Waiting
Traitement de la connexion…

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

פרוטוקול תגובת בלז-שיימן הניתן להרחבה בכור זרימה רציפה

Published: February 10, 2023 doi: 10.3791/64937
Automatic Translation
1,2, 1, 1, 1,2, 1, 1
1Shenzhen Hwagen Pharmaceutical Co., Ltd, 2Guangdong Raffles Pharmaceutical Technology Co., Ltd

Summary

פרוטוקול זרימה רציף מפורט הניתן להרחבה מוצג כדי לסנתז אריל פלואוריד מאמין אריל דרך תגובת בלז-שיימן.

Abstract

הביקוש לפלואורידים ארומטיים עולה בהתמדה בתעשיות התרופות והכימיקלים המשובחים. תגובת בלז-שיימן היא אסטרטגיה פשוטה להכנת אריל פלואורידים מאמינים אריל, באמצעות הכנה והמרה של ביניים דיאזוניום טטרה-פלואורובוראט. עם זאת, קיימים סיכוני בטיחות משמעותיים בטיפול במלחי אריל דיאזוניום בעת שינוי קנה המידה. על מנת למזער את המפגע, אנו מציגים פרוטוקול זרימה רציף שבוצע בהצלחה בקנה מידה של קילוגרם המבטל את הבידוד של מלחי אריל דיאזוניום תוך מתן אפשרות להפלרה יעילה. תהליך הדיאזוטיזציה בוצע ב 10 מעלות צלזיוס עם זמן שהייה של 10 דקות, ואחריו תהליך הפלרה ב 60 מעלות צלזיוס עם זמן שהייה של 5.4 שניות עם תשואה של כ -70%. זמן התגובה הופחת באופן דרמטי על ידי הצגת מערכת זרימה רציפה מרובת שלבים זו.

Introduction

תגובת Balz−Schiemann היא שיטה קלאסית להחלפת קבוצת הדיאזוניום בפלואור על ידי חימום ArN2+BF4− ללא ממס 1,2. ניתן ליישם את התגובה על מגוון רחב של מצעי אריל אמין, מה שהופך אותה לגישה ישימה בדרך כלל לסינתזה של אמינים אריל, המשמשים לעתים קרובות למתווכים מתקדמים בתעשיות התרופות או בתעשיות כימיות עדינות 2,3. למרבה הצער, תנאי תגובה קשים משמשים לעתים קרובות בתגובת בלז-שיימן, והתגובה מייצרת מלחי ארילדיאזוניום שעלולים להיות נפיצים 4,5,6,7,8. אתגרים אחרים הקשורים לתגובת בלז-שיימן הם היווצרות תוצרי לוואי בתהליך הפירוק התרמי ותפוקתו הצנועה. על מנת למזער את היווצרות המוצר הצדדי, ניתן לבצע דדיאזוטיזציה תרמית בממיסים לא קוטביים או באמצעות מלחי דיאזוניוםמסודרים 9,10, כלומר יש לבודד את מלחי הארילדיזניום. עם זאת, diazotization של אמינים ארומטיים הוא בדרך כלל אקסותרמי ומהיר, המהווה סיכון הקשור לבידוד של מלח diazonium נפץ, במיוחד בייצור בקנה מידה גדול.

בשנים האחרונות, טכנולוגיות סינתזת זרימה רציפה סייעו להתגבר על בעיות הבטיחות הקשורות לתגובות Balz-Schiemann11,12. למרות שיש כמה דוגמאות לדיאזוטיזציה של אמינים ארומטיים באמצעות מיקרו-ריאקטורים רציפים לצורך פירוק בעמדות פארה-אריל-כלורידים, 5-אזודיות וכלורוסולפונילציה, תרומות אלה דווחו רק בסולם מעבדה 13,14,15,16,17. יו ועמיתיו פיתחו תהליך רציף בקנה מידה קילו לסינתזה של אריל פלואורידים18. הם הראו כי העברת החום והמסה המשופרת של מערכת זרימה תועיל הן לתהליך הדיאזוטיזציה והן לתהליך ההפלרה. עם זאת, הם השתמשו בשני כורי זרימה רציפים נפרדים; לכן, תהליכי הדיאזוטיזציה והפירוק התרמי נחקרו בנפרד. תרומה נוספת פורסמה על ידי Buchwald ועמיתיו19, שם הם הציגו השערה כי אם היווצרות המוצר היה מתקדם דרך מנגנון SN2Ar או SN1, אז התשואה עשויה להשתפר על ידי הגדלת הריכוז של מקור הפלואוריד. הם פיתחו תהליך היברידי של כור מיכל ערבוב זרימה לרציף (CSTR) שבו מלחי הדיאזוניום נוצרו ונצרכו באופן רציף ומבוקר. עם זאת, יעילות העברת החום והמסה של CSTR אינה טובה מספיק ככור זרימת צינור, ולא ניתן לצפות ש- CSTR גדול ישמש עם מלחי דיאזוניום נפיצים בייצור בקנה מידה גדול. לאחר מכן, נאבר ועמיתיו פיתחו תהליך זרימה רציף לחלוטין לסינתזה של 2-פלואורואדנין מ-2,6-דיאמינופורין20. הם מצאו כי תגובת בלז-שיימן האקסותרמית הייתה קלה יותר לשליטה באופן זרימה רציפה וכי ממדי הצינורות של כור הזרימה ישפיעו על היבטי העברת החום ובקרת הטמפרטורה - כור צינור בעל ממדים גדולים מראה שיפור חיובי. עם זאת, ההשפעה המורחבת של כור הצינור תהיה בולטת, והמסיסות הירודה של מלח אריל דיאזוניום קוטבי בממיסים אורגניים מטרידה עבור כורי צינורות סטטיים, העומדים בפני סכנת חסימה. למרות שחלה התקדמות יוצאת דופן, עדיין יש כמה בעיות הקשורות לתגובות בלז-שיימן בקנה מידה גדול. לפיכך, פיתוח פרוטוקול משופר שיספק גישה מהירה ומדרגית לאריל-פלואורידים הוא עדיין משמעותי.

האתגרים הקשורים לעיבוד תגובת Balz−Schiemann בקנה מידה גדול כוללים את הדברים הבאים:(i)חוסר היציבות התרמית של ביניים דיאזוניום מצטבר במשך פרק זמן קצר21; (2) זמני העיבוד הארוכים; ו-(iii) חימום לא אחיד או נוכחות של מים בדיאזוניום פלואורובוראט, מה שמוביל לפירוק תרמי בלתי נשלט ולהיווצרות מוגברת שלתוצרי לוואי 22,23. בנוסף (iv) במצבי עיבוד זרימה מסוימים, עדיין נדרש בידוד של הדיאזוניום ביניים בשל מסיסותו הנמוכה14, אשר מוזנת לאחר מכן לתגובת פירוק קצב בלתי מבוקרת. לא ניתן להימנע מהסיכון של טיפול בכמות גדולה של מלח דיאזוניום בשורה. לפיכך, יש תועלת משמעותית בפיתוח אסטרטגיית זרימה רציפה כדי לפתור את הבעיות הנ"ל ולמנוע הן את הצטברות והן את הבידוד של מיני diazonium יציב.

על מנת לבסס ייצור בטוח יותר מטבעו של כימיקלים בתרופות, הקבוצה שלנו התמקדה בטכנולוגיית זרימה רציפה מרובת שלבים. בעבודה זו, אנו מיישמים טכנולוגיה זו בסינתזה של Balz−Schiemann בקנה מידה של קילוגרם באופן שמבטל את הבידוד של מלחי אריל דיאזוניום, תוך הקלה על הפלרה יעילה.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

התראה: בדוק היטב את התכונות והרעילות של הכימיקלים המתוארים כאן לטיפול כימי מתאים בחומר הרלוונטי בהתאם לגיליונות נתוני בטיחות החומרים (MSDS). חלק מהכימיקלים המשמשים מזיקים לבריאות, ויש לנקוט בזהירות מיוחדת. יש להימנע משאיפה וממגע עם העור של חומרים אלה. אנא יש ללבוש את ה-PPE המתאים במהלך כל התהליך.

1. הכנת הזנות לפרוטוקול זרימה רציפה

  1. רכישת BF3· Et2O עם ריכוז של 8.1 mmol / mL. תייג את בקבוק הזכוכית עם 2.5 ק"ג של BF3· et2o כמו להאכיל A.
  2. הכינו תמיסה של מצע 1 כ-Feed B. הוסיפו 12.7 ליטר טטרהידרופורן (THF) לכלי נקי בנפח 50 ליטר עם מערבל מכני. הפעל את המערבל ב 150 סל"ד, ולאחר מכן להוסיף 2-Methylpyridin-3-אמין (0.5 ק"ג) בזהירות על הכלי הנ"ל. בדוק חזותית פירוק מלא. לאחר מכן עצרו את המערבל והעבירו את התמיסה למיכל ותווית כ-Feed A.
    הערה: ודא שתכולת המים בתגובת Karl Fischer (KF) של THF נמוכה מ-0.5% w/w. תכולת המים משפיעה על יצירת תוצרי לוואי, כגון OH Imp-1 שעבר הידרוליזה; לכן, THF נטול מים שימש. אם תכולת המים של תערובת התגובה היא מעל 1%, אחוז תוצר הלוואי יגדל עד 5%. THF עם תכולת מים של <0.5% הוא תקן רגיל, לא רק לתקן THF נטול מים.
  3. הכינו תמיסה של טרט-בוטיל ניטריט כ-Feed C. הוסיפו 10.7 ליטר THF לכלי נקי בנפח 50 ליטר עם מערבל מכני. התחילו את המערבל בסל"ד מתון והוסיפו טרט-בוטיל ניטריט (0.53 ק"ג) לכלי הנ"ל. מערבבים במשך 10 דקות. לאחר מכן העבר את התמיסה למיכל ותווית כ- Feed C.
  4. תייג מיכל עם 25 ליטר הפטאן כ-Feed D.
    הערה: ודא שתכולת המים בתגובת KF של הפטאן נמוכה מ-0.5%. ישנם שני תפקידים שהפטאן ממלא בפרוטוקול זה: א) לדלל את סוללות מלח הדיאזוניום, שיכולות להאט את זרם הגז במהלך תהליך הפירוק של הדיאזוניום; ו-2) להסיר זיהומים לא קוטביים בתהליך הזיקוק במהלך הפרדת השלב הראשון.
  5. תייג מיכל עם 2 ליטר THF כ- Feed E, שישמש כתמיסת כביסה.

2. הגדרת ציוד זרימה רציפה

  1. הכן שני מודולים של כור מיקרו-זרימה עם נפח תגובה פנימי של 9 מ"ל, כור צינור ערבוב דינמי אחד עם נפח תגובה פנימי של 500 מ"ל, משאבת זרימה קבועה אחת עם ראש משאבת PTFE, ושלוש משאבות זרימה קבועה עם ראש משאבה של 316 ליטר.
  2. הרכיבו את הציוד בהתאם לגיליון זרימת התהליך המוצג באיור 1. בדוק את השלמות המכנית של כל החיבורים בין משאבות, צינורות וכורי זרימה לפני השימוש.
  3. עבור המשאבות, הגדר את קצבי הזרימה הבאים: משאבה A ב 23.8 מ"ל לדקה; משאבה B ב 3.4 מ"ל / דקה; משאבה C ב 22.8 מ"ל / דקה; ומשאבה D ב-50 מ"ל/דקה.
  4. שמור על ויסות הטמפרטורה על ידי הגדרת טמפרטורת מוצא הז'קט של אזור היווצרות מלח הקדם-ערבוב והדיאזוניום ב-5 מעלות צלזיוס וטמפרטורת מוצא הז'קט של אזור הפירוק התרמי ב-60 מעלות צלזיוס.
  5. לבדיקת בטיחות ציוד ובדיקת דליפה, בצע את השלבים הבאים.
    1. הכנס את צינורות המינון של משאבות A, B, C ו- D לבקבוק Feed E. הכניסו את צינור הפריקה לבקבוק איסוף הפסולת.
    2. הפעל את המשאבות A, B, C ו- D . לווסת את הלחץ האחורי עד 3 ברים, לאט.
    3. שים לב ליציבות של כל משאבה, ובדוק את כל המפרקים, הצינורות והכורים עבור כל דליפת ממס.
    4. שימו לב לטמפרטורת הכניסה והיציאה של כל אזור וללחץ הכניסה בזמן אמת של כל משאבה ובדקו אם הם נמצאים בטווחי היעד.
    5. עצור את המשאבות A, B, C ו-D לאחר 10 דקות של שיווי משקל במצב יציב.

3. עיבוד תגובת זרימה רציפה

  1. הכניסו את צינורות המינון A, B, C ו-D למשאבות A, B, C ו-D, בהתאמה. הכניסו את צינור הפריקה לבקבוק איסוף הפסולת.
  2. התחל לשאוב A ו- B בו זמנית והקלט את השעה. הפעל משאבה C לאחר 30 שניות ושאיבה D לאחר 8 דקות.
  3. הנח את צינור הפריקה לכלי איסוף המוצר לאחר 10 דקות של שיווי משקל במצב יציב.
  4. שימו לב ותעדו את הטמפרטורה של כל אזור ואת הלחץ של כל משאבה.
  5. הנח את צינור המינון B לתוך הזנה E בהשלמת שאיבת הזנה B.
  6. הכניסו את צינור הפריקה לבקבוק איסוף הפסולת. הנח צינורות מינון A, C ו- D לתוך בקבוק Feed E.
  7. יש להפסיק את המשאבות A, B, C ו-D לאחר 10 דקות של תהליך הכביסה.

4. זיקוק ממיסים אורגניים

  1. התאם את ערך ה- pH ל- 1-2 על ידי הוספת 4 M HCl לכלי איסוף המוצרים ב- 20-30 מעלות צלזיוס.
  2. מפרידים את השכבה המימית לכלי ביניים.
    הערה: לאחר הוספת 4 M HCl כדי להתאים את ערך ה- pH, ישנן שתי שכבות בכלי. המוצר היה חומצי בצורת מלח הידרוכלוריד, אשר ניתן להמיס בשכבה מימית התחתונה, בעוד כמה זיהומים לא קוטביים היו מומסים בשכבת heptane העליון.
  3. התאם את ערך ה- pH של השכבה המימית המופרדת לעיל ל- 9-10 על ידי הוספת 20% NaOH מימי ב- 20-30 °C.
  4. הוסף אתר טרט-בוטיל מתיל (5.4 L) לכלי הנ"ל.
  5. מערבבים את התערובת במשך 10 דקות לפני שמניחים לתערובת לעמוד עוד 10 דקות.
  6. מחלקים את התערובת בין השכבה האורגנית לשכבה המימית. לאסוף את השכבה האורגנית לתוך מיכל ולפרוק את השכבה המימית לתוך כלי המפריד.
  7. הוסף אתר טר-בוטיל מתיל (4.6 ליטר) לכלי המפריד.
  8. מערבבים את התערובת במשך 10 דקות לפני שמניחים לתערובת לעמוד עוד 10 דקות.
  9. מחלקים את התערובת בין השכבה האורגנית לשכבה המימית. שומרים את השכבה האורגנית בכלי המפריד ואוספים את השכבה המימית במיכל הפסולת.
  10. מוסיפים את החלק הראשון של השכבה האורגנית המופרדת לתוך כלי המפריד.
  11. יש לשטוף את השלב האורגני המשולב עם 4% חומצת לימון ל-pH 4-5.
  12. מחלקים את התערובת הנ"ל ומעבירים את השכבה האורגנית לציוד זיקוק.
  13. לזקק את הממיסים האורגניים ב 1 atm ו 60 ° C, ולאחר מכן לזקק ואקום (25 מ"מ כספית) ב 60 °C כדי לקבל את המוצר.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

תגובת המודל מוצגת באיור 2. 2-מתילפירידין-3-אמין (תרכובת 1 באיור 2) נבחר כחומר המוצא להכנת 2-מתילפירידין-3-פלואוריד (תרכובת 3 באיור 2) באמצעות תגובת בלז-שיימן. הפרמטרים הניסיוניים נחקרו באופן שיטתי על ידי טמפרטורת תגובה משתנה וזמן מגורים. הזנה A היא 0.35 M 2-מתילפירידין-3-אמין ב-THF. הזנה B היא טהורה BF3· Et2O בריכוז של 8.1 מ'. הזנה A ו- Feed B הוכנסו לראשונה למודול המיקרו-זרימה הקדם-ערבוב והקירור. לאחר מכן, Feed C הוטען לתוך כור הזרימה המעורבת באופן דינמי כדי להתמזג עם תרכובת מעורבת מראש 1 ו- BF3· Et2O לדור של מלחי דיאזוניום. המוצק היה מפוזר במידה מספקת למצב של slurry בכור הצינור הדינמי ללא חסימת צינורות. היחס הטוחן של תרכובת 1:BF3· Et 2 O: טרט-בוטיל ניטריט הוא 1:3.4:1.2. לבסוף, הוזן הדיאזוניום לתוך כור המיקרו-זרימה של הפירוק התרמי. הזנה D הוטעונה לאזור הפירוק התרמי באותו זמן כמו slurry diazonium. התערובת הכוללת נאספה לכלי איסוף המוצרים. טיהור נוסף נערך באופן אצווה.

בהשוואה לתוצאות האצווה (המוצגות בטבלה 3), טמפרטורת התגובה של ניסויי הזרימה נשלטה בהצלחה ב-10 מעלות צלזיוס תוך קבלת המוצר הגולמי עם טוהר HPLC של >70% (טבלה 1, כניסה 5), שהיה גבוה יותר ממה שהתקבל בעיבוד אצווה (טבלה 3 וקובץ משלים 1). הזיהומים העיקריים הנוצרים בתגובה הם המוצר שעבר הידרוליזה/אריל הידרוקסיד הנקרא imp-1 והחומר המופחת הנקרא imp-2 (קובץ משלים 1 וקובץ משלים 2). זה נפוץ ליצור imp-1 מן הלחות במערכת התגובה. לכן, המפרט של תכולת המים של הממס ואת הממס המשותף נקבע מתחת 0.5%. תהליך ניסיוני טיפוסי היה התגובה של היווצרות דיאזוניום שבוצעה ב- THF יבש. לתמיסה מעורבבת של 1 (10 גרם, 89.0 מילימול) ב-THF (150 מ"ל) בטמפרטורה של -10 מעלות צלזיוס תחת ארגון, BF3· Et2O (38.18 גרם, 266 mmol) נוספה טיפה. לאחר 0.5 שעות, t-BuNO2 (10.17 גרם, 98 mmol) נוסף טיפה תוך שמירה על טמפרטורה פנימית של -20 עד -10 מעלות צלזיוס. משקעים מוצקים נוצרו לאחר 1 שעות. המוצק הועבר באיטיות ל-150 מ"ל של n-heptane ב-60 מעלות צלזיוס (הערת בטיחות: הימנעו מבידוד של המוצק; ניסויים בקנה מידה קטן גילו כי הוא אינו יציב ב-0 מעלות צלזיוס לטמפרטורת החדר). השאריות חולקו בין ממיסים אורגניים לבין HCl (1 M aq., 50 מ"ל). השכבה האורגנית נשטפה במים, יובשה מעל MgSO4 ורוכזה. כמעט 6.1 גרם של נוזל שמנוני חום-אדמדם הושג עם תשואה של 60%, נותח על ידי MS, 1H NMR ו- 9F NMR (קובץ משלים 3, קובץ משלים 4, וקובץ משלים 5).

כמעט 98% מההמרה הושגה בזמן שהייה של 10 דקות כאשר קצב הזרימה הוא 50 מ"ל/דקה (סכום הזנה A עד C; טבלה 2, ערך 2). הגדלת קצב הזרימה מ-50 מ"ל/דקה ל-100 מ"ל/דקה תוביל לכך שיישאר הרבה חומר מוצא בתגובה (טבלה 2, כניסה 3). הורדת קצב הזרימה יכולה להוביל לצריכה מלאה של חומר המוצא (טבלה 2, כניסה 1), אך יעילות הייצור תוגבל. לכן, קצב זרימה של 50 מ"ל/דקה נבחר לייצור בקנה מידה עם קיבולת יומית של 72 ליטר ליום.

Figure 1
איור 1: תרשים הזרימה של עיבוד זרימה רציפה. ישנם שלושה אזורים: premixing, היווצרות diazonium, ואזור פירוק תרמי. הנפח הפנימי של כל כור הוא 9 מ"ל, 500 מ"ל ו -9 מ"ל, בהתאמה. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.

Figure 2
איור 2: הסינתזה של 2-מתילפירידין-3-פלואוריד מ-2-מתילפירידין-3-אמין דרך תגובת בלז-שיימן. ישנם שני זיהומים עיקריים שנוצרו בתהליך, אחד הוא תוצר לוואי של הידרוליזה imp-1 והשני הוא תוצר לוואי מופחת imp-2. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.

ערך אזור דיאזוטיזציה אזור פירוק תרמי המרה של 1 טוהר HPLC של 3
קצב זרימה (מ"ל/דקה) זמן מגורים (ים) קצב זרימה (מ"ל/דקה) זמן מגורים (ים)
1 33 909 66 8.20 100.00% 69.35%
2 50 600 100 5.40 98.13% 70.63%
3 100 300 200 2.70 56.30% 45.64%

טבלה 1: השפעת הטמפרטורה של תהליך היווצרות הדיאזוניום. קצבי הזרימה הסטנדרטיים של משאבות A, B, C ו-D הם 23.8 מ"ל/דקה, 3.4 מ"ל/דקה, 22.8 מ"ל/דקה ו-50.0 מ"ל/דקה, בהתאמה. זמן השהייה מפורט כדלקמן: אזור premixing של 20 שניות, אזור היווצרות diazonium של 600 שניות, ואזור פירוק תרמי של 5.4 שניות. טמפרטורת התגובה של פירוק תרמי היא 60 מעלות צלזיוס.

אופן התהליך טמפרטורת יצירת דיאזוניום (°C) גודל אצווה המרה של 1 טוהר HPLC של 3
תהליך אצווה -20 10 גרם 100.00% 66.62%
תהליך זרימה 10 0.5 ק"ג 98.00% 70.63%

טבלה 2: השפעת זמן השהייה של תהליכי הדיאזוטיזציה והפירוק התרמי. קצב הזרימה באזור הדיאזוטיזציה הוא סכום ההזנות A עד C. טמפרטורת התגובה הסטנדרטית היא 0 מעלות צלזיוס. הנפח הפנימי של אזור diazotization הוא 500 מ"ל, ושל אזור הפירוק התרמי הוא 9 מ"ל.

ערך טמפרטורה פנימית (°C) טוהר HPLC (%)
1 3 אימפ-1 Imp-2 לא ידוע Imp-3
1 -20 1.84 60.80 9.98 0.00 1.53
2 -10 0.53 58.56 6.17 0.00 2.08
3 0 0.00 70.99 9.16 1.12 1.31
4 5 0.06 64.85 0.00 3.54 6.74
5 10 0.00 70.63 0.00 0.00 5.84
6 20 0.00 56.07 0.00 0.00 5.22

טבלה 3: השוואה בין תהליכי אצווה וזרימה. תוצאות ה- IPC מוצגות בקובץ משלים 1 וקובץ משלים 2. קיצורים: IPC = בקרת תהליך, HPLC = כרומטוגרפיה נוזלית בעלת ביצועים גבוהים, Imp = זיהומים.

קובץ משלים 1: תוצאות HPLC IPC של הפלרה בתהליך האצווה. אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.

קובץ משלים 2: תוצאות HPLC IPC של הפלרה בתהליך הזרימה. אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.

קובץ משלים 3: ספקטרום הטרשת הנפוצה של 3. MS (ESI), m/z מחושב - 112.05 (M+H)+ וזוהה - 112.07. אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.

קובץ משלים 4: ספקטרום 1 HNMR של 3. 400 מגה-הרץ ב-CDCl 3: δ8.32 (dt , J = 4.8, 1.5 הרץ, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.5, 8.2, 1.4 הרץ, 1H), 7.20-7.09 (מטר, 1H), 2.55 (d, J =3.0 הרץ, 3H). אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.

קובץ משלים 5: 19F NMR של ספקטרום של 3. 376.5 מגה-הרץ ב-CDCl3: δ-124.10. אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

פרוטוקול זרימה רציף של תגובת בלז-שיימן בוצע בהצלחה באמצעות שילוב של כור זרימה מיקרו-ערוצי וכור זרימה מעורב באופן דינמי. אסטרטגיה זו כוללת מספר יתרונות בהשוואה לתהליך האצווה: (1) היא בטוחה יותר עם היווצרות מבוקרת של מלח דיאזוניום; (ii) הוא נוח יותר לטמפרטורת תגובה גבוהה יותר, 10 מעלות צלזיוס לעומת -20 מעלות צלזיוס; ו-(iii) הוא יעיל יותר ללא בידוד של ביניים הדיאזוניום, שני שלבים בתהליך רציף אחד. באופן ספציפי, תהליך הגדרת ציוד הזרימה הרציפה הוא קריטי עבור פרוטוקול זה, מכיוון שמלבד הטרנספורמציה הכימית, האמינות של תהליך זרימה תלויה בעיקר ביציבות הציוד. בקצרה, פרוטוקול זה מספק טכניקה לשימוש עם מגוון רחב של מצעי אריל אמין, אשר אינם ניתנים לדיאזוטיזציה ומגיבים עוד יותר בתנאי אצווה.

יש כמה חוויות שיש לחלוק על פיתוח טכנולוגיית זרימה לאחר פרויקט זרימה רציפה מדרגי זה של Balz-Schiemann. כאשר שוקלים כיצד לפתח תהליכי זרימה, היווצרות מוצק היא פרמטר חשוב. במצב זה, ניתן לנסות את האסטרטגיות הבאות. ראשית, (i) לשנות את הפרוטוקול במצב אצווה כדי לשמור על פאזה הומוגנית לאורך כל התגובה באמצעות שינוי ריאגנטים, ממסים או הטמפרטורה (ii) או לבחור כור זרימה מתאים המאפשר עיבוד של slurries כגון כור זרימה מעורבת באופן דינמי. מצב נוסף הוא כי הזנה של חומרי גלם הוא slurry. בדרך כלל, קשה לשאוב מתלים עדינים באופן עקבי ויעיל בייצור זרימה מוגדל. שימו לב ליכולת של המשאבה לשאוב נוזל צמיג תוך כדי טיפול בירידת לחץ. בנוסף, הצטברות של חלקיקים בכור, במיוחד בכור microflow, יכול להוביל לחסימה, ובסופו של דבר לכישלון. לכן, שילובים של סוגי כורי זרימה עם יתרונות משלימים צריכים להיחשב כדי להתאים את התכונות הכימיות בעת ביצוע עיבוד זרימה רציפה. ואכן, זהו הנהג, בדוגמה זו, לבחירה של שני סוגי כורים לממש את תהליך הזרימה הרציפה הזה, אשר יכול להיקרא תהליך זרימה היברידית.

יש עדיין כמה מגבלות של פרוטוקול זה. יעילות העברת החום והמסה של כור זרימה מעורבת באופן דינמי אינה טובה כמו כור המיקרו-זרימה. תהיה השפעה בקנה מידה בינוני כאשר ממשיכים להגדיל את קצב הזרימה. אין צגי קצב זרימה בפרוטוקול זה, מה שמסתכן ביחס חומרים לא תואם אם המשאבה מתקשה ללא הודעה מוקדמת.

באופן כללי, תהליך הכימיה של הזרימה הוכח כעדיף על תהליך האצווה עבור טרנספורמציות סינתטיות במצבים הבאים: (i) שימוש בריאגנטים נפיצים או תגובתיים מאוד עם סיכון בטיחותי גדול (כלומר, הימנעות מחומר פעיל רב בכור); (ii) יצירת ביניים פעילים מאוד או לא יציבים (כלומר, הימנעות מזמן החזקה ארוך לפני המרווה); (iii) זקוק לבקרת טמפרטורה מדויקת (כלומר, הימנעות מהעברה תרמית לא אחידה); ו-(iv) מעורבות בתגובות רב-פאזיות נוזליות (כלומר, דורשות ערבוב משופר כדי להאיץ את קצב התגובה). עבור אותם תהליכי אצווה שניתן להעביר לתהליך הזרימה, ישנם היתרונות של איכות מוצר מוגברת ויכולת שכפול באמצעות בקרה משופרת ומדויקת של פרמטרי התהליך.

טכנולוגיית Flow פתחה אפיקים חדשים למסלולים כימיים. למרות שזה לא יכול להיות הפתרון האוניברסלי לפתור את כל בעיות הייצור שלא היו קיימא בתהליך האצווה, מבחינה סביבתית, בטיחותית ופיננסית, זהו כלי רב עוצמה לביצוע תהליכים רב-שלביים ביעילות עבור כימיקלים בעלי ערך מוסף גבוה בתעשיות התרופות והכימיקלים המשובחים.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

לאף אחד מהמחברים בפרוטוקול זה אין אינטרסים כספיים מתחרים או ניגודי עניינים.

Acknowledgments

ברצוננו להודות לתמיכתה של תוכנית המדע והטכנולוגיה של שנזן (מענק מס' KQTD20190929172447117).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
2-Methylpyridin-3-amine Raffles Pharmatech Co. Ltd C2021236-SM5-H221538-008 HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5%
316L piston constant flow pump Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd DP-S200
BF3.Et2O Whmall.com B802217
Citric acid Titan Technology Co., Ltd G83162G
con.HCl Foshang Xilong Huagong 1270110101601M  
Dynamically mixed flow reactor Autichem Ltd DM500 316L reator with 500 mL of internal volume
Heptane Shenzhen Huachang HCH606 Water by KF ≤0.5%
Micro flow reactor Corning Reactor Technology Co.,Ltd G1 Galss AFR Glass module with 9 mL of internal volume
PTFE piston constant flow pump Sanotac China MPF1002C
Sodium hydroxide Foshang Xilong Huagong 1010310101700
tert-Butyl methyl ether Titan Technology Co., Ltd 01153694
tert-Butyl nitrite Whmall.com XS22030900060
Tetrahydrofuran Titan Technology Co., Ltd 1152930 Water by KF ≤0.5%

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
  2. Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds. Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).
  3. Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products. Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).
  4. Ball, N. D., Sanford, M. S. Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex. Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).
  5. Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry. Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646 (2011).
  6. Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines. Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).
  7. Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).
  8. Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry. Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).
  9. Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates. Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).
  10. Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors. Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).
  11. Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology. Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).
  12. Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021. Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).
  13. Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles. Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).
  14. Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides. Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).
  15. Li, B., Steven, G. Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate. Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).
  16. Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions. Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).
  17. Jiming, L., et al. Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction. Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).
  18. Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene. Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).
  19. Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction. Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).
  20. David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing. Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).
  21. He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction. Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).
  22. Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes. Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).
  23. Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis. Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).

Tags

כימיה גיליון 192 תגובת בלז-שיימן זרימה רציפה הפלרה
פרוטוקול תגובת בלז-שיימן הניתן להרחבה בכור זרימה רציפה
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Zhou, Z., Wang, Y., Liu, S.,… More

Zhou, Z., Wang, Y., Liu, S., Phillis, A., Zhang, Q., Ye, W. A Scalable Balz-Schiemann Reaction Protocol in a Continuous Flow Reactor. J. Vis. Exp. (192), e64937, doi:10.3791/64937 (2023).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter