Name: 一种诱导大鼠抑郁症状行为的新方法 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2018-02-22T14:30:00.000+00:00
Duration: 7 min 57 s
Description: 了解通过慢性不可预测应激诱导大鼠抑郁症状行为的新方法。该模型利用Sprague Dawley大鼠建立传染性抑郁动物模型，通过糖水偏好、旷场和强迫游泳测试评估行为变化，为研究抑郁症传播机制及干预措施提供可重复的实验框架。

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作者衷心感谢索罗卡医疗中心泌尿科住院医师 R. Bilyar 博士在实验操作及视频分析方面提供的帮助。同时感谢动物资源单元负责人希拉·奥夫迪亚（Shira Ovadia）给予的支持。特别感谢 A. Alir 以及索罗卡医疗中心重症监护病房全体工作人员所提供的支持与有益的讨论。

以下实验程序遵循《赫尔辛基宣言》和《东京宣言》以及欧洲共同体《实验动物使用指南》的建议。本实验亦经内盖夫本-古里安大学动物护理委员会批准。
1. 实验操作前大鼠的准备
注意：实验操作中，选择无明显病理特征的雄性 Sprague-Dawley 大鼠，每只体重在 300 至 350 g 之间。
<ol>
	<li>每笼饲养三只大鼠，自由摄食饲料并饮水 随意 并给予至少两周的适应时间，交替进行12小时光照和12小时黑暗。</li>
	<li>实验开始前，使用为期3天的 depressive-like behaviors 检测方法对所有大鼠进行抑郁样行为测试 蔗糖偏好实验（参见步骤 4）。</li>
	<li>排除表现出抑郁样行为的大鼠，以及与这些大鼠同笼饲养的大鼠，以避免在实验开始前抑郁状态可能传播给未受影响的大鼠；首先剔除经检测呈抑郁阳性的大鼠，随后剔除与抑郁大鼠同笼饲养的大鼠。</li>
	<li>如有必要，随机剔除额外的大鼠，最终为抑郁实验组保留60只大鼠，传染组30只，对照组30只。</li>
	<li>使用编号贴纸对大鼠进行标记，并在整个实验过程中保持标记。实验期间暂时将大鼠转移至单独的笼具中饲养（在CUS、蔗糖偏好和开放场实验期间，置于同一房间并保持相同暗周期；在强迫游泳实验及其中一种应激源处理时，置于不同房间并采用不同暗周期，参见2.1.7），实验结束后将其重新放回原有的群体饲养环境。</li>
</ol>
2. 大鼠抑郁模型的建立方法
注意：为了诱导抑郁，对CUS暴露组的60只大鼠进行为期五周的多种CUS操作20。
<ol>
	<li>连续5周，每天随机选取以下7种应激源中的任意2种，分别在白天和夜间对大鼠进行暴露。
	<ol>
		<li>将大鼠分组饲养（每笼6只，而非通常的3只，持续18 h）；</li>
		<li>将大鼠置于倾斜的笼子中（沿垂直轴倾斜45°，持续3 h）；</li>
		<li>剥夺大鼠食物（18 h）；</li>
		<li>剥夺大鼠饮水（18 h），并在急性缺水期结束后立即暴露于空水瓶前（1 h）；</li>
		<li>将大鼠置于潮湿垫料笼中（在垫料中倾倒300 mL水），持续8 h（夜间周期）；</li>
		<li>对大鼠进行持续光照（24 h），每周两次采用颠倒的光/暗周期（12 h）；</li>
		<li>将大鼠置于高温环境（40°C，5 min — 夜间周期），使用另一装置提高温度。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>通过进行蔗糖偏好实验（参见步骤4）确认抑郁状态的形成。 
	注意：在上述每个步骤后，该方案可暂停。此外，若任何大鼠表现出异常行为，则应剔除该大鼠以及可能受其影响的其他大鼠。</li>
</ol>
3. 在未受干预大鼠中建立抑郁传染的实验步骤
<ol>
	<li>从CUS暴露组（60只）和抑郁传染组（30只）的大鼠中建立30个社交群体：
	<ol>
		<li>每笼饲养两只接受CUS处理的大鼠，共30个笼子。</li>
		<li>将抑郁传染组的一只大鼠分别加入各含有两只CUS应激大鼠的笼子中。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>允许 共同居住 用于 5 周 在标准条件下，提供普通饲料和水 随意.</li>
	<li>经过5周的共同饲养后，按所示顺序对各组进行蔗糖偏好、开放场地和强迫游泳实验 图1.</li>
</ol>
4. 蔗糖偏好实验21
<ol>
	<li>在黑暗周期期间，将大鼠置于与饲养环境相同的房间内的单独笼子中。</li>
	<li>在每个笼子中放置一瓶 100 mL 的 1% (w/v) 蔗糖溶液，持续 24 小时，使其适应。</li>
	<li>移除瓶子，并使大鼠禁食禁水 12 小时。</li>
	<li>在每个笼子中放置两个瓶子，一个装有 100 mL 蔗糖溶液 (1%, w/v)，另一个装有 100 mL 自来水，持续 4 小时。</li>
	<li>记录消耗的蔗糖溶液和水的体积（单位为 mL），并按以下公式计算蔗糖偏好率： 
	<img alt="蔗糖偏好公式，蔗糖消耗量与总液体消耗量的比值，教学用方程。" src="/files/ftp_upload/57137/57137eq1.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="方程 1"></li>
</ol>
5. 开场实验
注意：标准旷场实验常用于评估实验动物的运动能力、探索行为、类似焦虑的行为以及对新奇刺激的行为反应22, 23。该实验也被用于分析抑郁样行为24。旷场实验考察两种相互矛盾的行为参数：啮齿类动物对旷场中央明亮光照区域的恐惧，与其趋向新奇环境的探索欲望之间的权衡。当动物处于焦虑状态时，倾向于躲避暴露区域，紧贴墙壁停留（接触性趋避，thigmotaxis）。这种焦虑程度通过动物回避中央明亮区域的程度来判定。旷场装置由一个黑色无反光丙烯酸箱体（120 cm × 60 cm × 60 cm）构成，分为中央区域（占25%）和周围区域（占75%）。实验在动物饲养房间内进行，时间为黑暗周期期间。在旷场上方约200 cm处悬挂一台视频摄像机，用于记录实验过程22, 23。
<ol>
	<li>每次引入动物前，用5%酒精清洁装置。将大鼠置于开放场的角落，使其面向墙壁。</li>
	<li>用摄像机记录大鼠5分钟内的行为。</li>
	<li>分析录像后的以下参数：总移动距离、在场地中央区域的运动速度，以及在场地中央区域停留的时间。</li>
</ol>
6. 强迫游泳实验
注意：强迫游泳实验的原理基于以下事实：当大鼠被置于有限空间内被迫游泳时，它们最终会放弃挣扎而保持静止状态，仅偶尔移动身体以避免溺水21, 23。由于已组装的实验装置体积庞大，该实验在黑暗周期期间于另一房间内进行。
<ol>
	<li>进行适应性训练时，将大鼠放入一个玻璃圆柱形容器（高 100 cm，直径 40 cm，深 40 cm）中，容器内盛有室温水，让大鼠游泳 15 分钟。</li>
	<li>将大鼠从容器中取出，用纸巾擦干，并置于温暖的笼子中静置 15 分钟。</li>
	<li>将大鼠放回其原来的笼子中； 
	注意：此步骤可作为暂停点。此外，若在测试过程中发现任何大鼠出现溺水迹象，应立即将其取出。</li>
	<li>次日，录制一段 5 分钟的游泳过程视频，并在录像结束后分析以下指标：静止不动、攀爬行为和排便情况。</li>
</ol>

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<li>Braam, A. W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Depression%2C+subthreshold+depression+and+comorbid+anxiety+symptoms+in+older+Europeans%3A+results+from+the+EURODEP+concerted+action%5BTitle%5D)+AND+%22J+Affect+Disord%22%5BJournal%5D)">Depression, subthreshold depression and comorbid anxiety symptoms in older Europeans: results from the EURODEP concerted action.</a> J Affect Disord. 155, 266-272 (2014).</li>
<li>Kumar, V., Bhat, Z. A., Kumar, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Animal+models+of+anxiety%3A+a+comprehensive+review%5BTitle%5D)+AND+%22J+Pharmacol+Toxicol+Methods%22%5BJournal%5D)">Animal models of anxiety: a comprehensive review.</a> J Pharmacol Toxicol Methods. 68 (2), 175-183 (2013).</li>
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</ol>

作者无任何利益冲突需要披露。

根据本实验方案的应用结果，健康的实验大鼠与抑郁大鼠长期共同饲养后，会受到抑郁大鼠的负面影响，这与人类的情况相似。共同饲养五周后，原本健康的大鼠受到已抑郁同伴的影响而出现抑郁样行为，首次建立了一个明确的动物抑郁传染模型。此前一项针对猪的研究也提示抑郁猪与健康猪之间存在情绪状态的共享25。
通过应用慢性不可预知性应激（CUS）可诱导大鼠产生抑郁。该方法能够体现日常社会环境应激源的常见特征。文献资料显示，CUS是动物抑郁诱导中使用最广泛的方法。采用该方法获得的结果与临床症状及类抑郁行为具有高度相似性。若在大鼠上正确实施，大鼠可表现出所有已知的抑郁症状26。该方法在大鼠上能够诱发全部类抑郁行为，证明了CUS作为一种抑郁诱导方法具有高度的可预测性和构效效度27，28。CUS方法同样被用作动物抑郁模型，用于分析抑郁病理生理过程中的细胞与分子机制，以及研究抗抑郁药物的作用机制<sup ...

近期进行的研究表明，精神疾病可能通过传染方式轻易传播给健康个体1。这种情况被称为社会传染，通过情绪、态度或行为进行传播。只需一名抑郁个体与一个或多个健康个体互动，即可促进情绪的共享。因此，社会关系对情绪状态具有重要作用，它通过模仿和&#34;情绪传染&#34;机制，决定了情绪在个体之间的传递。传染效应所需的时间长短不一2，这不可避免地取决于情绪的强度以及接受者自身的抵抗能力。
情绪传染的显著后果使得过去的研究主要集中在负面方面。负面效应的结果导致传染性抑郁受到极大关注，研究表明，传染性抑郁会增加抑郁症患者的家庭成员和朋友表现出抑郁行为的可能性3,4,5,6。
治疗抑郁症既有个人层面的意义，也有经济层面的重要性。抑郁症常导致病态发生，其在美国的终生发病率介于13.3%至17.1%之间7。世界卫生组织的数据显示，抑郁症在全球疾病负担中位列第四，影响所有性别、年龄和社会背景的人群，可显著损害健康状况，影响人际交往能力8,9,10,11，并导致过度残疾12,13。据估计，每年约有85万人死于抑郁相关的自杀14。临床上通常为患者开具抗抑郁药物，或建议其接受认知行为治疗。这些治疗方法对约60%-80%的患者有效。然而，抑郁症的治疗仍面临重大挑战；并非所有抑郁症患者都能获得治疗。对于接受治疗的患者，部分人会出现副作用，另一些人则对治疗方案依从性较差15。对治疗产生抵抗的患者比例高达约40%14。抑郁症还经常以高昂的治疗费用、劳动力减少和提前退休等形式对经济造成影响16。据估计，抑郁症每年给美国造成约440亿美元的经济损失，几乎占该国生产力损失的一半17。高昂的治疗成本需要严密的医疗监护，这导致多种医疗支出增加，并需提前预判不良结局以及治疗反应不佳的情况18。
由于尚未发现已得到验证的动物模型可用于研究抑郁传染机制及其预防与治疗，本假想性动物实验方案首次被采用。该方案提示，通过与经历慢性不可预知性应激（CUS）的大鼠共同饲养，健康大鼠倾向于表现出抑郁样行为。本实验的主要目标是建立一种实验室操作程序，以突出显示抑郁可通过传染方式从经历CUS的大鼠传递给健康大鼠。随后，评估实验结果以确定抑郁的传染效应是否仅局限于抑郁症状，或是否也涉及其他情绪障碍，例如焦虑。本实验的最终目标是更深入地理解抑郁传染机制，从而推动新型治疗策略的研发19。

<table><tbody><tr><td>大鼠笼具</td><td>Techniplast</td><td>2000P</td><td>啮齿类动物常规饲养笼具。本实验全程用于饲养大鼠</td></tr><tr><td>水</td><td>-</td><td>-</td><td>实验各阶段使用的普通自来水</td></tr><tr><td>普瑞纳饲料</td><td>Purina</td><td>5001</td><td>提供给大鼠、小鼠和仓鼠的啮齿类动物实验室饲料，是一种生命周期营养饲料，已在生物医学研究中使用超过50年。本实验中大鼠可自由取食</td></tr><tr><td>水瓶</td><td>Techniplast</td><td>ACBT0262SU</td><td>150 ml 水瓶，分别装有 100 ml 水和 100 ml 1%（w/v）蔗糖溶液</td></tr><tr><td>黑色无光泽有机玻璃箱</td><td>-</td><td>-</td><td>（120 cm &amp;times; 60 cm &amp;times; 60 cm），分为中央区域（占25%）和周围边缘区域</td></tr><tr><td>视频摄像机</td><td>Canon</td><td>-</td><td>用于开放场实验中高清记录大鼠行为的数码摄像机</td></tr><tr><td>酒精</td><td>药房</td><td>-</td><td>将99%药用酒精稀释至5%，用于在每只大鼠测试前清洁开放场实验箱</td></tr><tr><td>玻璃圆柱</td><td>-</td><td>-</td><td>高100 cm、直径40 cm、深40 cm的圆柱形容器，用于进行强迫游泳实验</td></tr><tr><td>纸巾</td><td>药房</td><td>-</td><td>干燥纸巾，用于将大鼠从水中取出后擦干体表</td></tr><tr><td>记号笔</td><td>-</td><td>-</td><td>常用的粗头记号笔，用于标记大鼠</td></tr></tbody></table>

一种诱导大鼠抑郁样行为的新方法

A New Method for Inducing a Depression-Like Behavior in Rats

传染性抑郁是一种尚未被充分认识的现象，其原因在于该领域相关研究资料尚不充分。目前，尚无现成的研究模式可用于探讨传染性抑郁的作用机制、预防、控制及治疗方法。因此，本研究的目的是建立首个传染性抑郁的动物模型。
健康的 rats 在接触抑郁的 rats 后可能会表现出抑郁行为。根据本方案所述，通过在5周内对 rats 施加多种慢性不可预测性应激（CUS）处理，可诱导其产生抑郁。蔗糖偏好实验的成功结果证实了 rats 抑郁状态的形成。随后，将经历 CUS 处理的 rats 与来自传染组的未受干预 rats 同笼饲养（每笼2只抑郁 rats 配1只未受干预 rats），持续额外5周。由经历 CUS 的 rats 与未受干预 rats 共同组成了30个社交群体。
本研究提出的动物抑郁传染方案主要包含将经历慢性不可预知性应激（CUS）的大鼠与健康大鼠同笼饲养5周。为验证该方法的有效性，需进行一系列测试：首先在诱导大鼠产生抑郁状态后进行蔗糖偏好测试，随后在共居期结束时再次进行蔗糖偏好测试，并同时开展旷场实验和强迫游泳实验。整个实验过程中，每只大鼠均被标记编号，并在每次测试后均被放回原笼具中。
该方法存在一些局限性，例如在蔗糖偏好实验中，实验组与对照组之间记录到的差异较弱，以及强迫游泳实验具有不可逆的创伤性结果。在将来应用该方案之前，这些因素可能需要考虑其适用性。尽管如此，在实验结束后， naïve 大鼠在与接受慢性不可预知性应激（CUS）处理的大鼠同笼饲养5周后，出现了传染性抑郁现象。

蔗糖偏好实验： 在将大鼠暴露于为期5周的慢性不可预知性应激（CUS）以诱导抑郁状态后，再将健康大鼠与经历CUS的大鼠共同饲养5周。在实验结束时，这两组大鼠均表现出类似抑郁的行为（图2）。这种行为的证据体现在抑郁大鼠在CUS后对蔗糖的偏好降低：与对照组30只大鼠（101 ± 7%，图2）相比，CUS处理组大鼠的蔗糖偏好显著下降（65 ± 2.8%，p &lt; 0.001，图2）。在10周时，60只经历CUS的大鼠与对照组30只大鼠相比，蔗糖偏好仍存在统计学显著差异（95 ± 3.4%，图2 vs. 72 ± 3.3%，p &lt; 0.001，图2）；同样，与CUS处理大鼠共处5周后的30只“抑郁传染”大鼠也表现出显著降低的蔗糖偏好（76 ± 4.7%，p &lt; 0.001，<strong class="...

本方案描述了一种新模型，即健康大鼠通过接触慢性不可预测应激（CUS）大鼠，可在一定时间内通过传染方式产生抑郁样行为。

传染性抑郁是一种尚未被充分认识的现象，其原因在于相关研究资料尚不充分。目前，该领域存在……

该模型的总体目标是在大鼠中建立抑郁传染模型。该方法有助于回答行为学领域的一些关键问题，例如传染性抑郁的作用机制、预防、控制及治疗方法。该技术的主要优势在于，它是一种建立传染性抑郁的全新模型。该技术的应用前景涉及抑郁症的治疗，因为目前尚无可用于研究传染性抑郁症的现有模式。在实验操作中，选择无明显病理特征的雄性 Sprague Dawley 大鼠，每只体重介于 300 至 350 克之间。每笼饲养三只大鼠，自由获取食物和水。在12小时光照和12小时黑暗的循环条件下，至少进行两周的适应期。在实验开始前，使用为期三天的蔗糖偏好实验检测所有大鼠是否存在类似抑郁的行为。具体操作为：在黑暗周期期间，将大鼠单独饲养于与集体饲养环境相同的房间内的独立笼具中。每个笼子中放置一瓶 100 毫升的 1% 蔗糖溶液，持续 24 小时，以进行适应。24 小时后，移除瓶子，并使大鼠禁食禁水 12 小时。12 小时后，在每个笼子中放置两瓶液体，一瓶含有 100 毫升 1% 蔗糖溶液，另一瓶含有 100 毫升自来水，持续 4 小时。四小时后，记录消耗的蔗糖溶液和水的体积（单位为毫升），并按所示方法计算对蔗糖的偏好程度。剔除抑郁测试呈阳性的大鼠，随后剔除与抑郁大鼠同笼饲养的大鼠。如有必要，随机排除其他额外的大鼠，以形成最终的分组。使用编号贴纸标记大鼠。为诱导抑郁，对慢性不可预测应激暴露组中的60只大鼠施加以下七种应激因素中的任意两种。以随机顺序连续五周，每天白天使用一种应激因素，夜间使用另一种应激因素。将大鼠按每笼6只（而非通常的3只）分组饲养18小时。将大鼠置于沿垂直轴倾斜45度的笼子中3小时。对大鼠进行18小时的食物剥夺。将大鼠禁水18小时，并在1小时后向其展示空水瓶。在夜间周期内，将大鼠置于铺有湿润垫料的笼子中持续8小时。每周两次，在反向光-暗周期中对大鼠进行24小时连续光照处理。在夜间周期内，将大鼠置于温度为 40 摄氏度的高温环境中持续五分钟。在暴露于两种选定的应激源后，通过进行蔗糖偏好实验来确认抑郁状态的形成。首先，将两只经历慢性不可预知性应激（CUS）的大鼠放入一个笼子，在 30 个不同的笼子中各放入两只。然后将抑郁传染组的一只大鼠加入到每只含有两只CUS暴露大鼠的笼子中，在标准条件下共同饲养五周。五周共同饲养结束后，对所有组别进行蔗糖偏好实验、开放旷场实验和强迫游泳实验。每次引入动物前，用5%酒精清洁实验装置。将大鼠置于开阔场地的角落，使其面向墙壁。使用摄像机记录大鼠五分钟内的行为。分析录像数据，包括总移动距离、在场地中央区域的运动速度以及在场地中央区域停留的时间。进行适应性训练时，将大鼠放入装有室温水的玻璃圆筒中，让其游泳15分钟。随后将大鼠从圆筒中取出，用纸巾擦干，并置于温暖的笼子中静置15分钟，之后将其放回饲养笼。次日，录制大鼠5分钟游泳过程的视频，分析其静止不动、攀爬及

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科研

JoVE Journal

Behavior

行为

一种诱导大鼠抑郁症状行为的新方法

本视频展示了通过反复固定小鼠以诱导慢性应激的方法，该方法可导致皮质酮释放，并降低神经元中谷氨酸受体的活性，从而引发类似抑郁的行为。...

通过固定应激在小鼠中诱导类似抑郁行为

来源：Rich, M. T., 等．利用光遗传学逆转神经可塑性并抑制大鼠的可卡因寻求行为．J. Vis. Exp.

光遗传学诱导长期抑制以抑制大鼠觅药行为

本方案描述了强迫游泳实验，该实验用于研究啮齿类动物类似抑郁的行为。该操作包括将动物放入盛有水的容器中，最终导致动物表现出静止行为，这种行为被认为反映了行为绝望。...

强迫游泳实验作为类抑郁行为的模型

本文介绍了小鼠中不可预测的慢性温和应激方案。该方案可诱导长期的类抑郁表型，并可用于评估潜在抗抑郁药物在逆转行为学及神经分子水平类抑郁缺陷方面的有效性。...

小鼠快感缺失诱导的不可预测性慢性轻度应激方案

本文介绍了一种通过颈内动脉阻塞大脑中动脉以在大鼠中诱导卒中后抑郁的实验方案。我们采用Porsolt强迫游泳实验和蔗糖偏好实验来确认并评估所诱导的抑郁情绪状态。...

一种用于诱导大鼠卒中后抑郁的中动脉闭塞技术

本文提供了一种使用固定装置对慢性固定小鼠诱导类抑郁行为的简化且标准化的实验方案。此外，还介绍了用于验证抑郁状态诱导的行为学和生理学技术。...

一种用于诱导小鼠抑郁样行为的慢性制动应激方案

本文介绍了一种研究大鼠抑郁样行为和快感缺失行为的实验方案。该方案结合了两种成熟的动物行为学方法——蔗糖偏好实验和新环境诱导的进食抑制实验，并利用自动化食物和液体摄入监测系统，通过替代性参数间接评估啮齿类动物的行为表现。...

使用自动化食物摄入监测系统进行大鼠蔗糖偏好与新奇性诱导进食减少测试

本方案描述了一种在大鼠模型中研究社会等级的方法。大鼠执行一项复杂的潜水取食任务，根据其潜入水下并游泳获取食物颗粒的意愿形成明确的等级关系。该方法用于理解高度社会性动物在小群体中的决策行为及社会关系。...

一种用于研究大鼠社会结构与相互作用的复杂潜水觅食任务

本文介绍了在小鼠和大鼠中使用物理束缚应激诱导应激反应的操作步骤，并讨论了在啮齿类动物模型中选择和使用束缚应激时应考虑的其他因素。...

在小鼠和大鼠中通过束缚诱导应激

本文介绍了一种诱导独特的大鼠双相情感障碍模型的实验方案，该模型可同时表现出类似躁狂和类似抑郁的行为。...

建立双相情感障碍的大鼠模型

本文介绍了一种嗅觉偏好测试方案，可用于评估抑郁小鼠模型对具有吸引力和厌恶性气味刺激的负面嗅觉偏向。...

一种用于测量抑郁小鼠模型中嗅觉享乐偏好的嗅觉偏好测试

了解通过慢性不可预测应激诱导大鼠抑郁症状行为的新方法。该模型利用Sprague Dawley大鼠建立传染性抑郁动物模型，通过糖水偏好、旷场和强迫游泳测试评估行为变化，为研究抑郁症传播机制及干预措施提供可重复的实验框架。

一种诱导大鼠抑郁样行为的新方法

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