评价中的连接有关的大脑兴奋患者癫痫多式联运Imaging-和激励为基础的方法
November 13th, 2016
静息态功能连接 MRI 已在患有多种神经精神疾病的患者中发现了异常，包括由于皮质发育畸形引起的癫痫。经颅磁刺激结合脑电图可以证明癫痫患者在连接异常的区域具有皮质过度兴奋。
本实验的总体目标是使用静息态功能连接、MRI 引导、经颅磁刺激结合同步脑电图记录来评估癫痫患者的局部皮质过度兴奋。这种方法可以帮助回答癫痫和神经生理学领域的关键问题，例如癫痫患者是否有证据表明在被认为是致痫网络一部分的区域存在过度兴奋。该技术的主要优点是它可用于评估大脑兴奋性与连接性差异，并可用于评估各种不同大脑区域的皮质反应性。
该技术对癫痫的诊断和治疗具有重要意义，因为即使常规脑电图正常，也可以识别皮质过度兴奋，并且可以针对致癫痫回路进行治疗。演示该程序的是我实验室的研究助理 Tamara Gedankian。在测试之前，通过将每个受试者的功能连接图叠加到每个受试者的结构图像上来确定两个 TMS 目标区域。
要开始实验，请将受试者带入测试室并让他们坐在椅子上。测量受试者的头部，并选择适当尺寸的脑电图 （EEG） 帽，以实现低电极阻抗。接下来，使用棉签涂抹器和酒精彻底清洁每个电极下的皮肤。
向每个电极添加导电凝胶，然后向下按压电极，以确保头皮、凝胶和电极之间接触良好。为了最大限度地减少电荷伪影，请确保凝胶不会扩散到电极支架之外。将参比电极和接地电极放在前额上，并尽可能远离刺激线圈，以尽量减少 TMS 诱导的电极伪影污染整个记录的可能性。
将这些电极放置在彼此相距几厘米的范围内，以最大限度地减少共模噪声。然后按下 EEG 系统上的测量阻抗按钮。通过将 EEG 输出电缆插入 EEG 记录系统的阻抗插孔来检查电极阻抗。
确保电极阻抗不大于 5 千米。接下来，准备对侧手上的肌电图电极。给受试者戴上耳塞，以尽量减少听力损失和耳鸣的风险。
然后将红外探测器放在受试者的头部，确保探测器的放置方式可以最大限度地降低实验期间的移动风险。通过使用神经导航设备随附的指针确定受试者身上预先选择的外部解剖基准标记的位置，将受试者的头部与 MRI 图像进行同步。通过在其他地方施加脉冲或对头皮施加低强度刺激脉冲，使受试者熟悉刺激。
通过将受试者的运动皮层定位在功能性连接基础目标同侧的半球上来确定静息运动阈值。使线圈垂直于回的角度，手柄指向枕部，并以预计低于阈值的强度开始刺激。然后以最大刺激器输出 5% 的步长增加刺激强度，直到 TMS 在每次试验中始终触发振幅大于 50 微伏的运动诱发电位。
以 1% 最大刺激器输出的步骤降低刺激强度，直到记录到 10 个阳性反应中少于 5 个。最后，将 TMS 强度设置为所需的值。使用神经导航软件将 TMS 的单个脉冲应用于每个目标区域，脉冲之间的间隔可变，以最大限度地减少皮质可塑性和受试者预期效应。
首先执行第一轮独立成分分析 （ICA），然后去除代表 TMS 诱导的大型初始肌肉激活的一到两个成分。为此，请使用快速 ICA 方法和对称方法运行 ICA，并使用此处显示的命令使用 10 contrast 函数。通过选择工具 （Tools）、使用 ICA 拒绝数据 （Reject data using ICA） 和按地图删除组件 （Remove components by map） 来识别与 TMS 工件一致的组件，这将绘制所有 ICA 组件的地形图。
然后单击每个组件的数字以绘制组件详细信息。接下来，通过选择 Tools （工具）、Remove components （删除组件），并在 Component（s） to remove from data （组件） 要从数据中删除的字段中输入相关组件编号，以删除人工组件。在弹出的确认框中，按 Plot ERPs 查看因删除所选组件而导致的与事件相关的 Potentials（或 ERP）。
要查看单个试验效应，请按绘制单个试验。查看 ERP 后，与单次试用一样，按 Accept 按钮删除所选组件。执行第二轮 ICA 并删除与衰减、闪烁、肌肉和电极噪声伪影相对应的组件。
为此，使用快速 ICA 方法、对称方法和 tan 对比函数运行 ICA，就像第一轮 ICA 一样。同样，评估组件属性，就像在第一轮 ICA 中对地形图所做的那样。然后标记与残余 TMS 衰减伪影、眨眼伪影和肌肉伪影一致的组件。
此外，根据空间和时间分布标记与信道噪声一致的组件。最后，删除标记的元件，就像在第一轮 ICA 中所做的那样，方法是选择 Tools （Tools） （工具）、Remove components （删除元件），然后在 Component（s） to remove from data （组件） 要从数据中删除的字段中输入相关的元件编号。静息态功能连接 MRI 用于识别皮质表面与异位区域连接的区域。
相对于没有异常连接的区域和健康对照中的相同视线，这些区域的 TMS 会产生异常增加的延迟活动。在这里，癫痫患者 TMS 诱发电位中异常晚期峰值的源定位可以识别产生异常活动的大脑区域。它可能在空间上与患者的癫痫发作病灶共定位。
看完这个视频，你应该对如何使用静息态功能连接、MRI 引导、TMS EEG 来评估癫痫和其他神经精神疾病患者不同区域的大脑兴奋性有一个很好的了解。遵循此程序，可以执行其他方法，如重复 TMS，以确定降低作为致病网络一部分的大脑区域的皮质兴奋性是否可以改变疾病活动。
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概述
本研究利用静息态功能连接性和MRI引导经颅磁刺激（TMS）结合EEG评估癫痫患者的局部皮层高易激性。该方法旨在识别与癫痫发作网络相关的大脑区域的高易激性。
关键研究组成部分
科学领域
- 神经科学
- 神经生理学
- 癫痫研究
背景
- 静息态功能连接性MRI揭示了神经精神疾病的异常。
- 癫痫患者经常表现出皮层高易激性。
- 经颅磁刺激可以评估皮层反应性。
- 识别高易激性可以改进诊断和治疗策略。
研究目的
- 评估癫痫患者的皮层高易激性。
- 确定高易激性是否与异常连接相关。
- 探索针对癫痫发作电路的治疗靶点的影响。
所用方法
- 静息态功能连接性分析。
- MRI引导经颅磁刺激。
- 同步EEG记录。
- 将功能连接性图叠加到结构图像上。
主要结果
- 特定脑区存在皮层高易激性的证据。
- 基于连接性识别大脑兴奋性的差异。
- 针对癫痫发作电路的治疗靶点的潜力。
- 研究结果可能增进对癫痫机制的理解。
结论
- 即使在常规EEG正常情况下也能检测到皮层高易激性。
- 该方法为癫痫发作网络提供了洞察。
- 结果支持在癫痫诊断和治疗中使用TMS和EEG。
常见问题
Executive Industry Relevance
This multimodal imaging and stimulation method enables biopharma R&D to assess cortical hyperexcitability in epilepsy models, supporting target validation by linking functional connectivity abnormalities to electrophysiological phenotypes. It provides a mechanistic de-risking tool for evaluating circuit-level excitability changes in preclinical and translational studies, particularly for neuropsychiatric indications where network hyperexcitability is a putative driver of disease. The approach enhances predictive confidence in target selection by demonstrating causal relevance of connectivity alterations to pathophysiological states.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogates therapeutic hypotheses by testing whether regions with abnormal resting-state connectivity exhibit causal hyperexcitability via TMS-EEG perturbation.
- Operational Value: Enables biological de-risking of targets by establishing whether connectivity changes correlate with measurable electrophysiological dysfunction in disease-relevant systems.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Prepares validated biological systems with quantified TMS-evoked EEG responses as a standardized assay for screening compounds that modulate cortical excitability.
- Operational Value: Supports assay reproducibility through MRI-guided targeting and ICA-based artifact removal, enabling reliable longitudinal or cross-condition comparisons.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Demonstrates disease relevance by showing that abnormal TMS-evoked activity co-localizes with seizure-onset zones, supporting continuity from connectivity biomarkers to pathophysiological circuits.
- Operational Value: Facilitates risk-adjusted advancement decisions by providing a translatable readout of circuit hyperexcitability that can be monitored across discovery to preclinical stages.
Pipeline & Workflow Integration
The method integrates into the discovery continuum by first identifying aberrant networks via rs-fcMRI, then probing their causal excitability using TMS-EEG, and finally validating target engagement through normalization of abnormal late components in evoked potentials.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing by determining whether functionally connected regions exhibit pathogenic hyperexcitability, clarifying network-level mechanisms in epilepsy models.
- Screening: Enables assay readiness through standardized TMS pulse application and ERP quantification, allowing assessment of compound effects on cortical reactivity.
- Analytics: Generates quantitative dependent variable measurements (e.g., latency and amplitude of late TMS-evoked potential components) that enable statistical comparison between disease and control states.
- Translational Research: Connects to preclinical continuity by demonstrating spatial colocalization of abnormal TMS-evoked activity with epileptogenic zones, supporting biomarker-aligned target validation.
- Enterprise Reuse: Represents a reusable platform for probing circuit excitability across neuropsychiatric indications, not limited to single-use experimental validation.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Provides predictive confidence in target validation by linking connectivity abnormalities to causal electrophysiological phenotypes, reducing mechanistic ambiguity in neuropsychiatric target selection.
- Operational Value: Ensures standardization and reproducibility through neuronavigation-guided TMS, fixed inter-pulse intervals, and multi-stage ICA artifact correction.
- Strategic Value: Improves go/no-go decisions by enabling early detection of circuit hyperexcitability, even when routine EEG is normal, thereby reducing late-stage biological risk in CNS programs.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization by identifying targets whose modulation normalizes pathological excitability, informing capital allocation toward mechanistically de-risked candidates.
Implementation Considerations
- Requires expertise in neurophysiology, TMS safety protocols, EEG acquisition, and multimodal image coregistration.
- Depends on neuronavigation systems, TMS coils compatible with simultaneous EEG, and high-density EEG caps to minimize artifacts.
- Necessitates cross-team standardization between imaging, stimulation, and electrophysiology teams to ensure consistent target selection and data interpretation.
- Involves adaptation considerations when applying to different model systems, as head size, coil positioning, and ICA parameters may require optimization across species or strain.
- Includes practical limitations such as susceptibility to movement artifacts, inter-individual variability in skull conductivity, and the need for careful subject screening to exclude contraindications to TMS.
