Grignard-Reaktion

Die Grignard-Reaktion ist ein nützliches Werkzeug für die Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen in der organischen Synthese.

Diese Reaktion wurde vor mehr als einem Jahrhundert von einem französischen Chemiker namens Victor Grignard entdeckt, für den er 1912 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde.

Die Grignard-Reaktion besteht aus zwei Schritten. Der erste Schritt ist die Reaktion eines Organohalogenids mit Magnesiummetall, das normalerweise in Form von Spänen vorliegt. Dies führt zur in situ Bildung eines Organomagnesiumhalogenids, auch bekannt als Grignard-Reagenz.

Der zweite Schritt ist die Reaktion zwischen diesem Reagenz und einer carbonylhaltigen Verbindung wie Aldehyd, Keton oder Ester, und je nach verwendeter Verbindung wird ein sekundärer oder tertiärer Alkohol hergestellt, der aus organischen Anteilen sowohl aus dem Reagenz als auch aus der carbonylhaltigen Verbindung besteht.

In diesem Video zeigen wir ein Schritt-für-Schritt-Protokoll zur Herstellung von Allylmagnesiumbromid, einem häufig verwendeten Grignard-Reagenz in Chemielaboren. Daran schließt sich das Verfahren an, bei dem dieses Reagenz mit trans-Zimtaldehyd umgesetzt wird, um einen sekundären Alkohol zu erhalten. Zuletzt werden wir uns einige Anwendungen dieser Reaktion ansehen.

Vor der Zugabe der Reagenzien werden ein 50-ml-Kolben und ein Rührstab flammgetrocknet, um alle Spuren von Wasser zu entfernen, und dann unter einer Stickstoffatmosphäre auf Raumtemperatur abgekühlt. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da Grignard-Reagenzien sehr empfindlich auf Feuchtigkeit reagieren.

Fügen Sie als nächstes ofengetrocknete Magnesiumspäne und einige Jodkristalle hinzu, die den Beginn der Reaktion erleichtern, indem Sie alle Magnesiumoxidbeschichtungen vom Metall entfernen. Fügen Sie anschließend 24 mL wasserfreies THF hinzu.

Stellen Sie den Kolben in ein Eiswasserbad, um die entstehende Hitze zu mildern, und fügen Sie unter Rühren langsam Allylbromid über eine Spritze hinzu. Nehmen Sie dann den Kolben aus dem Eiswasserbad und lassen Sie das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreichen. Um den Abschluss der Reaktion sicherzustellen, verwenden Sie eine Gaschromatographie, um den Verbrauch von Allylbromid zu überwachen.

Sobald die Grignard-Reaktion gebrauchsfertig ist, bereiten Sie sich auf den nächsten Reaktionsschritt vor. In einen flammgetrockneten 200-ml-Kolben und einen Rührstab werden transzimtaldehyd und 30 ml wasserfreies THF gegeben und unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Dies ist wichtig, da das Grignard-Reagenz in Gegenwart von Feuchtigkeit zerstört wird und nicht mit der carbonylhaltigen Verbindung reagiert.

Die Transzimtaldehydlösung wird in einer Temperatur von 0 Grad gerührt und eine Nadel mit doppelter Spitze in den Kopfraum eingeführt, wobei das andere Ende in den Kopfraum des Kolbens mit dem Grignard-Reagenz eingeführt wird. Entfernen Sie den mit Stickstoff gefüllten Ballon aus dem Zimtaldehyd und geben Sie eine Stickstoffleitung in den Grignard-Kolben.

Üben Sie mit der Stickstoffleitung einen Überdruck aus, um das Grignard-Reagenz in das Zimtaldehyd zu überführen. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, ersetzen Sie die Doppelnadel durch einen Ballonaufsatz, entfernen Sie das kalte Bad und rühren Sie bei Raumtemperatur um. Um festzustellen, ob die Reaktion abgeschlossen ist, verwenden Sie eine Dünnschichtchromatographie, um den Verbrauch von trans-Zimtaldehyd zu überwachen.

Sobald festgestellt wurde, dass die Reaktion abgeschlossen ist, kühlen Sie das Gemisch auf 0 Grad ab und fügen Sie unter Rühren vorsichtig 30 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und 50 ml Ethylacetat hinzu. Trennen Sie die Schichten mit einem Scheidetrichter und extrahieren Sie die wässrige Schicht mit drei 50-ml-Teilen Ethylacetat. Mischen Sie die organischen Extrakte im Scheidetrichter und waschen Sie sie mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung.

Entfernen Sie Wasserreste aus den kombinierten organischen Schichten durch Zugabe von ca. 500 mg Magnesiumsulfat, filtrieren Sie dann den Feststoff ab und spülen Sie ihn mit zusätzlichem Ethylacetat ab. Konzentrieren Sie das Gemisch unter reduziertem Druck und reinigen Sie das Rohmaterial mit Hilfe der Flash-Säulenchromatographie.

Um die Struktur des Produkts zu überprüfen, lösen Sie 2 mg des getrockneten Materials in 0,5 mL deuteriertem Lösungsmittel auf und analysieren Sie es mittels Protonen-NMR.

Nachdem wir nun ein Beispiel für ein Laborverfahren gesehen haben, sehen wir uns einige nützliche Anwendungen der Grignard-Reaktion an.

Phorboxazol A ist ein Naturprodukt, das nachweislich starke antibakterielle, antimykotische und antiproliferative Eigenschaften aufweist, was zu Bemühungen um die Entwicklung synthetischer Verfahren für seine Herstellung veranlasst hat. In einem Schlüsselschritt dieser Synthese wird die Grignard-Reaktion verwendet, bei der ein Oxazolyl-Methylmagnesiumbromid ein Lactoncarbonyl angreift, um ein hemiketales Zwischenprodukt zu bilden. Obwohl die Grignard-Reaktion weit verbreitet ist, können je nach Beschaffenheit des Substrats Nebenreaktionen auftreten, die bei der Entwicklung einer neuen Synthese berücksichtigt werden sollten.

Wenn das Substrat beispielsweise ein behindertes Carbonyl ist, kann das Grignard-Reagenz als Base reagieren, das Substrat deprotonieren und ein Enolat ergeben. Bei der Aufarbeitung wird das Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Alternativ kann eine Beta-Hydrid-Eliminationsreaktion stattfinden, die zur Reduktion des Carbonyls zu Alkohol führt.

Um diese Nebenreaktionen zu unterdrücken, werden der Reaktion Lanthanidsalze wie Cer(III)-chlorid zugesetzt, wobei die Salze mit dem Carbonylsauerstoff harmonieren, wodurch die Carbonylelektrophilie erhöht wird. Dies wiederum ermöglicht es dem Grignard-Reagenz, das Carbonyl hinzuzufügen, um das gewünschte Produkt zu erhalten, und verringert die Rate unerwünschter Produkte.

Zum Beispiel dominiert bei der Reaktion zwischen Cyclopentylmagnesiumchlorid und Cyclohexenon das Betahydrid-Eliminationsprodukt, wenn kein Cer-3-Chlorid zugesetzt wird. Wenn jedoch die gleiche Reaktion in Gegenwart des Cersalzes durchgeführt wird, wird das gewünschte Zusatzprodukt in hoher Ausbeute erhalten.

Sie haben gerade JoVEs Einleitung zur Grignard-Reaktion gesehen. Sie sollten nun die Prinzipien der Grignard-Reaktion verstehen, wie man ein Experiment durchführt und einige seiner Anwendungen. Danke fürs Zuschauen!