liaison ER et l'hydrophobicité (figuresupplémentaire S2). Ce résultat peut s'expliquer par le fait que la formation d'un complexe de stéroïdes-récepteurs n'est pas une conséquence directe d'une contribution de liaison hydrophobe, mais devrait être accompagnée d'un changement conformationnel dans la structure des récepteurs du site actif36. La liaison des récepteurs peut également être due à la liaison de l'hydrogène et à l'empilement de l'hydrogène.
En outre, la position de chaque groupe chimique sur la molécule peut affecter la liaison des récepteurs, même si l'hydrophobicité et le nombre d'accepteurs-donneurs d'hydrogénes restent les mêmes. Deuxièmement, le profileur DES urgences a produit des tendances contraires entre les niveaux moyen prévus et expérimentaux l'indice LC50, avec une affinité de liaison accrue avec les urgences (Figure 5). Cela peut être dû au fait que la létalité des parents dans un test de toxicité aigu n'est pas due à la liaison aux urgences, mais plutôt à la narcose dans la plupart des cas, ou au cycle redox dans le cas de l'hydroquinone. Par exemple, une analyse plus approfondie, y compris la toxicité chronique, est nécessaire pour un plus grand ensemble d'ED pour définir les limites prédictives de la version actuelle de la boîte à outils QSAR.
Cette recherche préliminaire peut également avoir des implications pour la santé publique parce que les stéroïdes (androgènes, oestrogènes, progestatifs et corticoïdes) et leurs récepteurs présentent des structures macromoléculaires similaires ou même identiques chez les vertébrés5. Ces types de systèmes de signalisation endocrinienne analogues peuvent fonctionner à l'aide d'un mécanisme commun dans les événements clés des ED5. Néanmoins, des méthodologies complémentaires et complémentaires sont nécessaires pour éclairer cet aspect vaste et complexe [par exemple, en effectuant la modélisation computationnelle de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion (ADME), et/ou des résultats défavorables voie (AOP)]38. En outre, parce que la plupart des préoccupations scientifiques et publiques soulevées au sujet des effets néfastes des DE sont liées à leurs toxicités chroniques, l'amélioration des bases de données et des algorithmes dans la boîte à outils QSAR et la production fiable d'écotoxicologie à long terme prévisions pour les ED sont toutes deux nécessaires.
Cet article démontre l'application de la boîte à outils QSAR pourcomparer les valeurs écotoxicologiques LC50 pour les poissons avec les valeurs de 10 Kow de journal des ED. Tout au long du protocole, il en résulte des relations faibles entre les deux paramètres, car il a a été révélé par des études antérieures (p. ex., Kim etal.39) que le journal10Kow n'est pas un bon prédicteur direct du LC50aquatique. Malgré cette limitation, ce protocole fournit un examen général ou "vignette" pour décrire comment utiliser le tableau de bord à un but donné, car il s'agit d'une application valide pour utiliser la boîte à outils QSAR pour étudier les corrélations entre LC50 (ou ER liaison l'affinité) etle journal10K ow , ou comme un outil pour le dépistage rapide de l'écotoxicité aigue. Néanmoins, il convient de noter que (1) illuminant le lien entre la liaison des récepteurs d'œstrogènes et la toxicité chronique, plutôt que la toxicité aigue (létalité), est plus pertinent de sorte que des corrélations plus claires peuvent être trouvées, et (2) le récepteur des androgènes, ensemble avec celle de l'oestrogène, joue également un rôle critique dans la toxicité reproductrice. Par conséquent, il est nécessaire pour la future version de la boîte à outils QSAR d'améliorer les fonctions de prédiction à la lumière de ces deux points.
Disclosures
Les auteurs n'ont rien à révéler.
Acknowledgments
Cette recherche a été soutenue par la subvention du Conseil national de recherches scientifiques et technologiques (NST) du gouvernement sud-coréen (MSIP) (No. CAP-17-01-KIST Europe) et le projet 11911.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Adobe Acrobat Reader DC | Adobe Systems Software Ireland Limited | NA | Required to view prediction and category report |
| Computer | System: Microsoft Corporation | NA | Recommended system properties: (i) system type: 64 bit, Microsoft Windows 7 or newer, (ii) processor: I5 at 2.4 GHz or faster processor or equivalent AMD CPU, (iii) Installed memory (RAM): 6 GB of RAM, (iv) Hard Disk Drive (HDD): 20 GB free hard drive space |
| Microsoft Editor | Microsoft Corporation | NA | Required to upload a substance list of CAS numbers (batch mode) to the OECD QSAR Toolbox as .txt file (text file) |
| Microsoft Excel 2016 | Microsoft Corporation | NA | Required to export data from OECD QSAR Toolbox as .cvs, .xls or .xlsx files |
| OECD QSAR Toolbox version 4.0 or newer | Organisation for Economic Co-operation and Development |
NA | Required to run OECD QSAR Toolbox Automated Workflows; free download: https://qsartoolbox.org/download/ |
| OriginPro 9 | OriginLab Corporation | NA | Optional program for data analysis; similar tools possible |
References
- Najarian, K., Najarian, S., Gharibzadeh, S., Eichelberger, C. N. Systems Biology and Bioinformatics: A Computational Approach. , CRC Press. Boca Raton, FL, USA. (2009).
- Fujita, T., Iwasa, J., Hansch, C. A new substituent constant, π, derived from partition coefficient. Journal of the American Chemical Society. 86, 5175-5180 (1964).
- Roy, K., Kar, S., Das, R. N. Understanding the Basics of QSAR for Applications in Pharmaceutical Sciences and Risk Assessment. , Academic Press. Cambridge, MA, USA. (2015).
- Raies, A. B., Bajic, V. B. In silico toxicology: computational methods for the prediction of chemical toxicity. WIREs Computational Molecular Science. 6, 147-172 (2016).
- Hayes, T. B. Welcome to the revolution: integrative biology and assessing the impact of endocrine disruptors on environmental and public health. Integrative Compuational Biology. 45, 321-329 (2005).
- Schug, T. T., et al. Minireview: endocrine disruptors: past lessons and future directions. Molecular Endocrinology. 30, 833-847 (2016).
- Devillers, J., Marchand-Geneste, N., Carpy, A., Porcher, J. M. SAR and QSAR modeling of endocrine disruptors. SAR QSAR Environmental Research. 17, 393-412 (2006).
- Dimitrov, S. D., et al. QSAR Toolbox - workflow and major functionalities. SAR QSAR Environmental Research. 27, 203-219 (2016).
- Yordanova, D., et al. Automated and standardized workflows in the OECD QSAR Toolbox. Computational Toxicology. 10, 89-104 (2019).
- Mombelli, E., Devillers, J. Evaluation of the OECD (Q)SAR Application Toolbox and Toxtree for predicting and profiling the carcinogenic potential of chemicals. SAR QSAR Environmental Research. 21, 731-752 (2010).
- Devillers, J., Mombelli, E., Samsera, R. Structural alerts for estimating the carcinogenicity of pesticides and biocides. SAR QSAR Environmental Research. 22, 89-106 (2011).
- Li, C., et al. Identifying unknown by-products in drinking water using comprehensive two-dimensional gas chromatography-quadrupole mass spectrometry and in silico toxicity assessment. Chemosphere. 163, 535-543 (2016).
- Devillers, J., Mombelli, E. Evaluation of the OECD QSAR Application Toolbox and Toxtree for estimating the mutagenicity of chemicals. Part 1. Aromatic amines. SAR QSAR Environmental Research. 21, 753-769 (2010).
- Devillers, J., Mombelli, E. Evaluation of the OECD QSAR Application Toolbox and Toxtree for estimating the mutagenicity of chemicals. Part 2. α-β unsaturated aliphatic aldehydes. SAR QSAR Environmental Research. 21, 771-783 (2010).
- Kulkarni, S. A., Barton-Maclaren, T. S. Performance of (Q)SAR models for predicting Ames mutagenicity of aryl azo and benzidine based compounds. Journal of Environmental Science and Health Part C Environmental Carcinogenesis & Ecotoxicology Reviews. 32, 46-82 (2014).
- Craig, E. A., Wang, N. C., Zhao, Q. J. Using quantitative structure-activity relationship modeling to quantitatively predict the developmental toxicity of halogenated azole compounds. Journal of Applied Toxicology. 34, 787-794 (2014).
- Tebby, C., Mombelli, E., Pandard, P., Péry, A. R. Exploring an ecotoxicity database with the OECD (Q)SAR Toolbox and DRAGON descriptors in order to prioritise testing on algae, daphnids, and fish. Science of the Total Environment. 409, 3334-3343 (2011).
- Mombelli, E. Evaluation of the OECD (Q)SAR Application Toolbox for the profiling of estrogen receptor binding affinities. SAR QSAR Environmental Research. 23, 37-57 (2012).
- Verhaar, H. J. M., van Leeuwen, C. J., Hermens, J. L. M. Classifying environmental pollutants. 1: structure-activity relationships for prediction of aquatic toxicology. Chemosphere. 25, 471-491 (1992).
- Enoch, S. J., Hewitt, M., Cronin, M. T. D., Azam, S., Madden, J. C. Classification of chemicals according to mechanism of aquatic toxicity: an evaluation of the implementation of the Verhaar scheme in Toxtree. Chemosphere. 73, 243-248 (2008).
- Burden, N., Maynard, S. K., Weltje, L., Wheeler, J. R. The utility of QSARs in predicting acute fish toxicity of pesticide metabolites: a retrospective validation approach. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 80, 241-246 (2016).
- Nendza, M., et al. Screening for potential endocrine disruptors in fish: evidence from structural alerts and in vitro and in vivo toxicological assays. Environmental Sciences Europe. 28, 26 (2016).
- Roncaglioni, A., Piclin, N., Pintore, M., Benfenati, E. Binary classification models for endocrine disrupter effects mediated through the estrogen receptor. SAR QSAR Environmental Research. 19, 697-733 (2008).
- Sosnovcová, J., Rucki, M., Bendová, H. Estrogen receptor binding affinity of food contact material components estimated by QSAR. Central European Journal of Public Health. 24, 241-244 (2016).
- Walker, J. D., Dearden, J. C., Schultz, T. W., Jaworska, J., Comber, M. H. I. QSARs for New Practitioners. QSARs for Pollution Prevention, Toxicity Screening, Risk Assessment, and Web Applications. Walker, J. D. , SETAC Press. Pensacola, FL, USA. (2003).
- Sánchez-Bayo, F. From simple toxicological models to prediction of toxic effects in time). Ecotoxicology. 18, 343-354 (2009).
- Sjöström, M., Lindgren, Å, Uppgård, L. L. Joint Multivariate Quantitative Structure-Property and Structure-Activity Relationships for a Series of Technical Nonionic Surfactants. Quantitative Structure-Activity Relationships in Environmental Sciences-VII. Chen, F., Schüürmann, G. , SETAC Press. Pensacola, FL, USA. (1997).
- Ding, F., Guo, J., Song, W., Hu, W., Li, Z. Comparative quantitative structure-activity relationship (QSAR) study on acute toxicity of triazole fungicides to zebrafish. Chemistry Ecology. 27, 359-368 (2011).
- Galati, G., O'Brien, P. J. Potential toxicity of flavonoids and other dietary phenolics: significance for their chemopreventive and anticancer properties. Free Radical Biology in Medicine. 37, 287-303 (2004).
- Russom, C. L., Bradbury, S. P., Broderius, S. J. Predicting modes of action from chemical structure: acute toxicity in the fathead minnow (Pimephales promelas). Environmental Toxicology and Chemistry. 16, 948-967 (1997).
- Taysse, L., Troutaud, D., Khan, N. A., Deschaux, P. Structure-activity relationship of phenolic compounds (phenol, pyrocatechol and hydroquinone) on natural lymphocytotoxicity of carp (Cyprinus carpio). Toxicology. 98, 207-214 (1995).
- Nishihara, T., et al. Estrogenic activities of 517 chemicals by yeast two-hybrid assay. Journal of Health Science. 46, 282-298 (2000).
- Bolton, J. L., Trush, M. A., Penning, T. M., Dryhurst, G., Monks, T. J.
- Panche, A. N., Diwan, A. D., Chandra, S. R.
- Li, J., Gramatica, P. QSAR classification of estrogen receptor binders and pre-screening of potential pleiotropic EDCs. SAR QSAR Environmental Research. 21, 657-669 (2010).
- Bohl, M. Molecular Structure and Biological Activity of Steroids. , CRC Press. Boca Raton, FL, USA. (2017).
- Kaminuma, T., Takai-Igarashi, T., Nakano, T., Nakata, K. Modeling of signaling pathways for endocrine disruptors. BioSystems. 55, 23-31 (2000).
- Lillicrap, A., et al. Alternative approaches to vertebrate ecotoxicity tests in the 21st century: a review of developments over the last 2 decades and current status. Environmental Toxicology and Chemistry. 35, 2637-2646 (2016).
- Kim, J. W., et al. Acute toxicity of pharmaceutical and personal care products on freshwater crustacean (Thamnocephalus platyurus) and fish (Oryzias latipes). Journal of Toxicological Sciences. 34, 227-232 (2009).
