Esta revisión analiza el uso de modelos animales en el estudio de la recuperación funcional a largo plazo y la rehabilitación tras un ictus isquémico, con énfasis en procesos más allá de la neuroprotección aguda.
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Artículo de revisión
Esta revisión analiza el uso de modelos animales en el estudio de la recuperación funcional a largo plazo y la rehabilitación tras un ictus isquémico, con énfasis en procesos más allá de la neuroprotección aguda.
El ictus isquémico es una de las principales causas de discapacidad a largo plazo en todo el mundo. Aunque las estrategias de neuroprotección aguda han sido ampliamente estudiadas, los mecanismos que subyacen a la recuperación funcional a largo plazo tras un ictus isquémico siguen siendo incompletos comprendidos. Los modelos animales han desempeñado un papel importante en la identificación de procesos clave como la plasticidad neural, la angiogénesis, la reparación de la barrera hematoencefálica y la regulación de la neuroinflamación durante la fase de recuperación. Estos modelos permiten investigar cascadas biológicas complejas y dependientes del tiempo que son difíciles de examinar directamente en estudios clínicos. Esta revisión narrativa analiza la aplicación de modelos animales en el estudio de la recuperación funcional a largo plazo tras un ictus isquémico. Destacamos avances en la comprensión de mecanismos biológicos críticos, incluyendo la remodelación axonal, la neurogénesis, la reparación vascular y la modulación inmune. Además, examinamos enfoques orientados a la rehabilitación evaluados en estudios preclínicos, como la terapia con células madre, técnicas de neuromodulación, intervenciones farmacológicas y enriquecimiento ambiental, y consideramos cómo los conocimientos mecanicistas pueden informar su optimización. La integración de métodos de evaluación multimodales —que combinan análisis conductuales, imágenes y técnicas moleculares— ha fortalecido el valor traslacional de la investigación preclínica sobre recuperación del ictus. Esta revisión narrativa ofrece una perspectiva sobre el desarrollo de estrategias de rehabilitación basadas en mecanismos destinadas a promover una recuperación funcional sostenida más allá de la fase aguda del ictus isquémico. Estos conocimientos ayudan a cerrar la brecha entre la investigación preclínica y la aplicación clínica, y apoyan la mejora de los resultados para los supervivientes de ictus isquémico.
El ictus isquémico es una de las principales causas de discapacidad a nivel mundial y supone una carga considerable para los pacientes, las familias y los sistemas sanitarios 1,2,3. A pesar de los avances en las terapias agudas para el ictus, incluyendo la trombólisis y la trombectomía mecánica, que han reducido la mortalidad y limitado la lesión cerebral inicial, una proporción considerable de los supervivientes experimentan deterioros funcionales persistentes a largoplazo 4. Estas discapacidades suelen incluir déficits motores, disfunción cognitiva y trastornos del lenguaje, que reducen gravemente la autonomía y la calidad de vida de los pacientes. Aunque las terapias agudas se centran en la lesión isquémica temprana, sus beneficios durante la fase crónica de recuperación siguen siendo limitados, lo que subraya la necesidad de intervenciones que promuevan la reparación neurológica y la recuperación funcional a largo plazo más allá de la faseaguda 5.
Tradicionalmente, la investigación sobre el ictus se ha centrado en la ventana neuroprotectora aguda, con la intención de salvar tejido penumbral y reducir el tamaño del infarto. Sin embargo, este énfasis no aborda completamente los complejos procesos biológicos que subyacen a la recuperación a largo plazo, incluyendo la neuroplasticidad, neurogénesis, angiogénesis y remodelación de circuitosneuronales 6,7. Las fases subaguda y crónica del ictus implican interacciones dinámicas entre neuronas, células gliales, componentes vasculares y células inmunitarias, lo que puede contribuir a la recuperación espontánea o, por el contrario, a la degeneración secundaria y la discapacidadpersistente 8,9. Comprender estos mecanismos es importante para el desarrollo de terapias que mejoren los procesos de reparación endógena y optimicen los resultados de rehabilitación.
En comparación con los modelos in vitro o estudios clínicos observacionales por separado, los modelos animales ofrecen ventajas claras para investigar estos complejos procesos a nivel sistémico. Proporcionan un entorno controlado para estudios longitudinales y mecanicistas que resultan ética y técnicamente difíciles de realizar en humanos. Los modelos animales han desempeñado un papel clave en la elucidación de la fisiopatología del ictus isquémico y en la evaluación de nuevas estrategias terapéuticas. Los modelos de roedores de oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) y ictus fototrombótico reproducen múltiples características de la lesión isquémica humana y han proporcionado valiosas perspectivas sobre los mecanismos moleculares y celulares subyacentes a la lesión y la recuperación10,11. Estos modelos permiten una investigación detallada de la remodelación neurovascular, la plasticidad sináptica y las respuestas inmunitarias durante el proceso de recuperación, fenómenos difíciles de examinar directamente en humanos. Es importante destacar que también permiten la evaluación controlada de intervenciones rehabilitadoras, agentes farmacológicos y técnicas neuromoduladoras destinadas a promover la recuperación funcional a largoplazo 12,13.
Además de clarificar los mecanismos biológicos, los modelos animales sirven como plataformas valiosas para desarrollar y perfeccionar estrategias de rehabilitación. Por ejemplo, estudios han informado que el entrenamiento intensivo y específico para tareas puede mejorar la función motora tras un ictus, destacando la importancia de la intensidad y el tiempo del entrenamiento durante la recuperación14,15. Además, se ha informado que combinar entrenamiento rehabilitador con agentes farmacológicos, como anfetaminas o factores neurotróficos, mejora la neuroplasticidad y la recuperación motorade forma sinérgica 16,17. Las modalidades de estimulación cerebral no invasivas, incluyendo la estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) y la estimulación transcraneal de corriente continua (tDCS), también han mostrado potencial en modelos animales para mejorar los resultados neurológicos y cognitivos al modular la excitabilidad cortical y promover la reorganizaciónsináptica 13,18.
Los avances recientes han ampliado el alcance de la investigación en modelos animales para incluir enfoques terapéuticos innovadores, como el trasplante de células madre, la terapia génica y los andamios de biomateriales, que buscan reemplazar neuronas perdidas, modular el microambiente post-ictus y apoyar la regeneracióntisular 19,20. Por ejemplo, se ha informado que el trasplante de células progenitoras neuroepiteliales humanas especificadas corticamente mejora los resultados funcionales en modelos murinos, principalmente a través de efectos de observadores en lugar de reemplazoneuronal directo 21. De manera similar, la administración de ARN circulares neuroprotectores y vesículas extracelulares a través de nuevas vías de administración se ha asociado con una mayor plasticidad sináptica y reparación vascular22,23.
Los estudios con animales han contribuido sustancialmente a esclarecer los roles de la modulación inmunitaria y la inflamación en la recuperación del ictus. La activación de células T reguladoras y la modulación de fenotipos microgliales han surgido como posibles objetivos terapéuticos para fomentar un entorno pro-reparador y limitar el dañosecundario 7,20. También se han investigado intervenciones farmacológicas dirigidas a la apoptosis, el estrés oxidativo y la neuroinflamación, algunas mostrando potencial para promover la activación de células precursoras neurales endógenas y mejorar la recuperación funcional a largoplazo 24,25.
Además de las terapias biológicas y farmacológicas, se han desarrollado y probado en modelos animales innovaciones tecnológicas, como interfaces cerebro-ordenador, entrenamiento asistido por robots y sistemas de realidad virtual, para complementar la rehabilitación tradicional y facilitar el reaprendizajemotor 26,27. Estos enfoques proporcionan entornos de formación interactivos e intensivos que pueden adaptarse a los déficits individuales y apoyan la neuroplasticidad.
A pesar de estos avances, traducir los hallazgos de modelos animales a la práctica clínica sigue siendo un reto debido a las diferencias entre especies, la variabilidad en la patología del ictus y la complejidad de los procesos de recuperación humana. Incorporar comorbilidades como la diabetes y la hipertensión en modelos animales ha mejorado su relevancia clínica y ha puesto de manifiesto la influencia de factores sistémicos en los resultados del ictus y la eficacia de larehabilitación 28,29. Además, el uso de modelos de primates no humanos proporciona paralelismos neuroanatómicos y funcionales más cercanos con los humanos, permitiendo una evaluación más precisa de los déficits motores y las intervenciones terapéuticas30.
Sin embargo, es importante reconocer que los modelos animales no son réplicas exactas del ictus humano. Las limitaciones inherentes incluyen diferencias específicas de cada especie en neuroanatomía, respuestas inmunitarias, esperanza de vida y la dificultad de modelar completamente las complejas comorbilidades humanas, factores sociales y la escala temporal extendida de la recuperación. Estas limitaciones requieren una interpretación cautelosa y la extrapolación de los hallazgos preclínicos al entorno clínico. No obstante, los modelos animales son ampliamente considerados herramientas valiosas para descubrir mecanismos de recuperación del ictus e informar estrategias derehabilitación 31. Ofrecen una plataforma útil para investigar los procesos biológicos multifacéticos que subyacen a la recuperación funcional a largo plazo, así como para evaluar nuevas terapias que van más allá de la neuroprotección aguda. Al vincular los hallazgos de la ciencia básica con consideraciones clínicas, los estudios que utilizan modelos animales contribuyen al desarrollo de estrategias de rehabilitación dirigidas e informadas por mecanismos que mejoran los resultados para los supervivientes de ictus. Aunque revisiones previas han abordado por separado modelos animales, mecanismos de recuperación o estrategias de rehabilitación, esta revisión narrativa integra estos componentes para ofrecer una perspectiva enfocada en la aplicación de modelos animales en el estudio de la recuperación funcional y rehabilitación a largo plazo tras un ictus isquémico, enfatizando los mecanismos biológicos clave y las estrategias que apoyan la recuperación más allá de la fase aguda (Figura 1).
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Aplicación de modelos animales en el estudio de la recuperación funcional a largo plazo tras un ictus isquémico
Tipos comunes de modelos animales y sus características
Los modelos animales son herramientas ampliamente utilizadas en la investigación del ictus isquémico, especialmente para investigar la recuperación funcional a largo plazo. Los modelos de roedores, especialmente ratas y ratones, se utilizan predominantemente por su rentabilidad, facilidad de manipulación genética y fisiología bien caracterizada. El modelo MCAO, normalmente inducido mediante un filamento intraluminal, sigue siendo el modelo más utilizado para imitar la patología del ictus isquémico humano. Permite un control preciso del tiempo de la reperfusión y es muy adecuado para estudiar la lesión isquémica focal y los mecanismos de reperfusión, aunque no reproduce completamente la complejidad del ictushumano 32. Los modelos embólicos, aunque menos reproducibles, son valiosos para la investigación entrombólisis 33. Los modelos fototrombóticos permiten la inducción de infartos dirigidos con tamaños de lesión consistentes, pero a menudo carecen de una fasede reperfusión 34. No obstante, el pequeño tamaño cerebral y la corteza lisencefálica de los roedores limitan la extrapolación directa a los humanos, especialmente en lo que respecta a comportamientos complejos y organización neuroanatómica.
Para abordar estas limitaciones, se han desarrollado modelos de animales grandes, incluidos cerdos, primates no humanos, ovejas y perros. Estas especies poseen cerebros girocefálicos que se parecen más a la anatomía cerebral y la vasculatura humanas, lo que las hace más adecuadas para estudios traslacionales que involucran comportamientos complejos y neuroimagen35,36. Por ejemplo, los modelos porcinos permiten un análisis detallado de la marcha de la lesión postraumática de la médula espinal, proporcionando medidas cuantitativas de la recuperaciónfuncional 37. Los primates no humanos ofrecen la aproximación más cercana a la fisiopatología del ictus humano; sin embargo, su uso implica consideraciones éticas, financieras y logísticas mayores.
La selección del modelo debe tener en cuenta el tipo de ictus (isquémico vs. hemorrágico), el tamaño de la lesión, la ubicación de la lesión y el periodo de recuperación previsto para asegurar la relevancia clínica. Los modelos genéticos, incluidos hámsters humanizados con eliminaciones de receptores de lipoproteínas de baja densidad o transportadores de casete que se unen a ATP A1 (ABCA1), ayudan a dilucidar los factores de riesgo de ictus relacionados con el metabolismolipídico 38. En general, ningún modelo único puede reproducir todos los aspectos del ictus humano, lo que requiere el uso de modelos complementarios adaptados a preguntas de investigación específicas para avanzar en la investigación traslacional sobre ictus (Tabla 1).
Métodos de evaluación funcional a largo plazo
Evaluar la recuperación funcional a largo plazo en modelos animales de ictus requiere enfoques multidimensionales que incluyen análisis conductuales, de imagen y moleculares. Las pruebas conductuales siguen siendo un método central para evaluar la coordinación motora, la función sensorial y las capacidades cognitivas, y reflejan el grado y la calidad de la recuperación funcional. En modelos de roedores, se utilizan habitualmente tareas de alcance especializado, recorrido por cuadrícula, pruebas de cilindros y rendimiento rotatorio para cuantificar déficits motores y monitorizar la recuperación durante semanas o meses tras elictus 5,39. Sin embargo, estas pruebas presentan limitaciones, incluyendo el potencial de conductas compensatorias, variabilidad entre evaluadores y, en algunos casos, una sensibilidad insuficiente a déficits sutiles40. Por ejemplo, la tarea de alcance especializado evalúa el control motor fino y se ha utilizado para distinguir la recuperación real de los movimientoscompensatorios 7. Los sistemas automatizados de análisis de la marcha proporcionan medidas objetivas y reproducibles de la función locomotora en modelos de lesión del sistema nervioso periféricoy central 41.
Las modalidades de neuroimagen como la resonancia magnética (IRM), la imagen ponderada por difusión (DWI) y la angiografía por resonancia magnética (ERM) permiten el seguimiento longitudinal de la evolución de la lesión, el flujo sanguíneo cerebral y la remodelación neurovascular42,43. La tomografía por emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética funcional (fMRI) facilitan la evaluación de la reorganización de la red neuronal y los cambios en la conectividad funcional durante la recuperación. La resonancia magnética es adecuada para el seguimiento estructural, DWI para detectar lesiones agudas, ARM para evaluar la vasculatura, PET para evaluar la actividad metabólica y fMRI para examinar redesfuncionales 44. Estos enfoques de imagen pueden correlacionarse con los resultados conductuales para proporcionar una visión integrada de los mecanismos de recuperación.
La investigación también ha examinado la neurogénesis, la plasticidad sináptica, la inflamación y la angiogénesis tanto a nivel molecular como celular. La expresión de biomarcadores como la cadena ligera de neurofilamento (NFL), la proteína ácida fibrilar glial y microARNs se ha evaluado en modelos animales y cohortes humanas para dilucidar vías de recuperación e identificar posibles objetivosterapéuticos 8. Estos biomarcadores pueden ayudar a distinguir la reparación neural verdadera de las adaptacionescompensatorias 45. La rehabilitación y las intervenciones farmacológicas pueden modular las respuestas neuroinflamatorias y promover la remodelación sináptica, procesos importantes para la recuperaciónfuncional 7,10. Las evaluaciones electrofisiológicas complementan además estos enfoques al evaluar la actividad neuronal y la función de la red.
El diseño experimental riguroso es crucial e incluye el uso de controles simulados, evaluaciones conductuales de referencia, cegamiento, aleatorización y consideración de la pérdida46. La combinación de estas metodologías permite una evaluación rigurosa de la recuperación a largo plazo, ayuda a distinguir la reparación neural verdadera de las adaptaciones compensatorias y apoya la evaluación de la eficacia terapéutica (Tabla 2).
La evaluación multimodal mejora el valor traslacional
Integrar datos conductuales, de imagen y moleculares mediante la evaluación multimodal mejora la relevancia traslacional de los estudios de recuperación tras un ictus. Las evaluaciones conductuales proporcionan puntos finales funcionales, las imágenes capturan cambios estructurales y a nivel de red, y los análisis moleculares revelan los mecanismos biológicos subyacentes. Este enfoque integral permite una caracterización más precisa de las trayectorias de recuperación y los efectos terapéuticos.
La aplicación de técnicas de alto rendimiento, como la transcriptómica y la proteómica, a modelos de ictus ha identificado cambios en la expresión génica asociados con la neuroplasticidad, la inflamación y lareparación 10. Estos datos apoyan la identificación de nuevos objetivos terapéuticos y biomarcadores que pueden predecir la recuperación. Por ejemplo, el perfilado transcriptómico ha puesto de manifiesto la implicación del sistema ubiquitina-proteasoma en la supervivencia neuronal tras isquemia, con compuestos como el ácido clorogénico reportados que modulan esta vía y proporcionan efectosneuroprotectores 10.
Además, combinar datos multimodales puede guiar el refinamiento de modelos animales para reflejar mejor la heterogeneidad del ictus humano y los patrones de recuperación, ayudando así a abordar las lagunas traslacionales que limitan el éxito clínico de las estrategiasneuroprotectoras 26. La imagen avanzada combinada con pruebas conductuales permite monitorizar la neuroplasticidad inducida por la rehabilitación y la reorganización funcional, lo que puede informar el momento y la dosificación de lasintervenciones 47. Además, integrar factores genéticos y ambientales en los modelos puede ayudar a predecir la variabilidad individual en la recuperación25.
En resumen, la evaluación multimodal no solo profundiza la comprensión mecanicista, sino que también mejora el valor predictivo de los estudios preclínicos, apoyando el desarrollo de estrategias de rehabilitación personalizadas y facilitando la traducción a la práctica clínica.
Mecanismos biológicos clave en la recuperación a largo plazo del ictus isquémico
Neuroplasticidad y regeneración axonal
La neuroplasticidad, que incluye la remodelación sináptica, el crecimiento axonal y la reorganización de redes neuronales, proporciona una base biológica para la recuperación funcional tras un ictus. Los estudios en animales han demostrado que mejorar la regeneración axonal y la formación de sinapsis puede mejorar los resultados motores y cognitivos tras un ictus. Por ejemplo, las intervenciones que promueven el brote axonal en regiones periinfartos facilitan el restablecimiento de circuitos neuronales críticos para el control motor, como lo demuestra el aumento de la conectividad del tracto corticoespinal y la mejora del rendimiento de las extremidades anteriores en modelosde roedores 48. Varias vías moleculares regulan estos procesos. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que actúa a través de su receptor TrkB, promueve la plasticidad sináptica y el crecimiento axonal, mientras que el objetivo mamífero de la vía rapamicina (mTOR) modula la síntesis de proteínas necesaria para la remodelación estructural. Estudios de electroacupuntura en ratas han informado que la activación de la señalización mTOR aumenta la expresión de proteínas relacionadas con la neuroplasticidad, como GAP-43 y sinaptofisina, promoviendo así la germinación de axones del tracto corticoespinal y la recuperaciónfuncional 17. En ratones lesionados por ictus, el trasplante de células progenitoras neurales también se ha asociado con una neuroplasticidad aumentada, en parte mediante la diferenciación en neuronas maduras e interacciones moleculares injerto-huésped que involucran la señalización neurexina y neuregulina, lo que puede favorecer la reparación estructural y la mejora conductuala largo plazo 16. La regulación epigenética contribuye además a estos procesos, ya que se ha informado que la remodelación de la cromatina influye en los programas transcripcionales que regulan la capacidad de crecimiento de axones y la activación glial, moldeando así las respuestasneuroplásicas 17. En conjunto, estos hallazgos destacan la importancia de los mecanismos moleculares y celulares coordinados de la neuroplasticidad y la regeneración axonal para apoyar la función neurológica durante la fase crónica tras un ictus.
Angiogénesis y reparación de la barrera hematoencefálica (BBB)
La angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos, desempeña un papel importante en la restauración del flujo sanguíneo cerebral hacia las regiones isquémicas y en el apoyo a la supervivencia neuronal durante la recuperación tras un ictus. En modelos animales, el aumento de la angiogénesis se ha asociado con mejores resultados funcionales, probablemente debido a una mayor entrega de oxígeno y nutrientes al tejido lesionado. Aunque el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un regulador clave de la angiogénesis, su administración puede aumentar la permeabilidad a la BBB y el riesgo de hemorragia, lo que limita su aplicabilidadclínica 49. En consecuencia, se han explorado estrategias alternativas que actúan en las vías angiogénicas sin comprometer la integridad de la BBB. Por ejemplo, se ha informado que la neutralización del factor inhibidor del crecimiento del neurita Nogo-A promueve la angiogénesis postictus mientras limita la fuga vascular, lo que sugiere un enfoque pro-angiogénico potencialmente másseguro 49. Otras moléculas también han estado implicadas en la angiogénesis y el mantenimiento de la BBB. La transcriptasa inversa de la telomerasa se ha asociado con una angiogénesis mejorada y la preservación de la integridad de la BBB en modelos de lesión cerebral hipóxico-isquémica neonatal, posiblemente mediante señalizaciónNotch-1 50. Además, se ha demostrado que la suplementación con zinc mejora la secreción de VEGF mediada por astrocitos a través de la vía HIF-1α, lo que podría facilitar la angiogénesis y la recuperación neurológica en el ictusexperimental 20. La reparación de la BBB también es un componente clave para la recuperación tras un ictus. Se ha informado que la peroxiredoxin-4 endotelial (Prx4) apoya la integridad de la BBB modulando la dinámica del citoesqueleto y reduciendo la inflamación, contribuyendo a la mejora de los resultados neurológicos a largo plazo en modelos deisquemia-reperfusión 21. Además, la UCHL1 de la deubiquitinasa estabiliza Sox17 en células endoteliales, promoviendo la angiogénesis y la restauración de la BBB tras una lesión medular, lo que pone de relieve la importancia de la regulación postraduccional en la reparaciónvascular 51. En conjunto, estos hallazgos indican que la angiogénesis coordinada y la reparación del BBB —reguladas por múltiples vías moleculares y tipos celulares, incluidas las células endoteliales y los astrocitos— desempeñan un papel importante en el apoyo a la recuperación funcional tras un ictus.
Regulación de la neuroinflamación
La neuroinflamación desempeña un papel complejo en la recuperación tras un ictus, ya que la microglía y los astrocitos contribuyen tanto a la progresión de la lesión como a la reparación de tejidos. Tras un insulto isquémico, estas células se activan y liberan citocinas proinflamatorias que pueden agravar el daño neuronal, además de participar en procesos de reparación como la fagocitosis y la secreción de factores neurotróficos. Estudios en animales han sugerido que modular el equilibrio entre los estados pro- y antiinflamatorios de la microglía y los macrófagos es importante para promover la neurogénesis, la regeneración axonal y la recuperaciónfuncional 22. Por ejemplo, se ha informado que la interleucina-2 (IL-2) promueve la polarización de la microglía y los macrófagos hacia un fenotipo antiinflamatorio mediante la inhibición de la fosforilación de STAT3, lo que se asocia con una reparación mejorada de la sustancia blanca y una función neurológica mejorada tras elictus 22. Del mismo modo, el crisofanol limita la activación microglial proinflamatoria y reduce la señalización de IL-6-STAT3, apoyando así la neuroplasticidad y la recuperación a largo plazo en modelos isquémicosmurinos 23. Las estrategias de modulación inmunitaria se investigan cada vez más como posibles enfoques terapéuticos; por ejemplo, dirigirse a la vía de señalización CD200-CD200R1 se ha asociado con una reducción de la neuroinflamación y la lesión isquémica al promover respuestasantiinflamatorias 52. Los reguladores epigenéticos, incluyendo EZH2 y microARNs (por ejemplo, miR-155), también influyen en los estados de activación microglial y en la expresión génica inflamatoria, proporcionando objetivos adicionales para modular laneuroinflamación 53,54. Además, el microbioma intestinal se ha relacionado con la regulación y recuperación neuroinflamatoria, y se ha reportado que ácidos grasos de cadena corta derivados de la microbiota, como el acetato, promueven la angiogénesis y la recuperación funcional en modelos de ictusenvejecidos 55. En conjunto, estos hallazgos indican que modular cuidadosamente las respuestas neuroinflamatorias a través de mecanismos celulares, moleculares y sistémicos puede ayudar a apoyar la recuperación a largo plazo tras un ictus. Los principales mecanismos biológicos implicados en la recuperación a largo plazo del ictus, junto con los actores moleculares representativos, los resultados funcionales asociados y las estrategias terapéuticas correspondientes identificadas en estudios con animales, se resumen en la Tabla 3.
Variabilidad individual y comorbilidades
Las diferencias individuales en edad, sexo y la presencia de comorbilidades pueden influir significativamente en las trayectorias de recuperación tras un ictus y en las respuestas a la terapia. Estos factores se incorporan cada vez más en modelos animales para aumentar la relevanciatraslacional 56. Los animales mayores suelen mostrar una neuroplasticidad reducida, angiogénesis deteriorada y respuestas neuroinflamatorias intensificadas en comparación con los adultos jóvenes, que se asocian con menores resultadosfuncionales 57. También se han reportado diferencias entre sexo, con variaciones en las respuestas inflamatorias y los mecanismos neuroprotectores entre hombres y mujeres que influyen en el potencial de recuperación y la eficacia deltratamiento 58. Las comorbilidades vasculares comunes, como la hipertensión y la diabetes, pueden agravar la lesión isquémica, afectar la función cerebrovascular y limitar la eficacia de la rehabilitación. Los modelos animales que incorporan estas condiciones (por ejemplo, ratas espontáneamente hipertensas y ratones diabéticos) son valiosos para evaluar estrategias de rehabilitación bajo circunstancias clínicamenterelevantes 59. Considerar estas variables en el diseño de los estudios preclínicos es importante para desarrollar enfoques de rehabilitación más personalizados.
Estrategias clave de rehabilitación
Evidencia preclínica para resultados funcionales a largo plazo
Los modelos animales se han utilizado ampliamente para evaluar resultados funcionales a largo plazo más allá de los déficits motores. Los estudios indican que el ictus isquémico puede provocar alteraciones sensoriomotoras persistentes, que pueden cuantificarse mediante las pruebas conductuales descritas anteriormente. Los déficits cognitivos que afectan a la memoria, el aprendizaje y la función ejecutiva también se observan comúnmente en modelos de roedores y se evalúan mediante tareas como el laberinto de agua Morris y el reconocimiento de objetosnovedosos 60. Además, se han documentado cambios afectivos tras el ictus, incluyendo comportamientos similares a la ansiedad y la depresión, utilizando paradigmas como el eleved plus maze y la prueba de nataciónforzada 61. Estas medidas de resultado ponen de relieve la naturaleza multifacética de la recuperación del ictus y la importancia de estrategias integrales de rehabilitación.
Terapia con células madre
La terapia con células madre ha surgido como una estrategia prometedora de rehabilitación para promover la recuperación funcional a largo plazo tras un ictus, principalmente a través de mecanismos como la neuroregeneración, la angiogénesis y la modulación de la inflamación. Diversos tipos de células madre —incluyendo células madre mesenquimales (MSC), células madre neuronales (NSCs), células madre hematopoyéticas y células madre pluripotentes inducidas (iPSCs)— han sido estudiadas extensamente en modelos animales, cada una con propiedades y mecanismos terapéuticos distintos. Las CMM derivadas de médula ósea, tejido adiposo o cordón umbilical se investigan a menudo debido a sus propiedades inmunomoduladoras, relativa facilidad de aislamiento y baja inmunogenicidad, lo que les permite influir en la inflamación postictus y secretar factores neurotróficos que favorecen la supervivencia neuronal y la remodelaciónvascular 62,63. Los CSN, obtenidos del tejido cerebral fetal o diferenciados de células madre pluripotentes, pueden contribuir a la reparación del circuito neuronal diferenciándose en neuronas y células gliales, apoyando así la plasticidadsináptica 64. Las iPSC ofrecen la posibilidad de terapias específicas para cada paciente que pueden reducir el rechazo inmune y han sido exploradas por su capacidad de diferenciarse en neuronas dopaminérgicas y otras líneas neuronales relevantes para laneurorestauración 65,66.
Los procedimientos de trasplante, el momento y la dosis son parámetros importantes que influyen en los resultados terapéuticos. El trasplante temprano durante la fase subaguda posterior al ictus se ha asociado con mejores resultados, posiblemente debido a una mayor plasticidad cerebral, aunque la administración tardía también puede aportar beneficios al modular la inflamación crónica y promover laangiogénesis 63,67. Las vías de administración van desde la inyección intracerebral hasta la intraventricular, cada una implicando compensaciones en invasividad, enjerto celular y distribución. La optimización de la dosis celular sigue siendo un área de investigación, con el objetivo de equilibrar los efectos terapéuticos con riesgos potenciales como la tumorigenicidad o la formación de tejido ectópico68. Además, los exosomas derivados de células madre han ganado atención como alternativas libres de células que contienen moléculas bioactivas capaces de reproducir algunos efectos mediados por células madre sin las preocupaciones de bioseguridad asociadas al trasplante de célulasvivas 69. A pesar de los alentadores resultados preclínicos, la traducción a ensayos clínicos ha dado resultados dispares, reflejando desafíos relacionados con la supervivencia celular, la integración yla estandarización 70. En conjunto, los estudios en animales subrayan los diversos mecanismos a través de los cuales los enfoques basados en células madre pueden apoyar la recuperación, incluyendo la secreción de factores neurotróficos, la inmunomodulación, la angiogénesis y, en algunos casos, la sustitución celular, proporcionando una plataforma útil para la investigación traslacional en la rehabilitación del ictus.
Técnicas de neuromodulación
Los enfoques de neuromodulación, como la rTMS repetitiva y la estimulación eléctrica, se han investigado cada vez más en modelos animales para mejorar la plasticidad neural y apoyar la recuperación funcional tras un ictus. Estos métodos no invasivos o mínimamente invasivos modulan la excitabilidad cortical y facilitan la reorganización de las redes neuronales implicadas en las funciones motoras y cognitivas. Al entregar pulsos magnéticos repetitivos, la rTMS puede aumentar o disminuir la actividad neuronal dependiendo de los parámetros de estimulación, influyendo así en la plasticidad sináptica y la reorganización del mapacortical. Las modalidades de estimulación eléctrica, incluyendo la estimulación de la médula espinal y la estimulación cerebral profunda, también se han asociado con la modulación de circuitos neuronales y una mejora de la recuperación motora en modelos preclínicos de ictus 9,12.
En estudios con animales, se ha informado que combinar neuromodulación con entrenamiento conductual mejora la función motora, lo que sugiere que la estimulación puede preparar sustratos neuronales para una plasticidad dependiente dela experiencia 13. Mecanísticamente, la neuromodulación se ha relacionado con una mayor eficacia sináptica, remodelación dendrítica y modulación de sistemas de neurotransmisores, incluyendo la señalización glutamatérgica y GABAérgica, que facilitan la reorganización de redesneuronales 14. Además, la neuromodulación influye en las respuestas neuroinflamatorias y en el acoplamiento neurovascular, contribuyendo potencialmente a un entorno favorable para la recuperación. Tecnologías emergentes, como la sonotermogenética —que utiliza ultrasonidos enfocados para activar canales iónicos termosensibles como TRPV1— ofrecen enfoques adicionales para una neuromodulación precisa y no invasiva con potencial relevanciaterapéutica 24. El perfeccionamiento continuo de los parámetros de estimulación y las estrategias de selección en modelos animales continúa informando el desarrollo de protocolos clínicos orientados a mejorar los resultados funcionales durante la rehabilitación tras un ictus. Sin embargo, la variabilidad en los resultados de los estudios y los desafíos para replicar parámetros precisos de estimulación siguen siendo importantes barreras para la traducciónclínica 71.
Intervenciones farmacológicas y enriquecimiento ambiental
Las intervenciones farmacológicas dirigidas a los mecanismos de neuroreparación han demostrado potencial para apoyar la recuperación funcional post-ictus en modelos animales. Se han evaluado factores neurotróficos, agentes antiinflamatorios y moduladores de los sistemas de neurotransmisores por su papel en la promoción de la neurogénesis, angiogénesis y plasticidad sináptica. Por ejemplo, se ha demostrado que los fármacos que aumentan la expresión de BDNF o inhiben citocinas proinflamatorias mejoran los resultados motores y cognitivos en estudiospreclínicos. Además, se están investigando medicamentos reutilizados con perfiles de seguridad establecidos para ampliar las opciones terapéuticas para la recuperación delictus 25.
El enriquecimiento ambiental (EE), definido por un aumento de la estimulación sensorial, cognitiva y social, se ha utilizado ampliamente en modelos animales como una estrategia no farmacológica para mejorar la plasticidad neural y la recuperación funcional. EE promueve la remodelación sináptica depuesta de la experiencia, la neurogénesis y la angiogénesis, lo que puede contribuir a mejoras en la función motora ycognitiva 72,73. También se ha informado que la EE aumenta los niveles de factores neurotróficos como el BDNF y los receptores de factores de crecimiento de fibroblastos, que están implicados en la proliferación de células madre y la diferenciaciónneuronal 74. Además, la EE puede influir en las respuestas neuroinflamatorias y apoyar la función de los oligodendrócitos, contribuyendo potencialmente a la remielinización y al mantenimiento de la integridad del circuitoneural 5. Combinar tratamientos farmacológicos con EE puede producir efectos aditivos o sinérgicos que mejoren los resultados derehabilitación. En conjunto, estos enfoques destacan la importancia de estrategias multimodales que integren factores farmacológicos y ambientales para mejorar la recuperación del ictus en modelos animales, con una posible relevancia para la rehabilitación clínica. En la Tabla 4 se ofrece una visión comparativa de las principales estrategias de rehabilitación discutidas, incluyendo sus mecanismos subyacentes y la evidencia de apoyo de estudios en animales.
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En conclusión, los modelos animales son indispensables para esclarecer los mecanismos de recuperación funcional a largo plazo tras un ictus isquémico y para evaluar estrategias terapéuticas75. La integración de evaluaciones multimodales dentro de estos modelos ha mejorado significativamente el rigor y el potencial traslacional de la investigación preclínica 4,76. Este marco integrado es crucial para identificar dianas terapéuticas que podr...
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Los autores no tienen conflictos de interés que revelar.
Este trabajo fue apoyado por la Fundación de Investigación y Desarrollo del Hospital Universitario Afiliado de la Universidad Médica Secundaria de Shandong (Nº 2024FYM048); el Proyecto de Ciencias y Tecnología de la Salud Médica de la Provincia de Shandong (Nº 202403071140); Administración Estatal de Medicina Tradicional China, Departamento de Coconstrucción del proyecto de ciencia y tecnología (No.GZY-KJS-SD-2023-024) y la Comisión Municipal de Salud de Weifang (N.º WFWSJK-2025-009).
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