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方法文章

固有动力学可视化工具：用于评估与可视化基因调控网络推断流程输出的交互式应用程序

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DOI：

10.3791/63084

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2021年12月7日

 ,  ,  ,  , 
1Department of Biology, Duke University, 2Department of Mathematical Sciences, Montana State University, 3Department of Mathematical Sciences, Florida Atlantic University

本文内容

摘要

固有动力学可视化工具是一个交互式可视化软件包，可连接至基因调控网络推断工具，以增强并简化功能网络模型的生成。该可视化工具可用于更合理地确定推断工具的参数，从而提高所得模型的可靠性。

摘要

构建基因调控网络模型是系统生物学中的一个重大挑战。为应对这一挑战，已开发出多种计算工具和分析流程，其中包括新近推出的固有动力学流程（Inherent Dynamics Pipeline）。该流程由多个先前发表的工具协同组成，以线性方式连接，前一个工具的输出作为下一个工具的输入。与大多数计算技术一样，固有动力学流程的每一步都需要用户对缺乏明确生物学定义的参数做出选择，而这些选择会显著影响分析所生成的基因调控网络模型。因此，能够在每一步可视化并探索不同参数选择所带来的影响，有助于增强对参数设定及其结果的信心。固有动力学可视化工具（Inherent Dynamics Visualizer）是一个综合性的可视化软件包，通过网页浏览器中的交互式界面，简化了评估参数选择的过程。用户可分别检查流程中每一步的输出，依据可视化信息进行直观调整，并自动获得固有动力学流程所需的输入文件。固有动力学可视化工具为从时间序列转录组数据中发现基因调控网络这一高度复杂的工具提供了前所未有的可访问性。

引言

许多重要的生物学过程，例如细胞分化和环境响应，均由基因调控网络（GRN）中相互作用的基因集合所控制。这些基因调控网络能够产生激活和维持其所控制表型所需的转录动力学，因此，确定基因调控网络的组成成分及其拓扑结构是理解众多生物学过程与功能的关键。基因调控网络可被建模为一组相互作用的基因和/或基因产物，其网络中的节点代表基因，边则描述相互作用的方向和形式（例如转录激活/抑制、翻译后修饰等）1。随后，这些相互作用可表示为参数化的数学模型，用以描述调控基因对其靶基因表达产生的影响2,3,4。推断基因调控网络模型需要同时推断出相互作用网络的结构以及估计其底层的相互作用参数。目前已开发出多种计算推断方法，可输入时间序列的基因表达数据并输出基因调控网络模型5。最近，一种名为“固有动力学流程”（Inherent Dynamics Pipeline, IDP）的新型基因调控网络推断方法被提出，该方法利用时间序列基因表达数据生成具有标注的调控-靶向关系的基因调控网络模型，且所生成的模型能够再现基因表达数据中观察到的动力学特征6。IDP 是一系列线性连接的工具组合，可分为三个步骤：第一步为“节点发现”（Node Finding），根据已知或推测与基因调控网络功能相关的基因表达特征对基因进行排序7,8；第二步为“边发现”（Edge Finding），对成对的调控关系进行排序8,9；第三步为“网络发现”（Network Finding），生成能够再现观测到的动力学行为的基因调控网络模型10,11,12,13,14,15。

与大多数计算方法类似，IDP 需要一组用户指定的参数，以决定输入数据的分析方式，而不同的参数组合可能在相同数据上产生不同的结果。例如，包括 IDP 在内的多种方法均包含对数据施加某种阈值的参数，若在连续运行中提高或降低该阈值，可能导致各次运行结果不一致（参见补充说明10：5中的网络推断方法）。理解每个参数如何影响分析过程及后续结果，对于提高结果的可信度至关重要。与大多数基因调控网络（GRN）推断方法不同，IDP 由多个计算工具组成，每个工具都有用户必须指定的独立参数集，并产生各自的输出结果。尽管 IDP 提供了关于如何设置每个工具参数的详尽文档，但由于各工具的输出依赖于前一步骤的结果，因此在不进行中间分析的情况下对整个流程进行参数设置具有挑战性。例如，边（Edge）和网络发现（Network Finding）步骤中的参数通常需要依据先验的生物学知识来确定，因而会依赖于具体的数据集和/或生物体。为了深入探究中间结果，用户需要具备基本的编程知识，以及对 IDP 生成的所有结果文件及其内容的全面理解。

固有动力学可视化工具（IDV）是一个可在用户浏览器窗口中运行的交互式可视化软件包，为IDP用户提供了一种评估其参数选择对IDP任意步骤结果影响的方法。IDV能够导航由IDP生成的复杂目录结构，收集每个步骤所需的数据，并以直观且可交互的图表和表格形式呈现，供用户探索。在浏览这些交互式显示内容后，用户可根据更充分的判断，从IDP的某一步骤生成新的数据。这些新数据可立即用于IDP的下一个相应步骤。此外，对数据的探索还有助于判断某个IDP步骤是否应以调整后的参数重新运行。IDV能够增强IDP的使用效果，使其使用过程更加直观和易于理解，这一点已在对酵母细胞周期核心振荡基因调控网络（GRN）的研究中得到验证。以下实验方案比较了完全参数化运行IDP所获得的结果，与在IDP各步骤（即节点、边和网络发现）运行后结合使用IDV的方法所获得的结果。

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方案

1. 安装 IDP 和 IDV

注意：本节假设您已安装 docker、conda、pip 和 git（材料表）。

  1. 在终端中输入命令：git clone https://gitlab.com/biochron/inherent_dynamics_pipeline.git。
  2. 按照 IDP 的 README 文件中的安装说明进行操作。
  3. 在终端中输入命令：git clone https://gitlab.com/bertfordley/inherent_dynamics_visualizer.git。
    注意：IDV 的克隆操作应在 IDP 顶级目录之外进行。
  4. 按照 IDV 的 README 文件中的安装说明进行操作。

2. 节点识别

  1. 创建一个新的 IDP 配置文件，用于参数化节点识别步骤。
    注意：以下步骤中的所有引号均不应输入。此处引号仅用于分隔操作说明与需要输入的内容。
    1. 将主要的 IDP 参数添加到配置文件中。
    2. 在文本编辑器中新建一个文本文件并输入 "data_file =", "annotation_file =", "output_dir =", "num_proc ="，以及 "IDVconnection = True" 在单独的行中。
    3. 对于 "数据文件"在等号后输入相应时间序列文件的路径和文件名，文件名后输入逗号。若使用多个时间序列数据集，每个数据之间用逗号分隔。参见 补充文件 1 和 补充文件 2 时间序列基因表达文件的示例。
    4. 输入注释文件的路径和文件名 "注释文件"，等号之后。参见 补充文件 3 参见注释文件示例。
    5. 对于 "output_file"等号后输入用于保存结果的文件夹路径及名称。
    6. 等于号后，对于 "num_proc"，输入IDP应使用的进程数。
    7. 将节点查找参数添加到配置文件中。
    8. 在与步骤 2.1.1 相同的文本文件中，按所列顺序输入 "[dlxjtk_arguments]", "时期 ="，以及 "dlxjtk_cutoff =" 在单独的行中。将这些内容置于主要参数之后。
    9. 对于 "时期"在等号后，若使用单个时间序列数据集，请输入各周期长度，并以逗号分隔。若使用多个时间序列数据集，则将每组周期长度用方括号括起，组间以逗号分隔，每组内的周期长度仍按前述方式以逗号分隔。
    10. 等于号后，对于 "dlxjtk_cutoff"，输入一个整数，用于指定由 de Lichtenberg 与 JTK_CYCLE（DLxJTK）方法输出的基因列表文件（gene_list_file）中保留的最大基因数量（表1).
      注意：强烈建议查阅 IDP README 中的 dlxjtk_arguments 部分，以更好地理解每个参数的含义。参见 补充文件 4 有关指定节点查找参数的配置文件示例。
  2. 在终端中，进入名为 inherent_dynamics_pipeline 的 IDP 目录。
  3. 在终端中输入命令： conda activate dat2net
  4. 使用第2.1步中创建的配置文件，在终端中运行以下命令来启动IDP，其中 <配置文件名称> 文件的名称是： python src/dat2net.py <配置文件名称>
  5. 在终端中，进入名为 inherent_dynamics_visualizer 的目录 并输入命令：/viz_results.sh <结果目录>
    注意： <结果目录> 将指向用作IDP输出目录的目录。
  6. 在网页浏览器中输入 http://localhost:8050/ 作为网址。
  7. IDV 在浏览器中打开后，单击 节点定位 标签，然后从下拉菜单中选择感兴趣的节点查找文件夹。
  8. 在IDV的基因列表表格中手动整理一个新的基因列表，用于后续的IDP步骤。
    1. 要扩展或缩短基因列表表格，请点击向上或向下箭头，或在旁边的框中手动输入 1 至 50 之间的整数 DLxJTK排序基因的基因表达。顶部：.
    2. 在基因列表表格中，点击基因旁的复选框，以在线图中查看其基因表达谱。可添加多个基因。
    3. 可选择在基因列表表格上方标有“输入框”处输入一个整数，指定计算等宽时间区间（bins）的数量，并按基因表达峰值所在的时间区间对基因进行排序 输入整数以将第一个周期划分为若干区间：.
      注意：此选项专用于振荡动力学，可能不适用于其他类型的动力学。
    4. 通过点击下方选项选择热图查看偏好 按以下方式排序基因：首个周期最大表达量 (表1根据第一周期基因表达峰值出现的时间对基因进行排序。
      注意： DLxJTK 等级 根据IDP的DLxJTK算法的周期性排序对基因进行排序
    5. 点击 下载基因列表 单击按钮，将基因列表下载为边信息查找步骤所需的文件格式。参见 补充文件 5 基因列表文件的示例。
  9. 在 可编辑的基因注释表在新的“边缘查找”运行中，针对“边缘查找”步骤的注释文件，将基因标记为靶基因、调控因子，或两者兼具。若某基因为调控因子，需进一步标注其为激活子、抑制子，或两者兼具。
    1. 若要将某个基因标记为激活因子，请点击 tf_act 列中的对应单元格，并将该值更改为 1。若要将某个基因标记为抑制因子，请将 tf_rep 列中对应单元格的值更改为 1。在边查找（Edge Finding）步骤中，若将某个基因在 tf_act 和 tf_rep 两列的值均设为 1，则该基因将被允许同时作为激活因子和抑制因子发挥作用。
    2. 要将一个基因标记为目标基因，请点击“目标”列中的对应单元格，并将数值更改为1。
  10. 点击 下载注释文件 单击按钮以下载注释文件，并将其保存为边缘检测步骤所需的文件格式。

3. 边缘检测

  1. 创建一个新的 IDP 配置文件，用于参数化边缘检测步骤。
    1. 将主要的 IDP 参数添加到配置文件中。在文本编辑器中新建一个文本文件，并重复步骤 2.1.1。
    2. 将边缘检测参数添加到配置文件中。
    3. 在与步骤 3.1.1 相同的文本文件中，按所列顺序输入 "[lempy_arguments]", "gene_list_file =", "[netgen_arguments]", "edge_score_column =", "edge_score_thresho =", "num_edges_for_list =", "seed_threshold ="，以及 "num_edges_for_seed =" 在单独的行中。这些内容应位于主要论点下方。
    4. 对于 "基因列表文件"在等号后输入第 2.8.5 步生成的基因列表文件的路径和文件名。
    5. 对于 "边缘评分列"等于号后，输入以下任意一项 "pld" 或 "范数损失" 用于指定从 lempy 输出的数据框中哪一列用于过滤边。
    6. 选择以下任意一项 "边缘评分阈值" 或 "列表的边数"，并删除另一个。如果 "边缘评分阈值" 选择后，请输入一个介于 0 和 1 之间的数值。该数值将用于根据步骤 3.1.5 中指定的列对边进行筛选。
      1. 如果 "列表的边数" 选择该选项后，输入一个等于或小于可能边数的数值。该数值将用于根据第3.1.5步中指定列的排序结果对边进行筛选。剩余的边将用于在网络发现（Network Finding）中构建网络。
    7. 选择以下任意一项 "种子阈值" 或 "种子点的边数" 并删除另一个。如果 "种子阈值" 选择后，请输入一个介于 0 和 1 之间的数值。该数值将用于根据步骤 3.1.5 中指定的列对边进行过滤。
      1. 如果 "种子节点的边数" 选择的数值应等于或小于可能边数。该数值将用于根据第3.1.5步中指定列的排序结果对边进行筛选。剩余的边将用于构建种子网络。表1) 用于网络发现。
        注意：强烈建议查阅 IDP README 中的 lempy_arguments 和 netgen_arguments 部分，以更好地理解每个参数的含义。参见 补充文件 7 以配置文件为例，其中指定了边缘检测的相关参数。
  2. 重复步骤 2.2 和 2.3。
  3. 使用第 3.1 步中创建的配置文件，通过在终端中运行以下命令来执行 IDP，其中 <配置文件名称> 是文件的名称： python src/dat2net.py <配置文件名称>
  4. 如果 IDV 仍在运行，请通过按下停止 对照 C 在终端窗口中停止程序。重复步骤 2.5 和 2.6。
  5. 在浏览器中打开 IDV 后，单击 边缘检测 选项卡，然后从下拉菜单中选择感兴趣的边缘检测文件夹。
    注意：如果在边缘检测中使用了多个数据集，请确保选择在局部边缘机器（LEM）分析中最后使用的那个数据集表1在根据LEM结果选择种子网络或边列表的边时，应查看配置文件中列出的最后一条时间序列数据，因为该输出在推断节点间的调控关系时已整合了之前所有数据文件的信息。
  6. 要延长或缩短边缘表格，请在下方输入框中手动输入一个整数 边数：.
  7. 可选择基于 LEM ODE 参数对边进行筛选。点击并拖动每个参数滑块的左侧或右侧，以移除边表中参数超出新设定允许范围的边。
  8. 可选择创建一个新的种子网络，如果希望使用的种子网络与IDP建议的不同。参见 补充文件 8 种子网络文件的示例。
    1. 选择以下任意一项 从种子开始 选择种子网络或 从筛选 从下拉菜单中 网络：.
    2. 通过点击每条边旁边对应的复选框，取消选中或选中边表中的边，以从种子网络中移除或添加边。
  9. 点击 下载 DSGRN NetSpec 下载由调控网络动态特征（DSGRN）生成的种子网络的按钮表1网络规格格式
  10. 选择在网络查找步骤中要使用的其他节点和边。
    1. 在“网络发现”所使用的边列表文件中，通过勾选边表格中相应的复选框来选择要包含的边。
    2. 点击 下载节点和边列表 下载节点列表和边列表文件，格式需符合网络分析工具的使用要求。参见 补充文件 9 和 补充文件 10 分别为边列表文件和节点列表文件的示例。
      ​注意：节点列表必须包含边列表文件中的所有节点，因此 IDV 会根据所选边自动生成节点列表文件。在边查找中查看边时提供两种选项。 LEM 摘要表 该选项将边以排名列表的形式呈现，显示前 25 条边。 顶部 LEM 表格 呈现每个可能调控因子排名前三的边，并将其边以串联列表形式展示。用户可通过修改数值，调整每种选项所查看的边的数量。 边的数量 输入框

4. 网络识别

  1. 创建一个新的 IDP 配置文件，用于参数化网络发现步骤。
    1. 将主要的 IDP 参数添加到配置文件中。在文本编辑器中新建一个文本文件，并重复步骤 2.1.1。
    2. 将网络发现参数添加到配置文件中。
    3. 在与步骤 4.1.1 相同的文本文件中，按以下顺序逐行输入："[netper_arguments]"、"edge_list_file ="、"node_list_file ="、"seed_net_file ="、"range_operations ="、"numneighbors ="、"maxparams ="、"[[probabilities]]"、"addNode ="、"addEdge ="、"removeNode =" 和 "removeEdge ="，置于主参数下方。
    4. 对于 "seed_net_file"、"edge_list_file" 和 "node_list_file"，在等号后输入种子网络文件以及在步骤 3.9 和 3.10.2 中生成的边列表文件和节点列表文件的路径及文件名。
    5. 对于 "range_operations"，在等号后输入两个用逗号分隔的数字。第一个数字和第二个数字分别表示每次生成网络时添加或删除节点或边的最小数量和最大数量。
    6. 对于 "numneighbors"，在等号后输入一个数字，表示在网络发现过程中要查找的网络数量。
    7. 对于 "maxparams"，在等号后输入一个数字，表示允许每个网络拥有的最大 DSGRN 参数数量。
    8. 对于 "addNode"、"addEdge"、"removeNode" 和 "removeEdge"，在等号后输入介于 0 和 1 之间的数值，这些数值之和必须等于 1。
      注：强烈建议查阅 IDP README 中的 netper_arguments 和 netquery_arguments 部分，以更好地理解每个参数的含义。配置文件中指定网络发现参数的示例请参见 补充文件 11 和 补充文件 12。
  2. 重复步骤 2.2 和 2.3。
  3. 在终端中运行以下命令，使用步骤 4.1 中创建的配置文件运行 IDP，其中 <config file name> 为文件名：python src/dat2net.py <config file name>
  4. 如果 IDV 仍在运行，请在终端窗口中按下 Control C 以停止程序。然后重复步骤 2.5 和 2.6。
  5. 在浏览器中打开 IDV 后，点击 网络发现 标签页，并选择感兴趣的网络发现文件夹。
  6. 选择一个或一组网络，以生成边出现频率表（表 1），并查看所选网络及其对应的查询结果。
    1. 选择网络有两种方式：选项 1 —— 在对应于散点图 x 轴和 y 轴的输入框中输入最小值和最大值，以设定查询结果的下限和上限；选项 2 —— 在散点图上点击并拖动，绘制一个包含目标网络的方框。完成选择或输入边界后，点击 从选定网络获取边出现频率 按钮。
      注：如果指定了多个 DSGRN 查询，请使用标有查询类型的单选按钮在不同查询结果之间切换。若指定了多个 epsilon（噪声水平），同样适用此操作。
  7. 点击边出现频率表下方的箭头以翻阅表格的下一页。点击 下载表格 按钮以下载边出现频率表。
  8. 在网络索引输入框中输入一个整数，以显示在步骤 4.6 中选择的单个网络。点击 下载 DSGRN NetSpec 以 DSGRN 网络规范格式下载当前显示的网络。
  9. 搜索与指定模体或目标网络相似的网络。
    1. 使用每条边对应的复选框，选择要包含在用于相似性分析的网络或模体中的边。点击 提交 以生成所选模体或网络的相似性散点图。
      注：使用边列表中的箭头可按字母顺序排序，使用表格下方的箭头可翻阅表格的下一页。
    2. 在散点图上点击并拖动，绘制一个包含目标网络的方框，以选择一个或一组网络，进而生成边出现频率表，并查看这些网络及其对应的查询结果。
      注：如果指定了多个 DSGRN 查询，请使用标有查询类型的单选按钮在不同查询结果之间切换。若指定了多个 epsilon（噪声水平），同样适用此操作。
    3. 分别重复步骤 4.7 和 4.8，以下载相似性分析的边出现频率表和当前显示的网络。

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结果

上述以文字描述并以图1图示的步骤被应用于酵母细胞周期的核心振荡基因调控网络（GRN），以检验是否能够发现具有功能性的GRN模型，这些模型能够重现从酵母细胞周期研究中收集的时间序列基因表达数据所观察到的动力学特征16。为了说明IDV如何澄清并改进IDP的输出结果，本文比较了两种分析方式的结果：1）一次性完整运行IDP的所有步骤而不使用IDV；2）在IDV的辅助下逐步执行IDP流程，从而能够根据先验生物学知识以及IDP输出结果进行中间结果的调整和更精细的选择。作为示例所使用的酵母细胞周期GRN已被广泛研究，其多数调控关系已通过实验验证。如果研究对象为其他物种或注释较少的生物过程，则对中间结果或参数进行调整的方式可能有所不同。为了展示可用于评估网络的一类查询方法，本文测量了每个网络的鲁棒性，以支持稳定的振荡行为，并使其节点在模型参数变化下与观察到的转录动力学相匹配。

来自 Orlando 2008 的两组重复时间序列基因表达数据16经...

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讨论

基因调控网络（GRN）的推断是系统生物学中的一个重要挑战。IDP 利用一系列工具，以逐步复杂化的方式处理基因表达数据，从而生成模型化的 GRN。每一步都需要决策如何处理数据，以及哪些元素（基因、功能相互作用）将被传递到 IDP 的下一层。这些决策对 IDP 结果的影响并不明显。为此，IDV 提供了 IDP 中 GRN 推断工具各步骤输出结果的有用交互式可视化功能。IDV 简化并促进了对这些计算推断方法结果的评估过程，加快实验进程并指导分析选择，从而有助于加速生成高置信度的网络模型和科学假设。IDV 还实现了扩展 IDP 功能的特性，包括根据 LEM ODE 参数选择对边进行过滤、按基因表达时间进行分箱，以及基于与模体或网络的相似性对网络进行聚类。重要的是，IDV 允许在 IDP 的每一步之间进行人工干预，使用户能够便捷地整合来自文献的人类知识和先验信息，而这些操作难以完全自动化。IDP 的默认运行方式无法原生整合此类信息，因此在实验特异性信息可用时，使用 IDV 将提高结果的可信度。总体而言，将 IDV 与 IDP 结合使用，可使用户在对真实 GRN 知之甚少甚至一无所知的情况下，更有信心地构建针对生物过程的网络假设。

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

本工作由美国国立卫生研究院（NIH）资助项目 R01 GM126555-01 和美国国家科学基金会（NSF）资助项目 DMS-1839299 支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
Dockerhttps://docs.docker.com/get-docker/
Githttps://git-scm.com/
固有动力学分析流程https://gitlab.com/biochron/inherent_dynamics_pipeline
固有动力学可视化工具https://gitlab.com/bertfordley/inherent_dynamics_visualizer
Minicondahttps://docs.conda.io/en/latest/miniconda.html
Piphttps://pip.pypa.io/en/stable/

参考文献

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