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Bioengineering

L’interface nerveuse périphérique régénérative de la coiffe musculaire pour l’amplification de signaux nerveux périphériques intacts

Published: January 13, 2022 doi: 10.3791/63222
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1,2, 1,2
1Department of Surgery, Section of Plastic Surgery, The University of Michigan Health System, 2Department of Biomedical Engineering, The University of Michigan, Ann Arbor

Summary

Ce manuscrit fournit une méthode novatrice pour développer une interface biologique des nerfs périphériques appelée Muscle Cuff Regenerative Peripheral Nerve Interface (MC-RPNI). Cette construction chirurgicale peut amplifier les signaux efférents moteurs de son nerf périphérique associé pour faciliter la détection précise de l’intention motrice et le contrôle potentiel des dispositifs exosquelette.

Abstract

Les exosquelettes robotiques ont récemment été acclamés dans le domaine de la médecine de réadaptation en tant que modalité prometteuse pour la restauration fonctionnelle des personnes présentant une faiblesse des extrémités. Cependant, leur utilisation reste largement confinée aux institutions de recherche, fonctionnant souvent comme un moyen de soutien statique des extrémités car les méthodes de détection motrice restent peu fiables. Les interfaces nerveuses périphériques sont apparues comme une solution potentielle à cette lacune; Cependant, en raison de leurs faibles amplitudes intrinsèques, ces signaux peuvent être difficiles à différencier du bruit de fond, ce qui réduit leur précision globale de détection du moteur. Comme les interfaces actuelles reposent sur des matériaux abiotiques, la dégradation inhérente des matériaux peut se produire parallèlement à la réaction des tissus corporels étrangers au fil du temps, ce qui a un impact supplémentaire sur leur précision. L’interface du nerf périphérique régénératif de la coiffe musculaire (MC-RPNI) a été conçue pour surmonter ces complications notées. Constituée d’un segment de greffe musculaire libre fixé circonférentiellement à un nerf périphérique intact, la construction se régénère et devient réinnervée par le nerf contenu au fil du temps. Chez le rat, cette construction a démontré sa capacité à amplifier les potentiels d’action efférente motrice d’un nerf périphérique jusqu’à 100 fois la valeur normale grâce à la génération de potentiels d’action musculaire composés (CMAP). Cette amplification du signal facilite la détection de haute précision de l’intention du moteur, permettant potentiellement une utilisation fiable des dispositifs exosquelettes.

Introduction

Rien qu’aux États-Unis, environ 130 millions de personnes sont touchées par des troubles neuromusculaires et musculo-squelettiques, ce qui entraîne un impact économique annuelde plus de 800 milliards de dollars 1,2. Ce groupe de troubles est typiquement secondaire à une pathologie au sein du système nerveux, à la jonction neuromusculaire, ou au sein du muscle lui-même3. Malgré la variété des origines pathologiques, la majorité partage un certain degré de faiblesse des extrémités 1,3. Malheureusement, cette faiblesse est souvent permanente compte tenu des limites de la régénération des tissus neuronaux et musculaires, en particulier dans le cadre d’un traumatisme grave 4,5,6.

Les algorithmes de traitement de la faiblesse des extrémités se sont classiquement concentrés sur des mesures de réadaptation et de soutien, s’appuyant souvent sur l’exploitation des capacités des membres intacts restants (cannes, fauteuils roulants, etc.). 7. Cette stratégie est toutefois insuffisante pour ceux dont la faiblesse ne se limite pas à une seule extrémité. Avec les innovations récentes dans les technologies robotiques, des dispositifs d’exosquelette avancés ont été développés pour restaurer la fonctionnalité des extrémités chez les personnes vivant avec une faiblesse des extrémités 8,9,10,11,12,13. Ces exosquelettes robotiques sont souvent des dispositifs portables alimentés qui peuvent aider à initier et à terminer le mouvement ou à maintenir la position des membres, fournissant une quantité variable de force qui peut être adaptée individuellement à l’utilisateur 8,9,10,11,12,13 . Ces dispositifs sont classés comme passifs ou actifs en fonction de la façon dont ils fournissent une assistance motrice à l’utilisateur: les dispositifs actifs contiennent des actionneurs électriques qui augmentent la puissance de l’utilisateur, tandis que les dispositifs passifs stockent l’énergie des mouvements de l’utilisateur afin de la restituer à l’utilisateur si nécessaire14. Comme les dispositifs actifs ont la capacité d’augmenter les capacités d’alimentation d’un utilisateur, ces dispositifs sont utilisés beaucoup plus fréquemment dans le cadre de la faiblesse des extrémités[14].

Afin de déterminer l’intention motrice dans cette population, les exosquelettes modernes s’appuient généralement sur des algorithmes de reconnaissance de formes générés par électromyographie (EMG) des muscles distauxdes membres 8,15,16,17 ou électroencéphalographie de surface (sEEG) du cerveau18,19,20 . Malgré la promesse de ces modalités de détection, les deux options présentent des limites importantes qui empêchent une utilisation généralisée de ces dispositifs. Comme sEEG détecte des signaux de niveau microvolt de manière transcrânienne18,19,20, les critiques se concentrent souvent sur l’incapacité de différencier ces signaux du bruit de fond 21. Lorsque le bruit de fond est similaire au signal d’enregistrement souhaité, cela produit de faibles rapports signal/bruit (SNR), ce qui entraîne une détection et une classification du moteur inexactes22,23. La détection précise du signal repose en outre sur un contact stable et à faible impédance du cuir chevelu21, qui peut être considérablement affecté par la présence de poils grossiers / épais, l’activité de l’utilisateur et même la transpiration22,24. En revanche, les signaux EMG ont une amplitude plusieurs amplitudes supérieure, ce qui facilite une plus grande précision de détection des signaux moteurs15,18,25. Cela a cependant un coût, car les muscles voisins peuvent contaminer le signal, diminuant les degrés de liberté pouvant être contrôlés par l’appareil 16,17,25 et une incapacité à détecter les mouvements musculaires profonds25,26,27,28. Plus important encore, l’EMG ne peut pas être utilisé comme méthode de contrôle en cas de compromis musculaire important et d’absence totale de tissu29.

Afin de faire progresser le développement d’exosquelettes robotiques, une détection cohérente et précise de l’intention motrice de l’utilisateur prévu est nécessaire. Les interfaces qui utilisent le système nerveux périphérique sont apparues comme une technique d’interface prometteuse, compte tenu de leur accès relativement simple et de leur sélectivité fonctionnelle. Les méthodes actuelles d’interfaçage des nerfs périphériques peuvent être invasives ou non invasives et appartiennent généralement à l’une des trois catégories suivantes: électrodes extraneurales 30,31,32,33, électrodes intrafasciculaires 34,35,36 et électrodes pénétrantes37,38,39,40 . Comme les signaux nerveux périphériques sont généralement au niveau des microvolts, il peut être difficile de différencier ces signaux du bruit de fond d’amplitude similaire41,42, ce qui réduit les capacités globales de précision de détection du moteur de l’interface. Ces faibles rapports signal/bruit (SNR) s’aggravent souvent avec le temps à la suite d’une aggravation de l’impédance des électrodes 43 produite soit par la dégradation du dispositif39,43, soit par une réaction locale de corps étrangers produisant du tissu cicatriciel autour du dispositif et/ou une dégénérescence axonale locale37,44. Bien que ces lacunes puissent généralement être résolues par la réopération et l’implantation d’une nouvelle interface nerveuse périphérique, il ne s’agit pas d’une solution viable à long terme, car des réactions associées à des corps étrangers continueraient de se produire.

Pour éviter ces réactions tissulaires locales générées par l’interaction des nerfs périphériques avec les interfaces abiotiques, une interface intégrant une composante biologique est nécessaire. Pour remédier à cette lacune, l’interface des nerfs périphériques régénératifs (RPNI) a été développée pour intégrer les nerfs périphériques transectés dans les membres résiduels des personnes amputées avec des prothèses45,46,47,48. La fabrication du RPNI implique l’implantation chirurgicale d’un nerf périphérique transecté dans un segment de greffe musculaire libre autologue, avec revascularisation, régénération et réinnervation se produisant au fil du temps. Grâce à la génération de potentiels d’action musculaire composés (CMAP) de niveau millivolt, le RPNI est capable d’amplifier le signal de niveau de micro-volt de son nerf contenu de plusieurs magnitudes, facilitant ainsi la détection précise de l’intention motrice45,48,49. Il y a eu un développement considérable du RPNI au cours de la dernière décennie, avec un succès notable dans l’amplification et la transmission de signaux nerveux moteurs efférents dans les essaisanimaux 50,51 et humains47, facilitant le contrôle de dispositifs prothétiques de haute précision avec plusieurs degrés de liberté.

Les personnes présentant une faiblesse des extrémités mais des nerfs périphériques intacts bénéficieraient également d’une détection de haute précision de l’intention motrice par le biais d’interfaces nerveuses périphériques afin de contrôler les dispositifs exosquelettes. Comme le RPNI a été développé pour l’intégration avec les nerfs périphériques transectés, comme chez les personnes amputées, des modifications chirurgicales ont été nécessaires. S’appuyant sur l’expérience acquise avec l’IARP, l’interface des nerfs périphériques régénératifs de la coiffe musculaire (MC-RPNI) a été développée. Constitué d’un segment similaire de greffe musculaire libre comme dans l’IARP, il est plutôt fixé circonférentiellement à un nerf périphérique intact (Figure 1). Au fil du temps, il se régénère et se réinnerve par germination axonale collatérale, amplifiant et traduisant ces signaux nerveux moteurs efférents en signaux EMG qui sont plusieurs ordres de grandeur plus grands52. Comme le MC-RPNI est d’origine biologique, il évite l’inévitable réaction de corps étrangers qui se produit avec les interfaces nerveuses périphériques actuellement utilisées52. En outre, le MC-RPNI confère la capacité de contrôler plusieurs degrés de liberté simultanément, car ils peuvent être placés sur des nerfs disséqués disséqués disséquement à des muscles individuels sans diaphonie significative, comme cela a été démontré précédemment dans les IPRA49. Enfin, le MC-RPNI peut fonctionner indépendamment de la fonction musculaire distale car il est placé sur le nerf proximal. Compte tenu de ses avantages par rapport aux interfaces nerveuses périphériques actuelles, le MC-RPNI est très prometteur pour fournir une méthode sûre, précise et fiable de contrôle de l’exosquelette.

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Protocol

Toutes les procédures et expériences sur les animaux ont été effectuées avec l’approbation du Comité des soins institutionnels et de l’utilisation des animaux (IACUC) de l’Université du Michigan. Les rats Fischer F344 et Lewis mâles et femelles (~200-300 g) âgés de 3 à 6 mois sont le plus souvent utilisés dans les expériences, mais n’importe quelle souche peut théoriquement être utilisée. Si vous utilisez des rats donneurs au lieu de greffes musculaires autologues, les rats donneurs doivent être isogéniques à la souche expérimentale. Les rats ont libre accès à la nourriture et à l’eau avant et après l’opération. Après les évaluations terminales, l’euthanasie est réalisée sous anesthésie profonde avec injection intracardiaque de chlorure de potassium suivie d’une méthode secondaire de pneumothorax bilatéral.

1. Préparation expérimentale du rat

  1. Anesthésier le rat expérimental en utilisant une solution d’isoflurane à 5% dans de l’oxygène à 0,8-1,0 L/min dans une chambre à induction. Une fois que l’anesthésie adéquate est réalisée et confirmée par l’absence de réflexe cornéen, placez le rat sur un cône nasal recycleur avec de l’isoflurane abaissé à 1,75%-2,25% pour le maintien de l’anesthésie.
  2. Injecter une solution de 0,02 à 0,03 mL de carprofène (50 mg/mL) dans 0,2 mL de solution saline stérile avec une aiguille de 27 G dans le plan sous-cutané entre les omoplates pour l’analgésie péri- et postopératoire.
  3. Appliquez une pommade oculaire stérile sur les deux yeux pour prévenir les ulcères cornéens pendant l’anesthésie.
  4. À l’aide d’un rasoir électrique, rasez la partie latérale des membres inférieurs bilatéraux, s’étendant de l’articulation de la hanche, sur la cuisse et jusqu’à la surface dorsale de la patte.
  5. Stériliser le site chirurgical en essuyant d’abord avec un tampon de préparation à l’alcool, puis en appliquant une solution de povidone iodée, se terminant par un nettoyage final avec un nouveau tampon de préparation à l’alcool pour éliminer la solution résiduelle de povidone iodée. Répétez ce processus de nettoyage alterné trois fois pour maintenir la stérilité.
    REMARQUE: Cela peut être un irritant dermatologique; Assurez-vous que la majorité de la solution est supprimée.

2. Préparation de la greffe musculaire

  1. Placez le rat sur un coussin chauffant sous un microscope chirurgical avec une sonde de température corporelle intrabuccale de choix pour la surveillance de la température corporelle. Maintenir l’isoflurane à 1,75 %-2,25 % et l’oxygène à 0,8-1,0 L/min.
  2. Faites une incision longitudinale le long de la face antérieure du membre postérieur du donneur désiré s’étendant de juste au-dessus de la cheville à juste en dessous du genou avec un scalpel #15.
  3. Disséquer à travers le tissu sous-cutané sous-jacent à l’aide de ciseaux à iris tranchants pour exposer la musculature sous-jacente et les tendons distaux juste à proximité de l’articulation de la cheville. Le tibial antérieur (TA) est le plus grand et le plus antérieur des muscles; le muscle extenseur digitorum longus (EDL) se trouve juste en profondeur et en arrière de ce muscle. Isoler le muscle EDL et son tendon distal de la musculature environnante.
  4. Assurez-vous d’isoler le tendon correct en insérant les deux dents d’une pince ou d’un ciseau d’iris sous le tendon distal juste à proximité de l’articulation de la cheville. Exercez une pression vers le haut sur le tendon en ouvrant les pinces ou les ciseaux à iris. Ce mouvement devrait produire une extension simultanée de tous les orteils simultanément. Si une dorsiflexion isolée de la cheville, une éversion de la cheville ou une dorsiflexion du pied unique se produit, le mauvais tendon a été isolé.
  5. Effectuer une ténotomie distale du muscle EDL au niveau de la cheville avec des ciseaux à iris tranchants et disséquer le muscle libre des tissus environnants travaillant proximal vers son origine tendineuse.
  6. Une fois le tendon proximal visualisé, effectuez une ténotomie proximale à l’aide de ciseaux d’iris tranchants pour libérer le greffon.
  7. Coupez les deux extrémités tendineuses de la greffe musculaire et coupez à la longueur désirée avec des ciseaux d’iris tranchants.
    NOTE: Des greffons mesurant 8-13 mm ont été utilisés avec succès; Cependant, la longueur la plus couramment utilisée est de 10 mm.
  8. D’un côté de la greffe musculaire, faites une incision longitudinale sur toute la longueur parée pour faciliter le placement du nerf dans la greffe musculaire et assurer le contact du nerf avec l’endomysium.
  9. Placez la greffe musculaire préparée dans une gaze imbibée de solution saline pour éviter la dessiccation des tissus.
  10. Fermez la peau recouvrant le site donneur avec une suture chromique 4-0 en courant.

3. Isolement et préparation communs du nerf péronier

  1. Marquez l’incision chirurgicale, qui s’étendra d’une ligne ~ 5 mm de l’encoche sciatique, s’étendant juste en dessous de l’articulation du genou. Assurez-vous que ce marquage est inférieur et incliné loin du fémur qui peut être palpé en dessous.
  2. Inciser à travers la peau et les tissus sous-cutanés le long de la ligne d’incision marquée avec une lame #15. Inciser soigneusement à travers le fascia biceps fémoral sous-jacent, en prenant soin de ne pas s’étendre sur toute la profondeur du muscle car le nerf sciatique se trouve juste en dessous.
  3. À l’aide de petits ciseaux à pointe émoussée ou d’un hémostatique, disséquez soigneusement le muscle biceps féminis.
    REMARQUE: Le nerf sciatique se déplace dans cet espace sous-jacent au biceps, orienté approximativement dans la même direction que l’incision marquée sur la peau. Il existe trois branches notables du nerf sciatique: le nerf sural (le plus postérieur et le plus petit des nerfs), le tibial (généralement le plus antérieur, mais ce nerf plonge toujours profondément dans l’articulation du genou) et le péronier commun (généralement situé entre tibial et sural, se déplace toujours au-dessus de l’articulation du genou).
  4. Identifiez le nerf péronier commun (CP) et isolez-le soigneusement des nerfs environnants à l’aide d’une paire de micro-pinces et de micro-ciseaux. Retirez tout tissu conjonctif environnant des 2 cm du milieu du nerf. Veillez à ne pas écraser le nerf CP avec une pince dans ce processus, car une blessure par écrasement peut modifier les résultats finaux.
  5. Sur la partie la plus centrale du nerf CP libéré, effectuez une fenêtre épineuriale en retirant 25% de l’épineurium le long de la longueur du nerf qui correspond à la longueur souhaitée de la greffe musculaire.
  6. Pour ce faire, tenez l’épineurium proximal avec des micro-pinces, coupez dans l’épineurium immédiatement sous-jacent avec des ciseaux de micro-dissection et retirez ~25% de l’épineurium se déplaçant distalement le long du nerf. Prenez soin de retirer ce segment en un seul morceau, car plusieurs tentatives peuvent entraîner une ablation irrégulière de l’épineurie, ce qui augmente le risque de lésion nerveuse.
    REMARQUE: Le tissu nerveux sous-jacent à l’épineurium aura une texture semblable à celle d’une oie; Noter cette qualité de nerf garantit que le plan tissulaire correct a été retiré.

4. Fabrication de construction MC-RPNI

  1. Retirez la greffe musculaire de la gaze humidifiée au sérum physiologique et placez-la sous la partie centrale du nerf CP où la fenêtre épineuriale a été créée. Faites pivoter le nerf de 180° afin que la section de la fenêtre épineuriale entre en contact avec le muscle intact et ne sous-tende pas la ligne de suture éventuelle.
  2. Utilisation d’un 8-0 suture en nylon, suture de l’épineurium du nerf CP à la fois proximale et distale à la greffe musculaire dans le sillon créé à l’étape 2.8 en utilisant de simples sutures interrompues pour fixer l’épineurium à l’endomysium.
    REMARQUE: Placez ces points de suture, en vous assurant que le muscle est à la longueur de repos normale. Étirer ou trop comprimer le muscle peut avoir un impact sur les capacités de régénération et de signalisation plus tard.
  3. Envelopper circonférentiellement les bords de la greffe musculaire entourant le nerf et la suture maintenant sécurisés en place en utilisant un simple 8-0 interrompu points de nylon (~4-6 selon la longueur).
  4. Une fois l’hémostase atteinte, fermez le fascia du fémur du biceps sur la construction avec une suture chromique 5-0 en mode course.
  5. Fermez la peau sus-jacente en mode course à pied avec une suture chromique 4-0.
  6. Nettoyez la zone chirurgicale avec un tampon de préparation à l’alcool et appliquez une pommade antibiotique.
  7. Mettre fin à l’anesthésie par inhalation et placer le rat dans une cage propre isolée des compagnons de cage et laisser récupérer avec de la nourriture et de l’eau ad lib.
  8. Une fois que le rat s’est convenablement rétabli, replacez-le avec ses compagnons de cage dans une cage propre.
    REMARQUE: Ces constructions nécessitent une maturation de trois mois au minimum pour produire une amplification adéquate du signal nerveux.

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Representative Results

La fabrication chirurgicale du MC-RPNI est considérée comme un échec périopératoire si les rats ne survivent pas à l’émergence de l’anesthésie chirurgicale ou ne développent pas une infection dans la semaine suivant l’opération. Des recherches antérieures ont indiqué qu’une période de maturation de 3 mois entraînerait une amplification fiable du signal à partir de ces constructions42,45,48,49. À ce moment-là ou par la suite, l’exposition chirurgicale des constructions et l’évaluation peuvent se produire. Si la fabrication du MC-RPNI a réussi, le muscle revascularisé devrait être facilement visible au site d’implantation original du MC-RPNI (Figure 2B). Les MC-RPNI réussis se contracteront en outre après une stimulation du nerf proximal (vidéo 1). Parfois, des cicatrices importantes et une greffe musculaire atrophique peuvent être présentes (Figure 2C), indiquant un échec de la revascularisation / régénération généralement secondaire à une greffe trop grande, une mauvaise manipulation ou une lésion tissulaire périopératoire. Ces greffons atrophiques ont généralement un certain degré de contraction lors de la stimulation du nerf proximal, mais produisent une amplification du signal plus faible. Dans l’ensemble, il est considéré comme un échec de fabrication si, lors de l’exposition, le MC-RPNE est délogé du nerf ou ne se contracte pas lors de la stimulation du nerf proximal.

L’analyse histologique de ces constructions devrait démontrer la viabilité des tissus nerveux et musculaires sans fibrose ou cicatrisation significative (Figure 3). L’immunohistochimie peut également être réalisée pour confirmer la présence de jonctions neuromusculaires innervées avec le neurofilament comme marqueur nerveux général en association avec l’alpha-bungarotoxine comme marqueur des récepteurs postsynaptiques de l’acétylcholine (Figure 4). Si le nerf implanté cible ne parvient pas à innerver la composante musculaire de l’IENC-MC, l’immunomarquage ne montrerait pas de germes de nerfs moteurs collatéraux traversant la construction, ni de jonctions neuromusculaires innervées.

Des tests électrophysiologiques peuvent être effectués sur ces constructions à tout moment après la maturation, avec des résultats publiés démontrant des signaux stables spécifiquement dans le MC-RPNI à 3 mois52 et jusqu’à 3 ans dans les IPRA chez les sujets humains47. Les schémas des tests électrophysiologiques peuvent varier selon la zone d’intérêt et l’équipement disponible (figure 5), mais les évaluations sont le plus souvent effectuées avec la stimulation maximale du nerf proximal avec une électrode de crochet suivie d’un enregistrement des potentiels d’action musculaire composés (CMAP) générés au MC-RPNI (tableau 1 ). Les électrodes d’enregistrement peuvent varier selon les préférences de l’utilisateur, mais le patch / pad épimysial, la sonde bipolaire épimysiale et les électrodes bipolaires pénétrantes ont été utilisés expérimentalement avec succès. L’amplitude nerveuse moyenne composée (CNAP) enregistrée au niveau du nerf CP après une stimulation nerveuse plus proximale était de 119,47 μV ± 14,87 μV. L’amplitude moyenne du CMAP enregistrée au MC-RPNI après une stimulation nerveuse CP proximale similaire était de 3,28 mV ± 0,49 mV, entraînant une amplification du signal nerveux de 11-87x, avec un facteur d’amplification moyen global de 31,8 ± 7,70. Ces formes d’onde CMAP générées sont similaires en apparence au muscle natif, ce qui confirme qu’elles ont été réinnervées par leur nerf contenu (Figure 6B).

Pour s’assurer que la fabrication de MC-RPNI n’a pas d’impact fonctionnel négatif, des tests électrophysiologiques et de force musculaire peuvent être effectués sur les muscles innervés distalement. La majorité des tests ont été effectués sur le muscle EDL ipsilatéral car il est facilement accessible pour les tests et est innervé par le nerf péronier commun (l’EDL controlatéral est récolté pour la fabrication de MC-RPNI et n’est donc pas évalué). Les CMAP générées par le muscle physiologique EDL après une stimulation nerveuse proximale de la PC vont généralement de 20 à 30 mV52. Lors de la réalisation de ce test sur des rats porteurs d’IANM-MC implantés, les CMAP EDL ne sont pas significativement différents, avec une moyenne de 24,27 mV ± 1,34 mV. De plus, lorsque l’on compare les formes d’onde CMAP générées entre ces deux groupes, elles sont remarquablement similaires (Figure 6C). Comme mesure supplémentaire de la fonction musculaire innervée par le distalité, le test de force musculaire du muscle d’intérêt peut être poursuivi (tableau 2). Après stimulation proximale du nerf CP, la force tétanique maximale moyenne de l’EDL générée chez les sujets MC-RPNI est de 2451 mN ± 115 mN, similaire à la force moyenne de 2497 mN ± 122 mN obtenue à partir du muscle EDL chez les sujets témoins52.

L’objectif global du MC-RPNI est d’amplifier de plusieurs magnitudes le signal de niveau microvolt de son nerf contenu, augmentant ainsi le rapport SNR et facilitant ainsi la détection précise de l’intention motrice. Il a été démontré que cette amplification se produit de manière fiable dans la gamme de 10 à 20 fois52, des expériences plus récentes atteignant des facteurs d’amplification de plus de 50 fois; Par conséquent, si une construction ne fournit pas un niveau d’amplification similaire, elle est considérée comme sous-optimale. Les résultats sous-optimaux peuvent généralement être attribués à des problèmes au niveau de la greffe musculaire dans le MC-RPNI, car une régénération incomplète et donc une réinnervation peuvent entraîner une CMAP inférieure à la normale, ce qui réduit les capacités d’amplification globales de la construction. La forme d’onde générée est généralement atténuée, avec une apparence visiblement anormale. Si la greffe musculaire échoue complètement, le signal mesuré au niveau de la composante musculaire peut être inexistant (secondaire à un tissu cicatriciel important) ou refléter le CNAP généré au niveau du nerf en amont.

Figure 1
Figure 1 : Schéma illustratif de l’IERC-MC. Le nerf périphérique cible peut être vu en jaune dans la greffe musculaire environnante. Le MC-RPNI est capable d’amplifier les potentiels d’action efférents moteurs de son nerf contenu au niveau des microvolts grâce à la génération de potentiels d’action musculaire composés (CMAP) de plusieurs magnitudes plus grandes. Cela facilite la détection de l’intention motrice qui se différencie facilement du bruit de fond. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 2
Figure 2 : MC-RPNI in vivo. Le MC-RPNI est fabriqué à l’aide d’une greffe musculaire autologue extensor digitorum longus (EDL) prélevée sur le membre controlatéral. Il est ensuite fixé circonférentiellement au nerf péronier commun, avec un exemple MC-RPNI décrit en blanc (A) au moment de la fabrication initiale. Ce même MC-RPNI est de nouveau représenté en (B) au moment de l’évaluation du critère d’évaluation 3 mois après. Le MC-RPNI a une coloration similaire à celle du muscle environnant et a conservé une bonne partie du volume. Un exemple de greffe musculaire atrophique est présenté en (C). Le MC-RPNI a une apparence similaire à celle de la cicatrice environnante et du tissu conjonctif et a perdu un volume considérable. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 3
Figure 3 : Histologie MC-RPNI. (A) H & E d’une section efficace MC-RPNI avec M indiquant la composante musculaire et N, le nerf. (B) Coupe transversale du muscle EDL ipsilatéral innervé distalement chez un rat atteint d’un MC-RPNI. (C) Coupe transversale du muscle EDL chez un rat témoin sans MC-RPNI. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 4
Figure 4 : Immunomarquage de l’IERC-MC. L’image en haut à gauche montre une coupe longitudinale d’un échantillon MC-RPNI avec des noyaux notés en bleu (DAPI) et du tissu nerveux en vert (neurofilament). Un gros plan d’un autre MC-RPNI est montré en bas à droite avec plusieurs jonctions neuromusculaires présentes (alpha-bungarotoxine en rouge pour les récepteurs de l’acétylcholine). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 5
Figure 5 : Configuration de l’évaluation électrophysiologique des paramètres Les tests électrophysiologiques nécessitent au moins trois électrodes : (1) une électrode de mise à la terre - non illustrée; (2) une électrode bipolaire stimulant les nerfs; et (3) une électrode d’enregistrement bipolaire. Dans cette configuration, une électrode de crochet stimulant bipolaire peut être vue en blanc à droite de l’image placée sur le nerf péronier commun. L’électrode de sonde bipolaire d’enregistrement est placée sur le MC-RPNI distal. Les signaux sont ensuite enregistrés à partir du MC-RPNI après la stimulation du nerf proximal à l’électrode de crochet jusqu’à ce que les CMAP maximaux soient atteints. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 6
Figure 6 : Formes d’ondes électrophysiologiques standard. Ces graphiques représentent les formes d’onde typiques capturées lors de l’analyse électrophysiologique d’un rat avec un MC-RPNI implanté après une stimulation nerveuse CP proximale. (A) En bleu, un CNAP (*) enregistré à partir du nerf CP proximal au MC-RPNI est illustré. L’artefact système est indiqué par un (**). (B) Le CMAP représentatif enregistré à partir du MC-RPNI suivant le CNAP généré en (A). (C) La forme d’onde CMAP résultante enregistrée à partir du muscle EDL ipsilatéral innervé distalement. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Identification du rat Poids du rat (g) Amplitude CNAP nerveuse (μV) MC-RPNI CMAP Amplitude (mv) Facteur d’amplification du signal nerveux Latence (ms)
1 421 123.3 1.4 11.35 0.8
2 368 65.6 1.6 24.39 1.05
3 390 110.7 4.5 40.65 1.45
4 482 217.2 3.61 16.62 0.95
5 417 144.6 1.39 9.61 0.9
6 417 156.1 3.4 21.78 0.95
7 381 82 7.2 87.8 0.9
8 393 87.9 2.3 26.17 1.15
9 378 87.8 4.2 47.84 1
10 459 n/a 5.3 n/a 1.55
11 380 n/a 2.1 n/a 0.75
12 415 n/a 2.4 n/a 1

Tableau 1 : Analyse électrophysiologique des EINM-MC. Une sélection de résultats obtenus à partir de rats subissant une analyse des paramètres à 3 (rats 1-9) et 6 (rats 10-12) mois après la fabrication. Après la stimulation du nerf péronier commun (CP) proximal, des potentiels d’action nerveuse composés (CNAP) ont été enregistrés au niveau du nerf CP en aval, et des potentiels d’action musculaire composés (CMAP) ont été enregistrés au MC-RPNI en aval. Le facteur d’amplification pour chaque test est visible dans la colonne de droite. Remarque : Pour les rats 10-12, le CNAP proximal du MC-RPNI n’a pas pu être mesuré en raison des limites anatomiques résultant de la fabrication du MC-RPNI trop près du décollage du nerf sciatique par le nerf CP. L’amplitude moyenne CNAP enregistrée était de 119,47 μV ± 14,87 μV tandis que l’amplitude moyenne CMAP était de 3,28 mV ± 0,49 mV, produisant un facteur d’amplification moyen de 31,8 ± 7,70.

Identification du rat Twitch maximal (mN) V Tétanie maximale (mN) V Hz Lo (mm)
1 927.13 3 2668.29 3 80 30.64
2 768.22 3.5 2677.85 3.5 80 31.15
3 646.99 3 2164.84 3 80 28.36
4 863.62 3.5 3109.67 3.5 150 31.07
5 774.48 1.5 2723.24 2 80 28.83
6 558.19 4 1930.22 4 120 29.46
7 753.97 1 2605.64 1 100 31.13
8 768.38 2 2897.08 2 100 31.86
9 559.9 1.5 1984.17 1.5 100 31.11
10 600.6 5.5 2416.09 5.5 80 32.51
11 770.27 5.5 2496.89 5.5 80 31.89
12 672.22 2.5 1740.04 2.5 50 31.34

Tableau 2 : Analyse de la force musculaire chez les rats porteurs d’IANM-MC implantés. Des tests de force musculaire ont été effectués sur le muscle ipsilatéral extenseur digitorum longus (EDL) pour déterminer si le MC-RPNI avait un impact sur la fonction musculaire innervée distalement. Après la stimulation proximale du nerf CP, des tracés de force ont été enregistrés et la force active a été calculée en fonction du test d’intérêt. Lo a été défini comme la longueur de repos musculaire optimale qui produisait une force maximale. La force de contraction maximale moyenne enregistrée chez les rats avec des MC-RPN implantés était de 722,0 mN ± 32,11 mN et la force tétanique maximale moyenne enregistrée était de 2451 mN ± 115 mN, similaire aux valeurs obtenues chez les animaux témoins (contraction maximale : 822,2 mN ± 41,11 mN; tétanie maximale : 2497 mN ± 122 mN).

Vidéo 1 : Contraction du MC-RPNI suite à une stimulation électrique du nerf proximal. Après la stimulation électrique du nerf proximal fournie par l’électrode de crochet à droite, une contraction musculaire visible du MC-RPNI peut être observée au centre. Veuillez cliquer ici pour télécharger cette vidéo.

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Discussion

Le MC-RPNI est une nouvelle construction qui permet d’amplifier les potentiels d’action efférents d’un nerf moteur périphérique intact afin de contrôler avec précision un dispositif exosquelette. Plus précisément, le MC-RPNI confère un avantage particulier aux personnes présentant une faiblesse des extrémités causée par une maladie musculaire importante et / ou l’absence de muscle où les signaux EMG ne peuvent pas être enregistrés. Réduire la fonction musculaire déjà compromise serait dévastateur dans cette population; cependant, le MC-RPNI a la capacité de fournir cette amplification du signal nerveux sans nuire au muscle innervédistalement 52 (tableau 1 et tableau 2). Chez les personnes atteintes d’une maladie musculaire ou d’un motoneurone inférieur, les nerfs sensoriels périphériques ne sont généralement pas affectés par le processus de la maladie53. Comme la sensation est préservée, il est impératif de maintenir le nerf dans la continuité et d’éviter les blessures, et le MC-RPNI semble éviter tout préjudice aux cibles innervées distalement dans leur ensemble en se basant sur l’histologie (Figure 3), l’immunohistochimie (Figure 4) et l’évaluation de la fonction musculaire (Tableau 2).

Le MC-RPNI repose sur le concept de germination axonale collatérale du nerf périphérique contenu, un concept facilement démontré à la fois dans des recherches antérieures52 et aussi dans la technique chirurgicale bien décrite de neurorrhaphy de bout en bout54,55. Pour assurer une réinnervation adéquate de la greffe musculaire pendant la fabrication du MC-RPNI et éviter tout impact négatif sur les cibles innervées distalement, une manipulation méticuleuse du nerf est impérative. Pendant la dissection du nerf, le traumatisme peut être évité grâce à une manipulation concise de l’épineurium ou du tissu conjonctif uniquement. Cependant, le risque de lésion nerveuse dans la fabrication de MC-RPNI est le plus élevé pendant l’étape de la fenêtre épineuriale. Pour éviter une transection nette des fibres nerveuses, il est recommandé d’effectuer cette étape uniquement sous un microscope chirurgical de haute puissance (au moins 5x) après plusieurs occasions de pratique sur des rats non expérimentaux. Cette étape peut prendre plusieurs tentatives à maîtriser, et il n’est pas recommandé d’effectuer d’abord cette étape sur des rats destinés à une analyse expérimentale. Théoriquement, le névrome en continuité est une complication qui pourrait survenir à la suite de la fabrication de MC-RPNI, en particulier en présence d’un traumatisme nerveux important. Cependant, cette complication n’a pas été rencontrée au cours des nombreuses années de développement.

La majorité des expériences réalisées avec le MC-RPNI ont été réalisées sur le nerf péronier commun compte tenu de sa relative facilité d’accès ainsi que de l’évaluation des cibles innervées par le biais distalement. Théoriquement, n’importe quel nerf périphérique avec une composante motrice pourrait être substitué. Les axones sensoriels purs pourraient être utilisés car le tissu musculaire a des composants sensoriels (fibres fusiformes, organes tendineux de Golgi, etc.), mais ces expériences n’ont pas été menées jusqu’à présent, et les résultats sont difficiles à prévoir. Pour la composante de greffe musculaire du MC-RPNI, les greffes vont de 20 à 150 mg en fonction de la longueur du greffon et de l’âge du rat, et toute greffe musculaire de taille similaire peut être utilisée avec succès. La régénération des greffons musculaires repose en partie sur la capacité de revascularisation, et les greffons de grande taille ou d’épaisseur sont plus susceptibles de subir une nécrose et une fibrose, ce qui affecte la capacité globalede signalisation 56. Les recherches effectuées spécifiquement sur les IPRA ont indiqué une régénération musculaire réussie et le maintien de l’amplification du signal dans les greffons jusqu’à 300 mg56. En ce qui concerne la race de rat, Lewis et Fischer sont recommandés car la majorité des autres rats utilisés à des fins expérimentales sont connus pour s’automutiler à la suite d’une lésion nerveuse57,58.

Dans l’ensemble, les expériences actuelles de fabrication de MC-RPNI ont produit un taux d’échec de <5%. Les échecs de construction les plus courants observés sont généralement attribués au segment de greffe musculaire, après quoi lors de l’exposition, ils sont notés comme étant atrophiques ou délogés du nerf. Les MC-RPN délogés résultent généralement d’une suture inadéquate au moment de la fabrication, ce qui entraîne une « ouverture » de la greffe musculaire enveloppée circonférentiellement et une extrusion partielle éventuelle du nerf contenu. Cependant, ces MC-RPNI conservent généralement un certain degré (bien que réduit) de capacités d’amplification du signal car une partie de la greffe reste fixée au nerf. Les IAN-MC atrophiques sont évidentes à l’exposition, car elles n’ont pas l’aspect musculaire squelettique typique, souvent impossible à distinguer du tissu cicatriciel avec une coloration rose clair à gris/blanc (figure 2C). L’atrophie du tissu musculaire peut résulter de nombreux facteurs, y compris l’infection, une greffe musculaire trop grande / épaisse, une anémie de perte de sang aiguë, une lésion musculaire et / ou nerveuse lors de la fabrication, ainsi que la défaillance des sutures de fixation épineuriales provoquant un pistonnement du greffon sur le nerf, réduisant la revascularisation. Lors des tests électrophysiologiques, les MC-RPNI atrophiques produisent généralement peu ou pas d’amplification du signal; si vous utilisez des électrodes à haute sensibilité, les enregistrements du CNAP du nerf sous-jacent peuvent être enregistrés par le muscle atrophique. Si une atrophie significative est notée chez plusieurs sujets expérimentaux, il faut revenir au protocole et déterminer quelles étapes nécessitent un ajustement. Bien entendu, si aucun signal n’est enregistré lors de l’exécution des évaluations, il est important de dépanner et de ne pas supposer que la construction est un échec. Le dépannage de l’appareil mis en place est primordial, car le manque de signaux peut être secondaire à des électrodes endommagées (impédance recommandée <16 Ω), à une configuration incorrecte des électrodes ou même à une stimulation inadéquate du nerf proximal (certains nerfs nécessitent une stimulation électrique de 0,5 à 5 mA pour commencer à produire des CMAP au MC-RPNI en aval).

Les méthodes actuelles d’interfaçage homme-machine pour l’utilisation de l’exosquelette chez les personnes présentant une faiblesse des extrémités reposent généralement sur des enregistrements obtenus à partir de nerfs périphériques ou d’EMG à partir de tissus musculaires. Comme nous l’avons mentionné précédemment, le MC-RPNI confère un avantage important en ce qui concerne le contrôle de l’exosquelette aux personnes dont le tissu musculaire est gravement endommagé ou absent et où les enregistrements EMG ne sont pas possibles29. Le MC-RPNI offre également un avantage par rapport aux options actuelles d’interfaçage des nerfs périphériques, y compris les électrodes extraneurales 30,31,32,33, les électrodes intrafasciculaires 34,35,36 et les électrodes pénétrantes37,38,39,40 . Comme les signaux nerveux inhérents sont généralement au niveau des microvolts, le MC-RPNI a la capacité d’amplifier ces signaux nerveux plus de 30 fois, facilitant la détection précise de l’intention motrice à partir du bruit de fond et permettant ainsi un contrôle fiable de l’exosquelette. Avec une utilisation chronique, les méthodes actuelles basées sur des électrodes ont finalement du mal à surmonter les complications inhérentes à la longévité des matériaux in vivo et à la réaction des corps étrangers, complications que le MC-RPNI est en mesure d’éviter compte tenu de son origine biologique. Au fil du temps, ces réactions de corps étrangers entraînent des lésions tissulaires, la formation de tissu cicatriciel et, éventuellement, la démyélinisation et la dégénérescence axonales. Les expériences menées jusqu’à six mois n’ont révélé aucun signe de lésion neuronale, de cicatrice ou de fibrose/dégénérescence du tissu musculaire innervé par le biais distal (figure 3), et en combinaison avec la stabilité des IARP observée chez des sujets humains sur une période d’observation de trois ans47, il est raisonnable de conclure que les IARC-MC pourraient interagir avec succès avec les nerfs périphériques à l’échelle de plusieurs années à plusieurs décennies.

Le MC-RPNI est destiné à être utilisé pour le contrôle de l’exosquelette dans une variété de pathologies, y compris celles survenant au niveau du système nerveux ainsi que du muscle lui-même. Par exemple, les pathologies musculaires peuvent inclure des conditions allant des traumatismes, de la dystrophie musculaire, des myopathies inflammatoires et de la myasthénie grave. Malgré les dommages musculaires profonds et la faiblesse qui peuvent résulter de ces conditions 1,2,3, la majorité ont des motoneurones inférieurs fonctionnels qui faciliteraient la réinnervation MC-RPNI et la détection de l’intention motrice. Pour les conditions qui entraînent une maladie musculaire généralisée (dystrophie musculaire, etc.), il est certainement possible que la composante de greffe musculaire libre soit affectée, limitant ainsi le potentiel d’amplification. Cependant, étant donné que la détection d’une seule unité motrice (10-400 μV)59 peut fournir une amplification des signaux nerveux périphériques, il est raisonnable de supposer que le MC-RPNI contiendrait suffisamment d’unités motrices dans sa zone définie plus petite pour faciliter le contrôle de l’exosquelette dans cette population. Une limitation importante de la construction, cependant, est dans les pathologies qui entraînent une réduction significative des motoneurones supérieurs et / ou inférieurs, comme dans les accidents vasculaires cérébraux, les lésions de la moelle épinière, l’atrophie des muscles spinaux (SMA) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Sans une population de fibres nerveuses périphériques appropriée pour réinnerver le MC-RPNI, il ne peut pas se régénérer et fournir une amplification du signal, ce qui conduit à une défaillance de la construction. Des expériences sont en cours pour déterminer la population minimale de fibres nerveuses périphériques fonctionnelles nécessaires à une fonction MC-RPNI adéquate.

Le prédécesseur du MC-RPNI, le RPNI, a connu un succès incommensurable avec un contrôle précis des prothèses motorisées chez des sujets humains grâce à l’amplification et à l’enregistrement des signaux générés par les nerfs périphériques transectés. Plus particulièrement, il est capable de le faire sur une échelle de mois à années sans réopération ni recalibrage du dispositif prothétique. Plaintes courantes avec les méthodes actuelles d’interfaçage homme-machine pour le centre de contrôle de l’exosquelette sur la contamination du signal par diaphonie et la nécessité d’un réétalonnage fréquent dans les méthodes dépendantes des EMG26,27,28, et l’instabilité de l’interface nerveuse périphérique au fil du temps nécessitant des chirurgies secondaires37,39,44 . Le MC-RPNI, cependant, est en mesure d’éviter ces complications compte tenu de sa composition biologique ainsi que de ses capacités de placement stratégique. Il est impératif d’établir une compréhension approfondie de cette construction afin d’ouvrir la voie à une utilisation chez des sujets humains et à l’utilisation généralisée éventuelle de dispositifs exosquelettes précis et fiables chez les personnes vivant avec une faiblesse des extrémités.

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Disclosures

Les auteurs n’ont aucune divulgation.

Acknowledgments

Les auteurs remercient Jana Moon pour son expertise en gestion de laboratoire et son assistance technique et Charles Hwang pour son expertise en imagerie. Les expériences de cet article ont été en partie financées par des subventions de la Fondation de chirurgie plastique à SS (3135146.4) ainsi qu’à l’Institut national de la santé infantile et du développement humain sous le numéro d’attribution 1F32HD100286-01 à SS, et à l’Institut national de l’arthrite et des maladies musculo-squelettiques et cutanées des National Institutes of Health sous le numéro d’attribution P30 AR069620.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
#15 Scalpel Aspen Surgical, Inc Ref 371115 Rib-Back Carbon Steel Surgical Blades (#15)
2-N-thin film load cell (S100) Strain Measurement Devices, Inc SMD100-0002 Measures force generated by the attached muscle
4-0 Chromic Suture Ethicon SKU# 1654G P-3 Reverse Cutting Needle
5-0 Chromic Suture Ethicon SKU# 687G P-3 Reverse Cutting Needle
8-0 Monofilament Suture AROSurgical T06A08N14-13 Black polyamide monofilament suture on a threaded tapered needle
Experimental Rats Envigo F344-NH-sd Rats are Fischer F344 Strain
Fine Forceps - mirror finish Fine Science Tools 11413-11 Fine tipped forceps with mirror finish ideal for handling delicate structures like nerves
Fluriso (Isofluorane) VetOne 13985-528-40 Inhalational Anesthetic
Force Measurement Jig Red Rock n/a Custom designed force measurement jig that allows for immobilization of hindlimb to allow for accurate muscle force recording
MATLAB software Mathworks, Inc PR-MATLAB-MU-MW-707-NNU Calculates active force for each recorded force trace from passive and total force measurements
Nicolet Viasys EMG EP System Nicolet MFI-NCL-VIKING-SELECT-2CH-EMG Portable EMG and nerve signal recording system capable of simultaneous 2 channel recordings from nerve and/or muscle
Oxygen Cryogenic Gases UN1072 Standard medical grade oxygen canisters
Potassium Chloride APP Pharmaceuticals 63323-965-20 Injectable form, 2 mEq/mL
Povidone Iodine USP MediChoice 65517-0009-1 10% Topical Solution, can use one bottle for multiple surgical preps
Puralube Vet Opthalmic Ointment Dechra 17033-211-38 Corneal protective ointment for use during procedure
Rimadyl (Caprofen) Zoetis, Inc. NADA# 141-199 Injectable form, 50 mg/mL
Stereo Microscope Leica Model M60 User can adjust magnification to their preference
Surgical Instruments Fine Science Tools Various User can choose instruments according to personal preference or from what is currently available in their lab
Triple Antibiotic Ointment MediChoice 39892-0830-2 Ointment comes in sterile, disposable packets
Vannas Spring Scissors - 2mm cutting edge Fine Science Tools 15000-04 Curved micro-dissection scissors used to perform the epineurial window
VaporStick 3 Surgivet V7015 Anesthesia tower with space for isofluorane and oxygen canister
Webcol Alcohol Prep Coviden Ref 6818 Alcohol prep wipes; use a new wipe for each prep

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L’interface nerveuse périphérique régénérative de la coiffe musculaire pour l’amplification de signaux nerveux périphériques intacts
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