Summary
I dette manuskript, beskriver vi perkutan isoleret nedsat perfusion med samtidig chemofiltration som behandling for inoperabel levermetastaser. Denne procedure udføres under generel anæstesi i angiosuite af et erfarent team, der består af en interventionel radiolog, en klinisk perfusionist og narkoselægen.
Abstract
Inoperabel levermetastaser af kolorektal cancer kan behandles med systemisk kemoterapi, der sigter mod at begrænse sygdommen, forlænge overlevelsen eller slå inoperable metastaser til resekterbare dem. Nogle patienter lider imidlertid af bivirkninger eller progression under systemisk behandling. For patienter med metastaseret uveal melanom er der ingen faste systemisk terapi muligheder. For patienter uden extrahepatisk sygdom, kan isoleret leveren perfusion (IHP) muliggøre lokal sygdomskontrol med begrænsede systemiske bivirkninger. Tidligere blev dette udført under åben kirurgi med tilfredsstillende resultater, men sygelighed og dødelighed i forbindelse med offentligt udbud, forbudt en udbredt anvendelse. Derfor blev perkutan nedsat perfusion (PHP) med samtidig chemofiltration udviklet. Udover faldende sygelighed og dødelighed, kan denne procedure gentages, forhåbentlig fører til en højere responsrate og forbedret overlevelse (ved lokal styring af sygdom). Under PHP, katheters placeres i den korrekte hepatiske arterie, til infusion det kemoterapeutiske middel og i ringere cava vene til at aspirere chemosaturated blodet vender tilbage gennem de hepatiske vener. Den cava venekateter er en dobbelt ballonkateter, der forbyder lækage i det systemiske kredsløb. Blodet vender tilbage fra det hepatiske vener aspireres gennem katetret fenestrationer og derefter perfunderet gennem en ekstrakorporale filtreringssystem. Efter filtrering blodet returneres til patienten ved en tredje kateter i den højre indre halsvene. Under PHP en høj dosis af melphalan infunderes ind i leveren, som er giftigt og ville føre til livstruende komplikationer, når de indgives systemisk. På grund af den betydelige hæmodynamisk ustabilitet som følge af kombinationen af cava veneokklusion og chemofiltration, hæmodynamisk monitorering og hæmodynamisk understøttelse er af afgørende betydning i denne komplekse procedure.
Introduction
Resektion af maligne levertumorer er det første valg af behandling for både primære og sekundære hepatiske maligniteter. Men en stor del af patienterne ikke kandidater til kirurgi på grund af forlænget sygdom eller placeringen af metastaser. For patienter med inoperabel metastaser fra kolorektal carcinom, systemisk terapi er ofte den foretrukne behandling. Levermetastaser fra uveal modermærkekræft er ofte små og diffust spredt over hele leveren. Ingen standard systemisk behandling er tilgængelig for denne gruppe patienter. Lokal terapi kan være et alternativ til systemisk behandling, i tilfælde metastaserne er begrænset til leveren.
På grund af den specifikke vaskulære anatomi af leveren, kan dette organ isoleres fra det systemiske kredsløb. Dette tillader perfusion af leveren med højdosis kemoterapi (IHP, isoleret hepatisk perfusion). Desuden lever maligniteter har en dominerende eller eksklusive vaskulær forsyning fra hepatic arterie, er der 70-80% af udbuddet af den ikke-tumorøse leverparenchym afledt fra portalen vene. 1, 2 Denne teknik blev udviklet over tyve år siden, til behandling af patienter med inoperabel metastaser fra forskellige primære oprindelse. 3, 4. Specielt uveale melanom patienter med metastaser i leveren kan være kandidater til IHP fordi metastaser er ofte små og spredt over hele leveren, og i øjeblikket ingen standard systemisk terapi er tilgængelig. 5, 6
Princippet om IHP er midlertidigt at isolere leveren fra det systemiske kredsløb og perfundere orgel med en høj dosis kemoterapi, hvilket fører til høj lokal drug eksponering med begrænsede systemiske bivirkninger. 7 Denne høj dosis kemoterapi ville være toksisk og føre til komplikationer når de indgives systemisk. Hovedparten af IHP blev udført med melphalan, og har undersøgt behandling af hepatisk metastasi. s fra kolorektal kræftpatienter, samt patienter med uveale melanom metastaser 8,9 Adskillige studier af IHP under åben kirurgi tyder på, at denne behandling kan være effektiv: 50-59% tumor responsrater (delvis og komplet respons) til behandling af kolorektal cancer og en 68% tumorresponsrate til patienter med metastatisk uveal melanom er blevet rapporteret. 8,10,11,12 trods af disse behandlingsresultater, denne procedure aldrig vundet bred accept, på grund af kompleksiteten af proceduren, varigheden af hospitalet bo og den tilhørende morbiditet og mortalitet.
Perkutan hepatisk perfusion (PHP) tilbyder en minimal invasiv alternativ til IHP og blev første gang påvist i et porcint model i 1993 under anvendelse af doxorubicin 13 og den første i human forsøg blev udført ved Ravikumar et al. i 1994. 14 På grund af manglende dokumentation for virkningen, blev teknikken stort set forladt indtil begyndelsen 2000'erne, når det wsom re-evalueret i National Cancer Institute (NCI) i USA. 15 Under PHP, er et kateter placeret perkutan i den korrekte hepatiske arterie via den femorale arterie at indgyde det kemoterapeutiske middel. En anden kateter anbringes i ringere cava vene via den femorale vene for at aspirere den hepatiske chemosaturated udstrømning (se PHP kredsløbet i figur 1). Isoleringen aspiration kateter placeret i cava vene er en dobbelt ballonkateter, der forbyder lækage i det systemiske kredsløb. Den aspireret chemosaturated blod filtreres af en dobbelt trækul filter og returneres til patienten ved en tredje kateter placeret i det indre halsvene. Patienten indlægges på hospitalet med en længde på ophold på ~ 3 dage. Proceduren for PHP udføres i en angiografi rum under generel anæstesi ved en veluddannet tværfagligt team bestående af en dedikeret interventionel radiolog, anæstesiolog og en ekstrakorporal perfusionist. Et kirurgisk onkolog og medicinsk onkolog er også medlemmer af denne tværfagligt team, og især fokusere på at informere patienten, patientens udvælgelse og postoperativ pleje.
Figur 1. Skematisk billede af PHP kredsløb. Dette tal viser opsætningen af PHP kredsløb. Det viser en isoleret hepatisk perfusionskredsløb med ekstra legemlig bypass linje. Klik her for at se en større version af dette tal.
Denne minimale invasiv procedure er forbundet med mindre operativ morbiditet og kan gentages flere gange (mindst op til 4 gange). Desuden tager det kun cirka 3 til 4 timer og patientrestitution er hurtig. Fordelen ved PHP er, at alle størrelser af metastaser kan behandles, og mikro metastaser er ved at blive treated så godt. Også placeringen af metastaser, tæt på vaskulære strukturer og galdegange, er ikke en kontraindikation for PHP. Indledende undersøgelser blev udført med den 1. generation filter, med en 77% (middel) filter ekstraktionseffektiviteten. 16 For nylig resultaterne af en fase III-forsøg blev udgivet af Hughes et al., Som viser en betydelig forbedring af hepatisk progressionsfri overlevelse i uveal melanom patienter med levermetastaser behandlet med PHP i forhold til bedste alternativ pleje. 17
Siden april 2012 en 2. generation filter er tilgængelig. I prækliniske studier den 2. generation filter udvinding 98% af melphalan. Flere undersøgelser og case-serier undersøger PHP for flere indikationer er blevet offentliggjort, men bortset fra den seneste udgivelse fase III forsøg, er ikke i udstrakt grad blevet analyseret overlevelse. 16,18,19,20 I nærværende undersøgelse har vi fokus på den interventionelle radiology procedure, såvel som bedøvelsesmiddel forvaltning og ekstrakorporal cirkulation, der bruges under denne procedure for at lette anvendelsen af denne behandling i andre medicinske centre.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Bemærk: Efter en patient opfyldte alle inklusions- og blev omhyggeligt vurderet af en medicinsk onkolog, kirurg og anæstesiolog blev en patient inkluderet i undersøgelsen. Alle patienter forudsat skriftligt informeret samtykke. Begge kliniske studier blev godkendt af den lokale Medical Ethics Committee for Leiden University Medical Center og udføres i overensstemmelse med de etiske standarder i Helsinki-erklæringen.
1. Pre-proceduremæssige Angiografi af interventionel radiolog
- Som forberedelse til PHP procedure, udføre en præ-proceduremæssig angiografi 20 flere dage før PHP for arterielle anatomi kortlægning. Under denne procedure udføre angiografi af øvre mesenteriske arterie (SMA), cøliaki stammen og hepatiske arterier. 21
- Under angiografi, bruge kontraststof ved hjælp af en pumpe injektor i de fælles hepatisk arterie og Lobar arterier ved hjælp af en 2.4F eller 2.7F mikrokateteret. (Materialliste, punkt 7).
- Injicer 15 ml ikke-fortyndet kontrast (iopromid 300) (Material List, punkt 14) med en hastighed på 5 ml / sek for angiografi fra den fælles hepatisk arterie og 12 ml ved 3 ml / sek for lobar injektioner. 21
- Afgrænse den hepatiske vaskulære anatomi og den vaskulære tumor levering ved injektion af kontraststof som beskrevet i trin 1.1.2. 21
- Bestemme risikoen for tilbagestrømning af det kemoterapeutiske middel til hepatico-enterisk anastomose (såsom den gastroduodenale eller højre gastrisk arterie). 21 Identificer vaskulære varianter, såsom en afvigende højre eller venstre hepatiske arterie. 21
- I tilfælde af en mulig risiko for refluks, hvis der er mindre end ~ 1 cm ordentlig hepatisk arterie distalt for gastroduodenale arterie (GDA), embolisere denne arterie med aftagelige microcoils eller vaskulær stik (Material List, punkt 15 og 16). Også embolisere andre mave- og / eller enteriske anastomoser at forhindre strømning af chemotheraputic narkotika til andre strukturer. 21
- Embolisere arterielle grene distale af infusionsstedet med vaskulær forsyning til maven, bugspytkirtel og tarme af mellemgulvet. 21
2. PHP Procedure I: Forberedelse og Oprettelse af en Perfusion Circuit
- Forberedelse af Ekstra legemlig perfusionist (ECP)
- Saml chemosaturation tubingpack, chemofilters og centrifugalpumpe. (Material List, elementer 1b og 12) Disse poster er i indpakningen fra producenten.
- Skyl komplet ekstrakorporal kredsløb med CO 2 gas.
- Prime kredsløbet med NaCl 0,9% og heparin (2000 IU / L), herunder filtrene.
- Skyl den ekstrakorporale systemet med 6 L hepariniseret 0,9% NaCl, først ved hjælp af tyngdekraften som primeline allerede er til stede i systemet. Efter kulfiltre er fuldt hydreret, bruge centrifugal pUMP at lægge mere pres på filtrene, med henblik på at fjerne de resterende gasbobler.
Bemærk: En lille hammer kan anvendes til at fjerne gasbobler af vibrationer og resonans.- Prime dobbelt ballonkateter linje og omløbsledning.
- Prime venstre chemofilter (med 1 l) og de-boble, så prime højre chemofilter (med 1 l) og de-boble.
- Hydrat chemofilters (3 L per patron) efter indledende priming af systemet langsomt. Dette kan tage 10-20 min pr chemofilter.
- Prime boble fælde (arterielt filter).
- Skyl den ekstrakorporale systemet med 6 L hepariniseret 0,9% NaCl, først ved hjælp af tyngdekraften som primeline allerede er til stede i systemet. Efter kulfiltre er fuldt hydreret, bruge centrifugal pUMP at lægge mere pres på filtrene, med henblik på at fjerne de resterende gasbobler.
- Kontroller og kalibrere flowmåler Trykovervågningsenheder, som er programmeret i centrifugalpumpe softwaremenu, ifølge producentens instruktioner.
- Patientforberedelse på Angiografi Room af anæstesilægen
- Opsæt den nødvendige overvågning af bedøvelsesmiddel ledelse:
- Placer en blodtryk band for non-invasiv blodtryk måling EKGelektroder på patientens bryst til EKG monitorering samt São 2 overvågning.
- Placer en Bispectral Index Scale (BIS) sensor på patientens pande for at måle patientens anæstesidybden, i dette tilfælde narkoselægen er vant til at arbejde med dette.
- Opsæt ventilationsudstyr ifølge producentens anvisninger, herunder ET-CO 2 via ventilation maskine og endotracheale rør. Placer ventilation maskine på den modsatte side af patienten, hvor IR står, som anvist af producenten.
- Placer patienten på angiografi værelse bordet og direkte dækker patienten med en varm luft tæppe til at mantain normotermi.
- Placer en perifer venøs adgang i en højre arm vene til administration af iv anæstetika og iv væsker.
- Fremkald anæstesi (med anæstetika på narkoselægen præference), udføre endotrakeal intubation og start intermittent positivt tryk ventilation (IPPV).
- Opretholde anæstesi til en BIS = 50, MAP = 65 mmHg, normuria på 0,5 ml / kg / time.
- Placer en nasopharyngeal kropstemperatur termometer.
- Placer train of four (TOF) elektroder til neuromuskulær blokade overvågning som beskrevet i producentens instruktioner (ved anesthesiologist præference).
- Opsætning og forberede en hurtig væske management system / eller væske varmere (Material List, punkt 2), som beskrevet i producentens anvisninger.
- Tænd for avancerede skærm (Material List, punkt 4), og tilslut alle kabler.
- Sæt en 22 G arteriel linje i venstre radiale arterie for gennemsnitlig arterielt tryk (MAP) overvågning. (Material List, punkt 3).
- Placer et centralt venekateter for central venøs trykmåling i venstre interne halsfedt.
- Indsæt en urinblære kateter.
- Vedligehold normotermi By varm luft tæpper og varm intravenøse væsker.
- Monitor CVP og intra-arterielle blodtryk hjælp af en avanceret monitor (Material List, punkt 4) under hele proceduren.
- Bestem en baseline aktiveret koagulationstid (ACT) ved at tegne en blodprøve og placere den i ACT meter.
- Derudover er der på induktion administrere intravenøs cefazolin 1 g, pantoprazol 40 mg og hydrocortison 300 mg.
- Opsæt den nødvendige overvågning af bedøvelsesmiddel ledelse:
- Forberedelse af apotekeren
- Rekonstituer melphalan (3,0 mg / kg legemsvægt (maksimal dosis 220 mg) (Material List, punkt 9)) ved hurtigt at injicere 10 ml af den medfølgende solvens direkte i hætteglasset med frysetørret pulver under anvendelse af en steril kanyle (20 G eller større nål diameter ) og sprøjte.
- Umiddelbart ryste hætteglasset kraftigt, indtil en klar opløsning er opnået. Dette tilvejebringer en 5 mg / ml opløsning af melphalan.
- fortyndes straks den dosis, der skal indgives i NaCl 0,9% injektion, USP, til enkoncentration, der overstiger 0,45 mg / ml.
- Komplet administration inden 60 minutter af rekonstituering.
- Forberedelse på Angiografi Room af interventionel radiolog (IR)
- Læg de nødvendige værktøjer og forsyninger (sterile) ved et bord. (Materialer List, varer 1a, 3,5,6,7,8,11).
- Dæk patient med sterile plader.
- Placering af kapperne ved IR
- Brug ultralyd vejledning for placering af hylstre i de interne halsvener (IJV) både venstre og højre.
- Placer en 7,5 freestyle triple lumen intravenøst kateter, 20 cm (Material List, punkt 5) i venstre IJV. Denne kappe anvendes af narkoselægen for CVP måling og infusion af sympatomimetiske lægemidler.
- Placer en 10F venøst tilbageløb kateter (Material List, punkt 1a) i den rigtige IJV. Denne kappe anvendes til venøs returnering af det filtrerede blod efter ekstrakorporal chemofiltration.
- Placer en 5F kappe i den venstre fælles arteria femoralis (CFA) (Material List, punkt 6).
Bemærk: Denne kappe anvendes til koaksialt placeret mikrokateteret at tilføre kemoterapeutisk middel. - Placer en 18F kappe i den højre fælles femorale vene (CFV) (Material List, punkt 8) efter seriel dilatation med 8-10F og 12-14F dilatatorer. Brug dilatatorer at justere indføringsåbning til den rigtige størrelse til sidst korrekt placere 18F kappe. Bemærk: Denne kappe anvendes til at introducere den dobbelte ballonkateter (Isolation Aspiration kateter).
- Isolering af Nedsat Vein og Oprettelse af en Circuit uden for kroppen
- Administrer heparin efter alle skafter er blevet placeret; ved en indledende dosis på 300 IE / kg (Material List, punkt 11).
- Bevar den aktiverede koagulationstid (ACT) over 50 sek under hele proceduren med yderligere heparin bolusdoser efter behov.
- Start norepinephrin (50 ml 0,2 mg / ml) 0,1-2 ug / kg / min og phenylephrin (50 ml 0,1 mg / ml) 0,1-2 ug / kg / min og væske administration (500 ml krystalloider) at opretholde hæmodynamiske parametre nære til en gennemsnitlig arterietryk (MAP) af 65 mmHg, og urinproduktion på 0,5 ml / kg / time.
- Gennem 5F kappe i den venstre fælles femorale arterie, indføre 2.7F mikrokateteret (Material List, punkt 7) co-aksialt og placere den i den rigtige hepatiske arterie eller Lobar arterier bruger angiografi overvågning.
- Gennem 18F kappe i den rigtige fælles femorale vene, indføre 16F dobbelt ballonkateter (Isolation Aspiration kateter) og læg den med spidsen i højre atrium ved hjælp af angiografi overvågning.
- Umiddelbart efter placering af katetre, vedhæfte disse til ekstrakorporal systemet ved hjælp af særlige forbindelsespunkter; den venøse returledning til kappen i IJV og de udadgående linier til isolation kateteret.
- Start centrifugal pumpe som beskrevet af fabrikanten:
Bemærk: Alle linjer er åbne nu og flow kører over bypass linje. - Efter intravenøs infusion af 0,5 L kolloid opløsning (Material List, punkt 13), oppuste kraniel ballon med en 50% saltvand og 50% blanding kontrastmidler.
- Med den kaudale ballon stadig deflateret, langsomt trækkes dobbelt ballonkateter indtil craniale ballonen er ved krydset af det højre atrium og den inferiore cava vene (IVC), lige over den højre hepatisk vene (ballonen er nu kileformet, som illustreret i figur 2).
- Pump den kaudale ballon med en blanding af 90% saltvand og 10% kontrastmidler indtil sidekanter den oppustede ballon begynder at blive udvisket af IVC.
Bemærk: Balloner er oppustet med forskellige blandinger af kontraststof. Den caudale ballon oppustes at hindre den inferiøre vena cava over de renale vener, således at hepatisk venøst udløb er isoleret f rom systemisk venøse cirkulation. Et volumen på maksimal 38 ml kan injiceres i hver ballon. - Kontroller placeringen af balloner og udelukke lækage med venografi
- Udfør flebografi ved at injicere 20 ml kontrast (dvs. iopromid 300) gennem fenestration porten af dobbelt ballon venøse dobbelt ballonkateter ved hjælp af en hånd injektion.
- Hvis derimod lækage ses, flytte balloner eller yderligere puste balloner og gentag flebografi som beskrevet i trin 2.6.11.1 (se figur 2).
Figur 2. Per-proceduremæssigt angiogram. Venøs dobbelt ballonkateter i ringere cava vene og arteriel infusion kateter i den korrekte hepatiske arterie. Retrograd kontrast indsprøjtes via det venøse kateter. Spoler fra præ-proceduremæssige angiografi og embolisering er på plads.ww.jove.com/files/ftp_upload/53795/53795fig2large.jpg "target =" _ blank "> Klik her for at se en større version af dette tal.
- Lukning af Circuit
- Indgyde yderligere 0,5 L af kolloid opløsning. Sørg for, at de to chemofilters er lukket på dette tidspunkt, mens bypass er åben.
- Prøv at opnå tilstrækkelig flow (Q = 400-500 ml / min) med sikker pres proksimale (i almindelighed <-70 mmHg) og distale (<100 mmHg) af centrifugalpumpe (Material List, punkt 12).
- Titrer norepinephrin 0,1-2 ug / kg / min og phenylephrin 0,1-2 ug / kg / min og væske administration for at opretholde et systolisk BP på 160 mmHg, og urinproduktion på 0,5 ml / kg / time.
- Når tilstrækkelige strømme og tryk er nået, skal du åbne filtre én efter én.
Bemærk: Passage af blod selvom filtrene vil hemofiltrate blodet og fjerner størstedelen af det kemoterapeutiske middel. Hæmofiltrering sker hele Procedure samt i »udvaskning" umiddelbar forlængelse af den kemoterapi-infusionsperioden. I løbet af denne udvaskningsperiode, kemoterapeutisk middel, der vender tilbage fra levervæv, er 'udvaskes' fra kredsløbet. - Når et systolisk BP mellem 140-160 mmHg er nået, lukkes bypass linje.
Bemærk: Anæstesiologen bør være forberedt på at støde på et fald i blodtrykket som følge af reduktionen i preload på grund af cava veneokklusion, perifer vasodilatation fra passage af blod gennem chemofilters fjernelse af vasoaktive midler (fx noradrenalin og phenylephrin) af chemofilters og eventuelt de vasodilative virkninger af endogen NO-produktion. Juster infusionshastigheder af noradrenalin og phenylephrin derfor opretholde en MAP på 65 mmHg. - Check positionering af dobbelt ballonkateter ved at udføre en flebografi (som beskrevet i trin 2.6.11.1).
- Udfør et angiogram ved at indsprøjte kontraert (iopromid 300) gennem mikrokateteret i leverens arterie at udelukke arteriel spasme. Hvis spasmer ses, administrere 100-200 mikrogram nitroglycerin i den hepatiske arterie (som også beskrevet i trin 1.1 og undertrin).
3. PHP Procedure II: Infusion af kemoterapi og udvaskningsperiode
- Infusion af Melphalan
Bemærk: Efter anbringelsen af afgivelsessystemet kredsløb, er infusion af melphalan i den hepatiske arterie startet gennem mikrokateteret.- Når en konstant strømningshastighed er etableret, ingen lækage er til stede og patientens blodtryk er stabilt, injicere melphalan i en dosis på 3 mg / kg i den korrekte hepatiske arterie eller sekventielt i begge Lobar arterier.
- Start ikke kemoterapi infusion indtil MAP er over 65 mmHg.
- Injicer lægemidlet i doser på 100 ml med en autoinjektor med en hastighed på 0,4 cc / sek, i ca. 30 min, until den komplette dosis er injiceret.
- Under infusion med regelmæssige mellemrum, gennemføre en arteriogram at overvåge forekomst af vasospasme og positionen og kontrollere inflationen af dobbelt ballonkateter med kontrast rødmen. (Se trin 2.6.11.1 (flebografi) og 1,1 og 2.7.9 (angiografi) for oplysninger om kontrastmidlet).
- I tilfælde af vasospasme, administrere nitroglycerin (100-200 ug).
- Efter 30 min af kemoterapeutika infusion fortsætte hæmofiltrering i yderligere 30 minutter udvaskningsperiode (Se note ved trin 2.7.5).
- Indgiv 10 mg iv morfin til postoperativ smertebehandling.
- Efter udvaskningsperiode langsomt punktere de to balloner i Caval vene.
- Når en konstant strømningshastighed er etableret, ingen lækage er til stede og patientens blodtryk er stabilt, injicere melphalan i en dosis på 3 mg / kg i den korrekte hepatiske arterie eller sekventielt i begge Lobar arterier.
- Afslutningen af infusionen og Fjernelse af Katetre
- Ved afslutningen af udvaskningsperioden, tømme det ekstrakorporale kredsløb så meget som muligt og derefter stoppe ekstrakorporal perfusion.
- Stop centrifugal pumpe og afbryd rørene.
- Fjern den dobbelte ballonkateter og infusionen mikrokateteret, men lad adgang skeder på plads, indtil koagulation normaliseres. En vaskulær lukkeindretning kan placeres i den fælles femorale arterie for at opnå hæmostase.
- Hold afkastet kateter i rette IJV på plads, indtil koagulation profil er normaliseret.
- Hold 7,5 freestyle tredobbelt lumen intravenøst kateter i venstre IJV på plads til dette kan bruges på Post Anæstesi Care Unit (Pacu).
- End of Anæstesi og heparinisering
Bemærk: Udfør følgende trin ved afslutningen af proceduren, hvis auto-transfusion er færdig.- Luk og fjern bypass kredsløb.
- Stop infusion af noradrenalin og phenylephrin umiddelbart efter dobbelt ballon deflation. Dette er muligt på grund af tilbagevenden tilstrækkelig forbelastning til højre hjerte og ophør af chemofiltration. Normalize koagulation med protamin (1: 1), frisk frosset plasma og / eller kryopræcipitat med eller uden transfusion af thrombocytter. Check ACT bagefter.
- Efter hæmodynamisk stabilisering og ophør af noradrenalin og phenylephrin infusion, opsige bedøvende vedligeholdelse medicin.
- Efter at patienten er vendt tilbage til spontan ventilation og bevidsthed, ekstuberes luftrøret af patienten.
- Overfør patienten til pacu i 24 timer af overvågning af vitale funktioner (blodtryk og koagulationsparametre).
- Fjern det vaskulære kappe når blodpladetallet> 50 x 10 9 / l, APTT <1,5 x normal, og INR <1,5. Anvend manuel kompression for at opnå hæmostase og anvende et tryk bandage over begge lyske.
- postoperativ pleje
- Overvåge patienterne på pacu for de første 24 timer efter proceduren.
- Check hæmostase site af kateter insertipå og overvåge puls, blodtryk, temperatur, ventilation, balance væske og smertescore samt koagulation.
- Overfør patienten til postoperativ afdeling i 1-2 dage.
- Udskrive patienten ved postoperative dag 2 af 3, efter en sidste hæmatologi og kemi blodprøve. Check for hepatotoksicitet og skabe et grundlag for opfølgning på toksicitet - protrombintid (PT) inden 2 sek af øvre normalgrænse, aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) inden for normalområdet, blodplader> 75.000 / mm 3 uden blodpladetransfusion eller> 100.000 / mm 3 med transfusion, hæmoglobin> 10 g / dl (> 6,2 mmol / l) og aspartat aminotransferase og alaninaminotransferase (AST / ALT) vendte tilbage til inden for 10% af baseline niveauer.
- Administrer kolonistimulerende vækstfaktor support (pegfilgastrim, 0,6 ml engangssprøjte) ved udledning eller indenfor 48 timer efter PHP behandling.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Viden om PHP er baseret på små fase I og II undersøgelser og case-serier og en nylig større fase forsøg III; en oversigt over offentliggjorte resultater er vist i tabel 1. En artikel diskuterer den anæstesiologi procedure, hæmodynamisk og metaboliske aspekter af behandlingen. Men er der ikke rapporteret overlevelsesdata. 22 Tre større forsøg, der blev rapporteret, omfattede metastatisk leversygdom fra forskellige primære tumorer og resultaterne er derfor vanskeligt at fortolke. 16,22 Den første manuskript blev offentliggjort i 1994 og 5-FU og doxorubicin var brugt. 20,23 Udgivet overordnede svarprocenter varierer mellem 30 og 90% og begrænsede data om overlevelsesdata er rapporteret. En nylig fase III studie, sammenligner PHP til bedste alternativ behandling (BAC) for patienter med levermetastaser af uveal melanom, rapporterer forbedret nedsat progressionsfri overlevelse på 7 måneder sammenlignet med 1,6 måneder forden gruppe, der modtog BAC (p <0,0001). 17 I PHP gruppe 36% af patienterne havde en delvis respons og en anden 52% havde en stabil sygdom. Ingen signifikant forskel i median samlet overlevelse blev observeret (10 måneder), sandsynligvis fordi patienterne i BAC gruppe kunne crossover til PHP behandling. 17
Rapporteret peri-proceduremæssige arrangementer (under proceduren op til 72 timer efter indgrebet) omfattede trombocytopeni (74%) og anæmi (60%), ofte behandlet med transfusion. Også procedurerelaterede hypotension og hepatiske arterie spasmer blev observeret, som kunne behandles med vasopressorer og nitroglycerin hhv. Fire dødsfald (4% dødelighed) blev rapporteret; to knoglemarvssuppression forbundet-neutropeni og streptokok sepsis -. en grund af progressiv leversvigt og en fra gastrisk perforation 17
Indledende undersøgelser, hvor der udføres med den 1. generation filter, med en 77% (middelværdi) filter Centrifugeringsevne. 16 Filteret sæt og de tilhørende protokoller blev justeret som reaktion på forekommende komplikationer. Undersøgelser ved hjælp af den første generation filteret også indberette grad 3 og 4 koagulopati, muligvis relateret til forbrug af koagulationsfaktorer ved filtrene. 17,22 Baseret på disse resultater blev en 2. generation filter DEudviklet, som er tilgængelig siden april 2012. I prækliniske undersøgelser filteret effekt var 98%. Det kemoterapeutiske middel valg for PHP procedure er melphalan, fordi det tidligere har vist sig at være effektiv i behandlingen af forskellige former for levermetastaser, uden at være hepatotoksisk, selv når de indgives i myeloablative doseringer. 7,22 Melphalan er et alkyleringsmiddel med den nitrogensennep gruppen. Det tilføjer en alkylgruppe til DNA, interfererende normal mitose i hurtigt delende celler ved at ødelægge den oprindelige struktur. 24. Tilføjelse andre kemoterapeutiske midler, såsom 5-fluoruracil (5-FU) og leucovorin 25, oxaliplatin 26 eller TNF 11 forbedrede ikke responsrate og en stigning i hepatotoksicitet blev observeret i de fleste undersøgelser. 27
For at undersøge effekten og sikkerheden af denne procedure med 2. generation filter i patienter med unresectable levermetastaser af uveal melanom eller kolorektal cancer, to fase II forsøg er indledt på Leiden University Medical Center og Erasmus MC Cancer Institute (NTR4112 henholdsvis NTR4050). Primært endpoint er svarprocenten i henhold til RECIST 1.1 kriterier for CT / MR-scanninger. Sekundære effektmål er sikkerhed, toksicitet efter CTCAE 4.0, (samlet) overlevelse og (hepatisk) progressionsfri overlevelse og varighed af respons. Indtil nu har 27 patienter blevet behandlet, og der har ikke været nogen PHP dødelighed.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Patienter med inoperabel levermetastaser kan behandles med systemisk terapi. Men for patienter med metastatisk uveal melanom, ingen standard systemisk terapi er til rådighed, og immunterapi eller målrettet terapi har endnu ikke været i stand til at vise en forbedret overlevelse. Isoleret nedsat perfusion har vist sig at være en effektiv behandling for patienter med inoperabel uveale melanom metastaser begrænset til leveren. 9,28 for tarmkræft metastaser mere terapeutiske systemiske muligheder er tilgængelige, men nogle patienter fremskridt under disse regimer eller ikke tåler denne behandling på grund af toksicitet. I 2009 Van Iersel og kolleger rapporterede en median overlevelse på 25,0 måneder for patienter behandlet med en IHP procedure versus 21,7 måneder efter behandling med systemisk terapi. Selvom det ikke er signifikant, det viser en tendens til fordel fra en IHP procedure versus CAIRO-1 cyklusser af systemisk kemoterapi. 29
t "> IHP er en kompleks kirurgisk indgreb og på grund af kompleksiteten, varighed af hospitalsophold og tilhørende sygelighed og dødelighed aldrig vundet bred accept. På grund af de lovende resultater, blev en mindre invasiv perkutan system udviklet. På grund af hæmodynamiske pertubations under proceduren og post-proceduremæssigt hæmatologisk toksicitet, patientudvælgelse er af stor betydning. Patienter med WHO status 0 og 1, ingen eller begrænsede kardiopulmonal risikofaktorer og konserverede leverfunktioner kan vælges til PHP behandling. på grund af den høje dosis kemoterapi, er der en risiko af leversvigt og derfor ikke mere end 60% af levervolumen bør erstattes af tumor. Et andet vigtigt aspekt af PHP procedure er den bedøvende forvaltning af patienten og især kontrol af blodtrykket. 30 Under proceduren forbigående hypotension opstår på grund til reduktionen af forbelastning skyldes cava veneokklusion og perifer vasodilation fra passage af blod through de chemofilters (hæmofiltration) og fjernelse af vasoaktive midler (fx noradrenalin og phenylephrin) af de chemofilters. Ravikumar et al. Først beskrevet perkutan hepatisk vene isolation og infusion af kemoterapi og den deraf følgende forbigående hypotension efter ballon inflation i 79% af de procedurer og den betydning, at forudse denne forekomst. 14 En anden periode med hypotension opstår efter strømmen afledes gennem kul-aktiverede filtre. 17,23 Denne hypotension er af kort varighed og reagerer godt på administration af væsker og Sympatico-mimetika.Selv om der er observeret et filter udvinding på 77% (generation 1 filter), stadig lille systemisk lækage af melphalan opstår, hvilket fører til myelosuppression. Dette er blevet rapporteret i de fleste tilfælde i litteraturen, er af forbigående natur og godt håndterbare med GCSF vækstfaktor og / eller blodprodukter, for det meste på en ambulantbasis. 16,17,19 Den nadir af cytopeni er generelt nået 10-14 dage efter PHP. Derfor regelmæssige blodprøver i de første to uger efter PHP er obligatoriske. Den 2. generation filter, der bruges i øjeblikket, reducerer forhåbentlig toksicitet af en øget filter udtræk.
Under proceduren, teamwork og klar kommunikation er af allerstørste betydning. Proceduren er bedst udføres af et engageret team med veluddannede medlemmer. Under PHP procedurer i vores hospital, den interventionelle radiolog fungerer som teamleder.
Den aktuelle status for PHP i behandling hepatiske maligniteter er endnu ikke afgjort, men en nylig offentliggjort fase III studie viste forbedret progressionsfri overlevelse. Fremtidige forsøg vil også nødt til at bevise, om PHP kan integreres i behandlingsstrategi for andre typer af maligne sygdomme. Den korte hospitalsophold efter indgrebet, hvilket indikerer tolerabiliteten afdenne procedure, og håndterbare komplikationer støtter igangværende forskning af PHP i behandlingen af cancer begrænset til leveren.
Sammenfattende PHP er et veltolereret lokal terapi til patienter med inoperabel levermetastaser. Overlevelse og varighed af respons undersøges i forskellige forsøg.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Delcath 2nd Generation Hepatic CHEMOSAT Delivery System | Delcath Systems Inc., New York, New York, USA | 602001 and 602002 | Item no. 1 |
| Isofuse Isolation Aspiration Catheter (Double Balloon Catheter) | Delcath Systems Inc., New York, New York, USA | Item no. 1a | |
| 10F Venous Return Catheter | Delcath Systems Inc., New York, New York, USA | ||
| Hemofiltration Cartridges | Delcath Systems Inc., New York, New York, USA | Item no. 1b | |
| Circuit components | Delcath Systems Inc., New York, New York, USA | ||
| Level-1 rapid fluid management system | Smiths Medical | Item no. 2 | |
| 22 G arterial line | Arrow International Inc. / Teleflex Inc.,Dublin, Ireland | Item no. 3 | |
| Vigileo, Monitor | Edwards Lifesciences Corp, Irvine, California, USA | Item no. 4 | |
| 7.5F Triple lumen intravenous catheter, 20 cm | Vygon, Valkenswaard, Nederland | Item no. 5 | |
| 5F sheath | Item no. 6 | ||
| 2.7 Progreat microcatheter | Terumo, Tokyo, Japan | MC-PP27131 | Item no. 7 |
| 18F sheath | Item no. 8 | ||
| Auto-injector Medrad Mark V ProVis | Bayer, Indianola, Pennsylvania, USA | Not available anymore, replaced by Medrad Mark 7 Arterion Injection System | Item no. 9 |
| Melphalan | Alkeran, Aspen Pharmacare, Dublin, Ireland | Item no. 10 | |
| Heparin LEO, 5,000 IE/ml | LEO Pharma AB, Denmark | Item no. 11 | |
| Centrifugal pump | Medtronic, Minneapolis, Minnesota, VS | Item no. 12 | |
| Voluven colloid solution (6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection) | Item no. 13 | ||
| Iopromide 300, Ultravist | Bayer, Indianola, Pennsylvania, USA | Item no. 14 | |
| Detachable coil, Interlock | Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts, USA | Item no. 15 | |
| Vascular plug, Amplatzer 4 | St. Jude Medical, St Paul,Minnesota, USA | Item no. 16 |
References
- Jovanovic, P., et al. Ocular melanoma: an overview of the current status. Int J Clin Exp Pathol. 6 (7), 1230-1244 (2013).
- Taylor, I., Bennett, R., Sherriff, S. The blood supply of colorectal liver metastases. Br J Cancer. 38 (6), 749-756 (1978).
- van de Velde, C. J., et al. A successful technique of in vivo isolated liver perfusion in pigs. J Surg Res. 41 (6), 593-599 (1986).
- Vahrmeijer, A. L., Der Eb, M. M. V. an, Van Dierendonck, J. H., Kuppen, P. J., Van De Velde, C. J. Delivery of anticancer drugs via isolated hepatic perfusion: a promising strategy in the treatment of irresectable liver metastases? Semin Surg Oncol. 14 (3), 262-268 (1998).
- Vahrmeijer, A. L., van de Velde, C. J., Hartgrink, H. H., Tollenaar, R. A. Treatment of melanoma metastases confined to the liver and future perspectives. Dig Surg. 25 (6), 467-472 (2008).
- Ben-Shabat, I., et al. Isolated hepatic perfusion as a treatment for liver metastases of uveal melanoma. J Vis Exp. (95), e52490 (2015).
- Vahrmeijer, A. L., et al. Increased local cytostatic drug exposure by isolated hepatic perfusion: a phase I clinical and pharmacologic evaluation of treatment with high dose melphalan in patients with colorectal cancer confined to the liver. Br J Cancer. 82 (9), 1539-1546 (2000).
- Rothbarth, J., et al. Isolated hepatic perfusion with high-dose melphalan for the treatment of colorectal metastasis confined to the liver. Br J Surg. 90 (11), 1391-1397 (2003).
- van Iersel, L. B., et al. Isolated hepatic perfusion with 200 mg melphalan for advanced noncolorectal liver metastases. Ann Surg Oncol. 15 (7), 1891-1898 (2008).
- van Iersel, L. B., et al. Isolated hepatic melphalan perfusion of colorectal liver metastases: outcome and prognostic factors in 154 patients. Ann Oncol. 19 (6), 1127-1134 (2008).
- Alexander, H. R., et al. A phase I-II study of isolated hepatic perfusion using melphalan with or without tumor necrosis factor for patients with ocular melanoma metastatic to liver. Clin Cancer Res. 6 (8), 3062-3070 (2000).
- Olofsson, R., et al. Isolated hepatic perfusion for ocular melanoma metastasis: registry data suggests a survival benefit. Ann Surg Oncol. 21 (2), 466-472 (2014).
- Curley, S. A., et al. Increased doxorubicin levels in hepatic tumors with reduced systemic drug exposure achieved with complete hepatic venous isolation and extracorporeal chemofiltration. Cancer Chemother Pharmacol. 33 (3), 251-257 (1993).
- Ravikumar, T. S., et al. Percutaneous hepatic vein isolation and high-dose hepatic arterial infusion chemotherapy for unresectable liver tumors. J Clin Oncol. 12 (12), 2723-2736 (1994).
- Lillemoe, H. A., Alexander, H. R. Jr Current Status of Percutaneous Hepatic Perfusion as Regional Treatment for Patients with Unresectable Hepatic Metastases: A Review. Am Oncology and Hematology Rev. (15-23), (2014).
- Pingpank, J. F., et al. Phase I study of hepatic arterial melphalan infusion and hepatic venous hemofiltration using percutaneously placed catheters in patients with unresectable hepatic malignancies. J Clin Oncol. 23 (15), 3465-3474 (2005).
- Fitzpatrick, M., et al. Use of partial venovenous cardiopulmonary bypass in percutaneous hepatic perfusion for patients with diffuse, isolated liver metastases: a case series. J Cardiothorac Vasc Anesth. 28 (3), 647-651 (2014).
- Forster, M. R., et al. Chemosaturation with percutaneous hepatic perfusion for unresectable metastatic melanoma or sarcoma to the liver: a single institution experience. J Surg Oncol. 109 (5), 434-439 (2014).
- Deneve, J. L., et al. Chemosaturation with percutaneous hepatic perfusion for unresectable isolated hepatic metastases from sarcoma. Cardiovasc Intervent Radiol. 35 (6), 1480-1487 (2012).
- Kandarpa, K., Machan, L. Handbook of Interventional Radiologic Procedures. , 4th edn, Lippincott Williams & Wilkins. 269-270 (2011).
- Hofmann, H., et al. Unresectable isolated hepatic metastases from solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas: a case report of chemosaturation with high-dose melphalan. Pancreatology. 14 (6), 546-549 (2014).
- Miao, N., et al. Percutaneous hepatic perfusion in patients with metastatic liver cancer: anesthetic, hemodynamic, and metabolic considerations. Ann Surg Oncol. 15 (3), 815-823 (2008).
- Vogl, T. J., et al. Chemosaturation with percutaneous hepatic perfusions of melphalan for hepatic metastases: experience from two European centers. Rofo. 186 (10), 937-944 (2014).
- Pingpank, J. F., et al. A phase III random assignment trial comparing percutaneous hepatic perfusion with melphalan (PHP-mel) to standard of care for patients with hepatic metastases from metastatic ocular or cutaneous melanoma. J Clin Oncol. 28, 18s (2010).
- Rothbarth, J., Vahrmeijer, A. L., Mulder, G. J. Modulation of cytostatic efficacy of melphalan by glutathione: mechanisms and efficacy. Chem Biol Interact. 140 (2), 93-107 (2002).
- Bartlett, D. L., Libutti, S. K., Figg, W. D., Fraker, D. L., Alexander, H. R. Isolated hepatic perfusion for unresectable hepatic metastases from colorectal cancer. Surgery. 129 (2), 176-187 (2001).
- van Iersel, L. B., et al. Isolated hepatic perfusion with oxaliplatin combined with 100 mg melphalan in patients with metastases confined to the liver: A phase I study. Eur J Surg Oncol. , (2014).
- Rothbarth, J., Tollenaar, R. A., van de Velde, C. J. Recent trends and future perspectives in isolated hepatic perfusion in the treatment of liver tumors. Expert Rev Anticancer Ther. 6 (4), 553-565 (2006).
- van Etten, B., de Wilt, J. H., Brunstein, F., Eggermont, A. M., Verhoef, C. Isolated hypoxic hepatic perfusion with melphalan in patients with irresectable ocular melanoma metastases. Eur J Surg Oncol. 35 (5), 539-545 (2009).
- van Iersel, L. B., et al. Management of isolated nonresectable liver metastases in colorectal cancer patients: a case-control study of isolated hepatic perfusion with melphalan versus systemic chemotherapy. Ann Oncol. 21 (8), 1662-1667 (2010).
