النماذج الحيوانية للاكتئاب - نموذج اليأس المزمن (CDM)
Summary
يتكون نموذج فأر اليأس المزمن (CDM) للاكتئاب من جلسات سباحة قسرية متكررة ومرحلة سباحة أخرى متأخرة كقراءة. وهو يمثل نموذجا مناسبا لتحريض حالة تشبه الاكتئاب المزمن مستقرة لمدة 4 أسابيع على الأقل ، قابلة للتعديل لتقييم التدخلات العلاجية دون المزمنة والحادة.
Abstract
الاضطراب الاكتئابي الرئيسي هو واحد من أكثر أشكال الأمراض العقلية انتشارا ويسبب معاناة فردية هائلة وعبئا اجتماعيا واقتصاديا. على الرغم من أهميته ، فإن العلاج الدوائي الحالي محدود ، وهناك حاجة ماسة إلى خيارات علاج جديدة. أحد العوامل الرئيسية في البحث عن أدوية جديدة محتملة هو تقييم فعاليتها المضادة للاكتئاب في النماذج الحيوانية المناسبة. تم استخدام اختبار السباحة القسري الكلاسيكي Porsolt لهذا الغرض لعقود من الزمن للحث على حالة تشبه الاكتئاب وتقييمها. وهو يتألف من فترتين قصيرتين من السباحة القسرية: الأولى للحث على حالة الاكتئاب والثانية في اليوم التالي لتقييم التأثير المضاد للاكتئاب للعامل المعطى بين جلستي السباحة. قد يكون هذا النموذج مناسبا كأداة فحص للعوامل المضادة للاكتئاب المحتملة ولكنه يتجاهل تأخر ظهور العديد من مضادات الاكتئاب. وقد أنشئت آلية التنمية النظيفة مؤخرا ومثلت تعديلا للاختبار الكلاسيكي مع اختلافات ملحوظة. تضطر الفئران إلى السباحة لمدة 5 أيام متتالية ، بعد فكرة أنه في البشر ، يحدث الاكتئاب بسبب الإجهاد المزمن وليس الحاد. في فترة راحة لعدة أيام (1-3 أسابيع) ، تصاب الحيوانات باليأس السلوكي المستدام. طريقة القراءة القياسية هي قياس وقت الجمود في جلسة سباحة إضافية متأخرة ، ولكن يتم اقتراح العديد من الطرق البديلة للحصول على رؤية أوسع للحالة المزاجية للحيوان. يمكن استخدام أدوات تحليل متعددة تستهدف التغيرات السلوكية والجزيئية والكهروفسيولوجية. النمط الظاهري المكتئب مستقر لمدة 4 أسابيع على الأقل ، مما يوفر نافذة زمنية لاستراتيجيات العلاج السريع ولكن أيضا المضاد للاكتئاب تحت المزمن. علاوة على ذلك ، يمكن معالجة التغييرات في تطور حالة تشبه الاكتئاب باستخدام هذا النهج. ولذلك، تمثل آلية التنمية النظيفة أداة مفيدة لفهم الاكتئاب بشكل أفضل وتطوير تدخلات علاجية جديدة.
Introduction
تعد الاضطرابات العاطفية، مثل الاضطراب الاكتئابي الكبير، من بين الأمراض العقلية الأكثر شيوعا وتحديا، وترتبط بمعاناة فردية عالية1، وزيادة خطر الانتحار2، وتسبب عبئا اجتماعيا واقتصاديا كبيرا3 للمجتمع. على الرغم من تأثيره ، فإن خيارات العلاج محدودة ، وهناك حاجة ملحة لتطوير تدخلات جديدة مضادة للاكتئاب ، خاصة بسبب أزمة الابتكار في علم الأدوية النفسية على مدى العقود الماضية. من أجل فهم الفيزيولوجيا المرضية للاكتئاب واختبار العوامل الجديدة المحتملة ، هناك حاجة ماسة إلى نماذج حيوانية عقلانية وصالحة 4. على مدى ما يقرب من نصف قرن ، تم استخدام اختبار السباحة القسري الكلاسيكي (FST) ، الذي وصفه في الأصل Porsolt5 ، كتحريض وقراءة لفحص مضادات الاكتئاب الجديدة المحتملة. وهو يتألف من فترة سباحة قسرية لمدة 5-15 دقيقة في اليوم الأول ، وتطبيق الدواء لمرة واحدة لاحقا ، وتقييم الجزء الذي تقضيه الفئران غير متحركة في الماء في فترة سباحة أخرى في اليوم التالي. واعتبر وقت الجمود يمثل سلوك هروب طبيعي مفقود وكان يعتقد أنه يرتبط بدرجة حالة تشبه الاكتئاب في الفئران5.
تعرضت FST الكلاسيكية لانتقادات شديدة ، ليس فقط في المجتمع العلمي6،7،8 ولكن أيضا في وسائل الإعلام العامة8. معظم الخلافات حول FST ترجع إلى فترات الحث والعلاج القصيرة من 1 يوم فقط في النموذج الكلاسيكي. قيل إن FST يمثل نموذجا للصدمة الحادة بدلا من حالة مماثلة للاكتئاب البشري. علاوة على ذلك ، قد يكون اختبار Porsolt مناسبا كأداة فحص للعوامل المضادة للاكتئاب المحتملة ، لكنه يتجاهل تأخر ظهور العديد من مضادات الاكتئاب.
نموذج اليأس المزمن (CDM) 9،10،11،12،13،14،15 ، وهو مشتق من FST الأصلي ، يمثل نموذجا حيوانيا أكثر ملاءمة للاكتئاب. في آلية التنمية النظيفة ، يتجنب إجهاد السباحة المتكرر على مدى 5 أيام متتالية الآثار المؤلمة الحادة. من خلال الفشل في الهروب من موقف مرهق متكرر ومستمر ، يعتقد أن الفئران تطور حالة من العجز والاستسلام واليأس في نهاية المطاف. هذا النموذج أكثر قابلية للمقارنة مع النظريات النفسية الحالية لتطوير الاكتئاب لدى البشر من صدمة حادة واحدة ، والتي عادة ما تحدث في بداية اضطراب ما بعد الصدمة. الحالة الشبيهة بالاكتئاب الناتجة في آلية التنمية النظيفة مستقرة لمدة تصل إلى 4 أسابيع9 وبالتالي تفتح إمكانية لفترات علاج أطول، والتي يمكن مقارنتها بشكل أفضل بالحالات السريرية، حيث تحتاج مضادات الاكتئاب عادة إلى 2-4 أسابيع لإظهار فائدة16.
يجب أن يكون تقييم الحالة الشبيهة بالاكتئاب متعدد الأبعاد. يعد قياس وقت الجمود ، كما هو الحال في FST الكلاسيكي ، مفيدا ، ولكن لا ينبغي استخدامه كمعلمة النتيجة الوحيدة. يجب أن تكون الطرق المختلفة ، الموضحة أدناه ، قادرة على رسم خريطة لأبعاد مختلفة لحالة الاكتئاب بما يتماشى مع الأعراض الموجودة عادة في البشر المكتئبين. يمكن أن تشمل تقييمات القراءة المناسبة سلوك الهروب (وقت عدم الحركة9،10،17) ، اختبار تعليق الذيل (TST)9 ، anhedonia (اختبار تفضيل السكروز الكلاسيكي (SPT)18) ، السلوك الموجه نحو الدافع (اختبار تفضيل السكروز لكزة الأنف (NPSPT)10) ، سلوك التوقع / الاستكشاف (الاستجابة للإشارة الغامضة 19 ؛ اختبار المتاهة Y-maze9)، الفيزيولوجيا الكهربية (قياسات اللدونة طويلة الأجل (التقوية طويلة الأجل، LTP؛ الاكتئاب طويل الأجل، LTD)20)، التقييمات الجزيئية (أنماط تنشيط الجينات المبكرة الفورية (IEGs)؛ أنماط الإجهاد الإضافية 21).
من الناحية النظرية ، يمكن استخدام اختبار السباحة المتكرر للحث على حالة الاكتئاب دون أي تقييم لوقت الجمود. ومع ذلك ، يوصى بشدة بتوفير سلسلة تجريبية لإثبات المفهوم على الأقل مع أوقات الجمود. بالإضافة إلى ذلك ، تمثل آلية التنمية النظيفة نموذجا مناسبا لتقييم تطور حالة تشبه الاكتئاب عن طريق قياس وقت الجمود خلال مرحلة الحث. يمكن تقييم سلالات الفئران أو الفئران المحددة التي يتم علاجها قبل السباحة فيما يتعلق بالمرونة أو التعرض للإجهاد وتحريض اليأس السلوكي.
Protocol
Representative Results
Discussion
يمثل نموذج آلية التنمية النظيفة نموذجا ذا صلة وراسخا لاختبار فعالية التدخلات الجديدة المضادة للاكتئاب ويفتح نافذة زمنية ممتدة للتجارب الجزيئية أو الكهروفسيولوجية لتوضيح الفيزيولوجيا المرضية للاكتئاب. خاصة عندما تقترن باختبارات أخرى لتقييم حالة تشبه الاكتئاب ، فإن آلية التنمية النظيف?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
تم تمويل هذا العمل من خلال الأموال الداخلية للعيادة الجامعية فرايبورغ ، وقسم الطب النفسي والعلاج النفسي وبرنامج بيرتا أوتنشتاين للعلماء السريريين (إلى SV). يتم تمويل TS من خلال منح مؤسسة البحوث الطبية (FRM) (AJE201912009450) ومعهد جامعة ستراسبورغ للدراسات المتقدمة (USIAS) (2020-035) ، وكذلك المركز الوطني للبحوث العلمية (CNRS) ، فرنسا.
Materials
| Beaker, 2000 mL | Kimble Kimax | 14000-2000 | any vessel >2000ml and diameter of 24-26 cm possible |
| Digital Thermometer | Hanna Instruments | 846-4708 | any digital thermometer possible |
| Digitalwaage 200 g Dipse | DIPSE | tp200 | any digital scale possible |
| Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE – 60,5 cm | Lenovo | A 908278 | any standard Personalcomputer possible |
| Logitech PTZ Pro | Logitech | 1000005246 | any high resolution camera possible |
| Stopwatch ROTILABO | Carl Roth | L423.1 | any stopwatch possible |
| Timer ROTILABO | Carl Roth | A802.1 | any timer possible |
References
- James, S. L., et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet. 392 (10159), 1789-1858 (2018).
- Aleman, A., Denys, D. Mental health: A road map for suicide research and prevention. Nature. 509 (7501), 421-423 (2014).
- Greenberg, P. E., Fournier, A. -. A., Sisitsky, T., Pike, C. T., Kessler, R. C. The economic burden of adults with major depressive disorder in the United States (2005 and 2010). The Journal of Clinical Psychiatry. 76 (2), 155-162 (2015).
- Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal Models of Neuropsychiatric Disorders. Nature Neuroscience. 13 (10), 1161-1169 (2010).
- Porsolt, R. D., Le Pichon, M., Jalfre, M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 266 (5604), 730-732 (1977).
- Can, A., et al. The mouse forced swim test. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (59), e3638 (2012).
- Chatterjee, M., Jaiswal, M., Palit, G. Comparative evaluation of forced swim test and tail suspension test as models of negative symptom of schizophrenia in rodents. ISRN Psychiatry. 2012, 595141 (2012).
- Reardon, S. Depression researchers rethink popular mouse swim tests. Nature. 571 (7766), 456-457 (2019).
- Serchov, T., et al. Increased signaling via adenosine A1 receptors, sleep deprivation, imipramine, and ketamine inhibit depressive-like behavior via induction of Homer1a. Neuron. 87 (3), 549-562 (2015).
- Holz, A., et al. Enhanced mGlu5 signaling in excitatory neurons promotes rapid antidepressant effects via AMPA receptor activation. Neuron. 104 (2), 338-352 (2019).
- Sun, P., et al. Increase in cortical pyramidal cell excitability accompanies depression-like behavior in mice: A transcranial magnetic stimulation study. Journal of Neuroscience. 31 (45), 16464-16472 (2011).
- Hellwig, S., et al. Altered microglia morphology and higher resilience to stress-induced depression-like behavior in CX3CR1-deficient mice. Brain, Behavior, and Immunity. 55, 126-137 (2016).
- Serchov, T., Heumann, R., van Calker, D., Biber, K. Signaling pathways regulating Homer1a expression: implications for antidepressant therapy. Biological Chemistry. 397 (3), 207-214 (2016).
- van Calker, D., Serchov, T., Normann, C., Biber, K. Recent insights into antidepressant therapy: Distinct pathways and potential common mechanisms in the treatment of depressive syndromes. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 88, 63-72 (2018).
- Serchov, T., et al. Enhanced adenosine A1 receptor and Homer1a expression in hippocampus modulates the resilience to stress-induced depression-like behavior. Neuropharmacology. 162, 107834 (2020).
- Quitkin, F. M., Rabkin, J. G., Ross, D., Stewart, J. W. Identification of true drug response to antidepressants. Use of pattern analysis. Archives of General Psychiatry. 41 (8), 782-786 (1984).
- Normann, C., et al. Antidepressants rescue stress-induced disruption of synaptic plasticity via serotonin transporter-independent inhibition of L-type calcium channels. Biological Psychiatry. 84 (1), 55-64 (2018).
- Zanos, P., et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 533 (7604), 481-486 (2016).
- Alboni, S., et al. Fluoxetine effects on molecular, cellular, and behavioral endophenotypes of depression are driven by the living environment. Molecular Psychiatry. 22 (4), 552-561 (2017).
- Niehusmann, P., et al. Coincidence detection and stress modulation of spike time-dependent long-term depression in the hippocampus. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 30 (18), 6225-6235 (2010).
- Schreiber, S. S., Tocco, G., Shors, T. J., Thompson, R. F. Activation of immediate early genes after acute stress. Neuroreport. 2 (1), 17-20 (1991).
- . National centre for the replacement refinement and reduction of animals in research Available from: https://www.nc3rs.org.uk (2021)
- Loss, C. M., et al. Influence of environmental enrichment vs. time-of-day on behavioral repertoire of male albino Swiss mice. Neurobiology of Learning and Memory. 125, 63-72 (2015).
- Walker, W. H., Walton, J. C., DeVries, A. C., Nelson, R. J. Circadian rhythm disruption and mental health. Translational Psychiatry. 10 (1), 1-13 (2020).
- Merrow, M., Spoelstra, K., Roenneberg, T. The circadian cycle: daily rhythms from behaviour to genes. EMBO Reports. 6 (10), 930-935 (2005).
- Holderbach, R., Clark, K., Moreau, J. -. L., Bischofberger, J., Normann, C. Enhanced long-term synaptic depression in an animal model of depression. Biological Psychiatry. 62 (1), 92-100 (2007).
- Nissen, C., et al. Learning as a model for neural plasticity in major depression. Biological Psychiatry. 68 (6), 544-552 (2010).
- Kuhn, M., et al. State-dependent partial occlusion of cortical LTP-like plasticity in major depression. Neuropsychopharmacology. 41 (6), 1521-1529 (2016).
- Schwabe, L. Stress and the engagement of multiple memory systems: integration of animal and human studies. Hippocampus. 23 (11), 1035-1043 (2013).
- Ballan, R., Gabay, Y. Does acute stress impact declarative and procedural learning. Frontiers in Psychology. 11, 342 (2020).
