利用滴定联用原位红外光谱法表征路易斯酸碱对

摘要

本文介绍了一种利用原位红外光谱作为检测手段，在合成相关的条件下对路易斯酸与碱的溶液相互作用进行观测的方法。通过考察溶液中的相互作用，该方法可作为X射线晶体学的补充，并为核磁共振波谱提供一种替代方案。

摘要

路易斯酸对含羰基底物的活化是促进有机化学反应转化的基本原理。传统上，对这些相互作用的研究仅限于等化学计量反应的模型。本文报道了一种利用原位红外光谱技术探测在合成相关条件下路易斯酸与羰基在溶液中相互作用的方法。利用该方法，我们能够识别出 GaCl₃ 与丙酮之间形成 1:1 的络合物，以及 FeCl₃ 与丙酮之间形成高度配位的络合物。该技术对机理理解的影响可通过其在路易斯酸介导的羰基-烯烃复分解反应机理研究中的应用得以体现；在该反应中，我们观察到了底物羰基与产物羰基和催化剂之间的竞争性结合相互作用。

引言

路易斯酸在活化含羰基底物方面的应用在有机合成方法中极为普遍^1,2,3,4。对这些相互作用的研究主要依赖于固态X射线晶体学以及原位核磁共振（NMR）光谱分析²。然而，这些技术的局限性体现在结晶过程中可能产生的假象，或无法通过NMR分析检测顺磁性路易斯酸。为克服这些问题，化学家已采用红外（IR）光谱法来确定路易斯对的确切结构。此外，红外光谱还被用于测定路易斯酸性^4,5,6,7,8,9。Susz实验室研究了化学计量条件下路易斯酸与羰基之间的固态相互作用。通过结合红外光谱与元素分析，Susz课题组成功阐明了纯净的1:1路易斯对混合物的结构。该分析为理解简单羰基化合物与常用路易斯酸在固态下的相互作用所导致的结构变化提供了大量信息，尤其引起了我们实验室的兴趣：FeCl₃^10,11。我们提出，可通过一种原位方法，在具有合成相关性的条件下进一步拓展对这些重要路易斯对相互作用的现有认知。

原位红外光谱使化学家能够对官能团在反应过程中的转化进行实时的原位测量。这些数据为反应速率提供了关键信息，有助于验证有关反应机理的假设，并评估反应性能的影响因素。实时观测使化学家能够直接追踪反应过程中各组分之间的相互转化，所获得的信息可被合成化学家用于新化合物的开发、合成路线的优化以及新化学工艺的设计。

采用原位红外光谱作为检测方法，我们研究了参与金属介导的羰基-烯烃复分解催化循环的底物与中间体¹²。Schindler 实验室开发的 Fe(III) 催化羰基-烯烃复分解反应，代表了一种由在构建复杂分子中广泛使用的官能团生成 C=C 键的高效方法^13,14,15。自首次报道以来，该反应已激发了大量超越 Fe(III) 应用的合成方法学发展^{16,17,18,19,20,21,22,23,24,25}。重要的是，该反应的成功进行要求路易斯酸催化剂能够区分底物中的羰基与产物中的羰基。为了在具有合成相关性的条件下观察这种竞争性相互作用，我们将滴定法与原位红外光谱提供的连续监测相结合。

我们认为，该方法对于研究路易斯酸催化的以羰基为中心的反应的化学工作者具有普遍重要性。这一详细演示旨在帮助化学工作者将该技术应用于他们各自的研究体系中。

方案

1. 开放空气参考光谱

1. 打开数据采集软件。点击 仪器。在 配置 选项卡下，点击 采集背景。点击 继续。将扫描次数设置为 256，然后点击 确定 以采集背景光谱。
   注意：确保探头处于与后续数据采集相同的位置。探头位置的改变可能会影响光谱结果。

2. 溶剂参考光谱

1. 在数据采集软件中，点击 文件，然后点击 新建，再点击 快速启动。
2. 将 持续时间 设置为 15 分钟，将 采样间隔 设置为 15 秒。点击 创建 以建立实验。
   注意：此时必须将化学体系连接到原位红外探头才能继续。以下步骤用于准备待研究的化学体系。
3. 在惰性气氛下，将路易斯酸加入装有搅拌子的已用火焰干燥过的 25 mL 双颈圆底烧瓶中（图 1B）。用橡胶隔垫密封烧瓶，并在烧瓶上连接充满氩气的气球。通过注射器加入所需体积的无水溶剂（至少 3 mL）（图 1C）。
   注意：FeCl₃ 在二氯乙烷（DCE）中不溶。GaCl₃ 在 DCE 中可溶。
4. 移除一个隔垫，并将烧瓶连接至原位红外探头（图 1D）。将烧瓶置于设定好所需温度的控温浴中（图 1E）。
5. 在数据采集软件中点击 按钮，开始采集数据，并在 2 分钟后停止数据采集。
   注意：该文件的名称即为将在步骤 3.1.3 中使用的溶剂参考光谱。

3. 滴定软件设置

1. 创建新的滴定实验
   1. 在数据采集软件中，单击 文件 | 新建 | 快速启动。将 持续时间 设置为 8 小时，将 采样间隔 设置为 15 秒。
      注意：数据采集功能可设置实验持续时间在 15 分钟至 2 天之间，采样间隔在 15 秒至 1 小时之间。
   2. 单击 创建 以建立实验。在数据采集软件中，进入 光谱 选项卡并单击 添加光谱。单击 从文件，并打开在步骤 2 中获得的适当溶剂参考光谱。勾选带有时间戳的复选框，然后单击 确定。
   3. 在数据采集软件中单击 按钮，启动实验并开始采集数据。
2. 单击 溶剂扣除，并选择在步骤 3.1.3 中添加的适当参考光谱。搅拌 15 分钟以达到温度平衡，并使用原位红外探头测定温度。

4. 滴定步骤

1. 通过注射器加入 10 µL 羰基分析物（图 1F）。
2. 在数据采集系统上观察信号响应（图 2）。系统将从平衡状态开始随时间发生变化。
3. 当红外信号稳定并保持恒定时，采集红外光谱。
   注意：数据采集系统以设定频率采集光谱。本实验室每 15 秒采集一次数据。记录系统达到平衡的时间，并采用该时刻采集的光谱进行分析。
4. 重复步骤 4.1–4.3，直至加入所需量的分析物。
   注意：加入 1 当量的 1 后，FeCl₃ 混合物变为均相；而无论加入多少量的 1，GaCl₃ 混合物始终保持均相。

5. 红外光谱分析

1. 导出数据采集软件所需的数据。
   1. 单击 文件 | 导出 | 多光谱文件。
   2. 在 格式 下选择 CSV，在 数据 下选择 原始数据。单击 导出，将红外光谱数据导出至电子表格或数学处理软件。
2. 绘制红外光谱中所需区域，如 图3A,D 所示。
3. 检查光谱中是否存在转化点和/或等吸收点。
4. 按变化趋势对光谱进行分类，GaCl₃ 的分类如 图3B,C 所示，FeCl₃ 的分类如 图3E,F 所示。

6. 组分分析

1. 确定每种目标物质的 λ_max，如图4A 中 GaCl₃ 与1 以及 图4D 中 FeCl₃ 与1 所示，从而生成吸光度随分析物加入当量变化的表格，如图4B 中 GaCl₃ 和 图4E 中 FeCl₃ 所示。
2. 为校正稀释效应，将每次测得光谱的吸光度乘以溶液的总体积，如图4B 中 GaCl₃ 和 图4E 中 FeCl₃ 所示。
3. 以吸光度×体积的乘积对分析物的当量作图，如图4C 中 GaCl₃ 和 图4F 中 FeCl₃ 所示。

7. 物种消耗量的分析

1. 对于可识别的原位生成物种，绘制如图5A所示的比尔-朗伯关系图。
2. 对于已知物种，在目标λ_max处测量浓度对吸光度的影响，并绘制比尔-朗伯关系图。
3. 利用这两个比尔-朗伯关系，确定目标物种的原位观测量，如图5B所示。
   注：C_MAX = 2 mmol，由存在的FeCl₃量定义。C_ADD为加入的丙酮（1）的摩尔数。C_COORD为FeCl₃-丙酮配合物（3）的摩尔数。C_OBS为未结合的1的摩尔数。C_ND为未检测到的1的摩尔数。C_MAX – C_COORD为已被消耗的3的摩尔数。
4. 绘制C_ND与(C_MAX – C_COORD)的关系图，以判断是否存在相关性，如图5C所示。
   注：该直线的斜率单位为每摩尔物种3所对应的物种1的摩尔数。

结果

本研究采用原位红外监测滴定法观察化合物 1 与 GaCl₃ 以及 1 与 FeCl₃ 之间的相互作用（图6）¹²。通过这一系列实验方案，我们确定 GaCl₃ 与 1 在溶液中形成 1:1 的络合物 2。而当 FeCl₃ 与 1 结合时，则观察到更为复杂的反应行为。图6 展示了我们所研究的平衡过程。图1 展示了用 1 滴定 FeCl₃ 的实验装置示意图。图2 展示了通过原位红外光谱结合数据采集软件获得的 1 滴定 FeCl₃ 的原始数据输出。图3 展示了从该滴定方法应用于 GaCl₃ 和 FeCl₃ 时提取出的光谱变化过程。图4 展示了从 1 滴定 GaCl₃ 和 1 滴定 FeCl₃ 中提取 λ_max 数据的过程。图5 展示了从 1 滴定 FeCl₃ 的数据中解析出复杂的配位行为的过程。图7 展示了这些实验方案在研究路易斯酸竞争性配位中的应用。图8 展示了这些方法在修正金属催化羰基-烯烃复分解反应机理研究中的应用。

图1：系统装置示意图。 进行滴定所需的组件（A）。连接原位红外光谱仪前的组装完成状态（B）。通入氩气并准备加入溶剂的反应瓶（C）。已连接原位红外光谱仪并加入溶剂的反应瓶（D）。处于温度控制下的反应瓶（E）。准备加入分析物的状态（F）。 请点击此处查看此图的放大版本。

图 2：在数据采集界面中，滴定 12 mL DCE 中的 2 mmol FeCl₃ 时，分析物在 1636 cm^-1 处的信号响应。 光谱在加入分析物并达到系统平衡后采集。 请点击此处查看该图的放大版本。

图 3：红外光谱分析。 GaCl₃ 与 0–4 当量 1（A）以及 FeCl₃ 与 0–4 当量 1（D）滴定过程中采集的光谱。GaCl₃ 与 0–1 当量 1 滴定过程的分解图，显示了 2 的形成（B）；与 1–4 当量 1 滴定的分解图，显示 1 的存在（C）。FeCl₃ 与 0–1 当量 1 滴定过程的分解图，显示了 3 的形成（E）；与 1–4 当量 1 滴定的分解图，显示 1 的存在、3 的消耗以及一种新物种的形成（F）。经 Hanson, C. S. 等人¹² 允许重印（改编）。版权所有 2019 年美国化学会。 请点击此处查看此图的放大版本。

图4：从红外光谱中提取λ_max数据用于组分分析。 GaCl₃与0–4当量1滴定过程中采集的光谱，其中标出了1和2的λ_max（A），以及FeCl₃与0–4当量1滴定过程中采集的光谱，其中标出了1和3的λ_max（D）。表格显示了为消除稀释效应而归一化的代表性数据，分别为GaCl₃（B）和FeCl₃（E）。将（B）中的数据绘图，用于GaCl₃与1滴定的组分分析（C），以及FeCl₃与1滴定的组分分析（F）。经Hanson, C. S. 等人¹²许可转载（改编）。版权所有 2019 美国化学会。请点击此处查看该图的放大版本。

图 5：FeCl₃ 与 1 滴定过程中的消耗分析。 用于建立 [3] 的比尔-朗伯关系的红外数据片段，以及用于确定 3 消耗量的红外数据片段（A）。通过红外测定的各含 1 物种的摩尔数（B）。未检测到的 1 的摩尔数与消耗的 3 的摩尔数之间的关系图（C）。经 Hanson, C. S. 等人¹² 允许重印（改编）。版权所有 2019 年美国化学会。 请点击此处查看该图的放大版本。

图6：本研究中探究的路易斯酸/碱平衡。 报道了GaCl₃与1滴定生成2，以及FeCl₃与1滴定生成3和4的反应过程。请点击此处查看该图的放大版本。

图7：竞争结合实验。 化合物3的红外光谱羰基区域（A）及化合物5的红外光谱羰基区域（B）。通过向化合物3中滴定化合物6探测平衡（C）。向化合物3中加入1当量化合物6的滴定过程的红外光谱数据（D）。经Hanson, C. S. 等人¹²许可重印（改编）。版权所有 2019 美国化学会。 请点击此处查看此图的放大版本。

图8：原位红外光谱数据在机理推导中的应用。 化合物7的羰基-烯烃复分解反应（A）。通过滴定结合原位红外光谱技术修正后的羰基-烯烃复分解反应机理（B）。转载（改编）自Hanson, C. S. 等人¹²，经美国化学会2019年版权许可。 请点击此处查看该图的放大版本。

讨论

在无水条件下，路易斯酸可能具有不同的溶解度。我们给出的两个示例是 GaCl₃ 和 FeCl₃ 在二氯乙烷（DCE）中的溶解情况。滴定开始时，GaCl₃ 体系为均相溶液，而 FeCl₃ 则基本不溶。以 GaCl₃ 的均相溶液为起始，我们完成了从 0 至 4 当量 1、每次增加 10 μL 的滴定，并采集了红外光谱（图 3A）。分析滴定过程中发生的变化可知，在羰基区域 1630 cm^-1 处出现一个单一物种的特征峰，该峰从 0 至 1 当量 1 逐渐增强（图 3B）^26,27。当加入超过 1 当量的 1 后，1630 cm^-1 处的峰不再变化，同时在 1714 cm^-1 处出现未结合的 1 的信号（图 3C）。这些结果与化合物 2 的形成一致。当使用 FeCl₃ 进行相同的滴定实验时（图 3D），在 0 至 1 当量 1 范围内出现 1636 cm^-1 的峰，该结果与 3 的形成一致（图 3E）。重要的是，当达到 1 当量 1 时，混合物转变为均相。继续滴定至超过 1 当量 1 后，在 1714 cm^-1 处观察到未结合的 1，3 的峰强度下降，1648 cm^-1 处出现等吸收点（isosbestic point），并在 1663 cm^-1 处形成一个新的吸收峰。

利用滴定红外数据，可通过分析物的当量数来对溶液相互作用进行组分分析（图4）。为校正稀释效应，可采用对体积归一化的比尔-朗伯方程（公式1）：

其中1）吸光度（A）和体积（V）均为可测量参数；2）摩尔吸光系数（ε）和光程（l）为常数，从而使得3）物质的量（n）可被检测。归一化吸光度可直接在电子表格中计算得出。图4B，D），然后将该值对分析物的当量作图。在 图4C，我们可以观察到信号 2 与……呈线性增加 1 直至1当量，此时信号为 1 呈线性增加 2 保持不变。在 图4F，我们观察到信号呈类似的线性增长 3 至1当量 1，随后出现 1 超过1当量后。然而，我们也观察到强度呈线性下降 3, 我们观察到较少的 1 比我们预期的要多，假设其行为与GaCl相似₃.

通过1滴定FeCl₃的红外数据还可获得更多信息。所生成的3的最大量由加入的FeCl₃的量决定（在示例滴定中，C_MAX = 2 mmol FeCl₃）。我们知道加入烧瓶中的1的量（C_ADD），并通过比尔-朗伯关系，可测量在1714 cm^-1处观察到的未结合的1的量（C_OBS）以及在1636 cm^-1处观察到的3的量（C_COORD）。最后，我们发现无法将加入烧瓶中的全部1归因于游离的1或3，表明部分1未被检测到（C_ND）。我们可以将这些关于1的项合并为以下质量平衡方程（式2）：

我们可以利用滴定数据计算滴定过程中生成的每张红外光谱图中这些参数的数值（图5B）。根据这些数值，可绘制出未结合的1的量（C_ND）相对于消耗的3的量（C_MAX−C_COORD）的变化关系，以判断二者是否存在相关性（图5C）。该相关性表明，3当量的1消耗1当量的3，可能形成类似于4的配合物。我们通过溶液电导率的检测进一步支持了结合酮的数目，结果表明一个或多个氯离子可能被置换到Fe(III)的外层；此外，类似结构与苯甲醛形成的晶体的X射线晶体学分析也支持这一结论¹²。然而，溶液中很可能存在多种不同类型的高配位结构的混合物，这一点由图5中消耗分析所得非整数斜率的结果所提示，而我们观察到的晶体结构可能仅仅是其中能够沉淀析出的那一种配合物。

除了可用于研究两种物种之间的相互作用外，该方法还可用于探究竞争性相互作用（图7）。通过确定3（图7A）和5（图7B）的形成及其光谱特性，可以观察羰基化合物对路易斯酸结合位点的竞争。通过预先在溶液中形成3，我们可以考察6如何取代1（图7C）。在研究该体系时，我们发现当向3中加入6时，并非所有的6都能与FeCl₃结合；然而，我们确实观察到3被消耗的同时伴随着1的出现，以及5的生成。

通过此类竞争实验，我们已能够模拟 FeCl 的状态₃ 作为羰基-烯烃复分解反应的催化剂（图8）。我们先前已证明，在低转化率下，羰基-烯烃复分解反应通过主循环进行 图8B²⁸底物 7 与 FeCl 相互作用₃ 形成复合物 9 作为循环的静息状态。复合物 9 然后经历限速的[2+2]环加成反应，形成氧杂环丁烷配合物 10反向-[2+2]反应生成环烯烃产物 8 和 3，而该分子必须具有 1 被一个分子取代 7。然而，随着[1] 增加， 3 转化为复合物 4. 配位饱和 4 然后要么螯合 FeCl₃ 或具有催化活性，从而通过酮配合物形成平行循环 11 和氧杂环丁烷复合物 12.

综上所述，利用原位红外光谱监测路易斯酸与羰基化合物的滴定过程，可使化学家在具有合成相关性的条件下深入了解路易斯酸/碱在溶液中的相互作用。该技术不仅可用于鉴定离散结构，还可用于观察一种离散物种向另一种离散物种的转变过程。该方法所得结果已被用于提出其他复分解反应的反应机理²⁹。目前，我们正利用通过该方法获得的数据，以促进惰性底物在羰基-烯烃复分解反应中的反应活性，并开发新型的复分解反应形式。最后，底物羰基与产物羰基之间的竞争性相互作用可能影响其他路易斯酸催化的反应。我们正在应用该方法研究这些其他类型的催化体系。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
丙酮	BDH	BDH1101-19L	经碳酸钾干燥
气球	VWR	470003-408	圆形气球，多种颜色，9" 直径
检测器 LN2 RiR15	Mettler Toledo	14474603
1,2-二氯乙烷	Beantown	223375-2.5L	经3Å分子筛干燥
氯化镓(III)	Beantown	127270-100G	无水 ≥99.999%（基于痕量金属）
25 µL 玻璃注射器	Hamilton	80285
惰性氩气	Airgas		超高纯度
氯化铁(III)	Sigma Aldrich	157740-100G	试剂级，97%
100-mL 夹套烧杯	AceGlass	5340-03
3Å 分子筛	Alfa Aesar	L05335
25-mL 双颈烧瓶	CTechGlass	FL-0143-003
18G 针头	BD Biosciences	305196	常规斜面针头，38.1 mm (11/2")
碳酸钾	Sigma Aldrich	60109-1KG-F	无水
Prism 8	GraphPad		数学处理软件
探头 DST 6.35 x 1.5m X 203 DiComp	Mettler Toledo	14474510	原位 红外探头
米粒状搅拌子	Dynalon	303495	直径：3 mm (1/8")，长度：10 mm (3/8")
14/20 橡胶隔垫	VWR	89097-554
5-mL 注射器	AIR-TITE	53548-005	HSW Norm-Ject 无菌鲁尔滑动注射器，Air-Tite
10-mL 注射器	AIR-TITE	53548-006	HSW Norm-Ject 无菌鲁尔滑动注射器，Air-Tite
ReactIR 15 系统	Mettler Toledo	1400003	原位 红外系统
恒温浴槽	Haake		Haake A82