Summary
En detaljeret skalerbar kontinuerlig strømningsprotokol præsenteres for at syntetisere et arylfluorid fra en arylamine gennem Balz-Schiemann-reaktionen.
Abstract
Efterspørgslen efter aromatiske fluorider er støt stigende i den farmaceutiske og finkemiske industri. Balz-Schiemann-reaktionen er en ligetil strategi til fremstilling af arylfluorider fra arylamini via fremstilling og omdannelse af diazoniumtetrafluorboratmellemprodukter. Der er imidlertid betydelige sikkerhedsrisici ved håndtering af aryldiazoniumsalte ved opskalering. For at minimere faren præsenterer vi en kontinuerlig strømningsprotokol, der med succes er udført i kilogramskala, der eliminerer isoleringen af aryldiazoniumsalte og samtidig letter effektiv fluorering. Diazotiseringsprocessen blev udført ved 10 °C med en opholdstid på 10 minutter efterfulgt af en fluoreringsproces ved 60 °C med en opholdstid på 5,4 s med ca. 70% udbytte. Reaktionstiden er blevet dramatisk reduceret ved at indføre dette flertrins kontinuerlige flowsystem.
Introduction
Balz-Schiemann-reaktionen er en klassisk metode til udskiftning af diazoniumgruppen med fluor ved opvarmning af ArN 2 + BF4 - uden opløsningsmiddel 1,2. Reaktionen kan anvendes på en lang række arylaminesubstrater, hvilket gør det til en generelt anvendelig tilgang til syntetisering af arylaminer, som ofte anvendes til avancerede mellemprodukter i farmaceutiske eller fine kemiske industrier 2,3. Desværre anvendes barske reaktionsbetingelser ofte i Balz-Schiemann-reaktionen, og reaktionen genererer potentielt eksplosive aryldiazoniumsalte 4,5,6,7,8. Andre udfordringer forbundet med Balz-Schiemann-reaktionen er dannelsen af sideprodukter under den termiske nedbrydningsproces og dens beskedne udbytte. For at minimere sideproduktdannelsen kan termisk dediazotisering udføres i ikke-polære opløsningsmidler eller ved anvendelse af pæne diazoniumsalte 9,10, hvilket betyder, at aryldizaniumsaltene skal isoleres. Imidlertid er diazotiseringen af aromatiske aminer generelt eksoterm og hurtig, hvilket er en risiko forbundet med isoleringen af det eksplosive diazoniumsalt, især i storskala produktion.
I de senere år har kontinuerlige flowsynteseteknologier bidraget til at overvinde sikkerhedsproblemerne forbundet med Balz-Schiemann-reaktionerne11,12. Selv om der er nogle eksempler på diazotisering af aromatiske aminer ved anvendelse af kontinuerlige mikroreaktorer til deaminering ved positioner para til arylchlorider, 5-azofarvestoffer og chlorsulfonylering, blev disse bidrag kun rapporteret på laboratorieskala 13,14,15,16,17. Yu og kolleger udviklede en kontinuerlig kiloskalaproces til syntese af arylfluorider18. De har vist, at den forbedrede varme- og masseoverførsel af et flowsystem ville gavne både diazotiseringsprocessen og fluoreringsprocessen. De brugte imidlertid to separate kontinuerlige strømningsreaktorer; Derfor blev diazotiserings- og termisk nedbrydningsprocesserne undersøgt separat. Et yderligere bidrag blev offentliggjort af Buchwald og medarbejdere19, hvor de præsenterede en hypotese om, at hvis produktdannelsen fortsatte gennem SN2Ar- eller SN1-mekanismen, kan udbyttet forbedres ved at øge koncentrationen af fluorkilden. De udviklede en flow-to-kontinuerlig omrørt tankreaktor (CSTR) hybridproces, hvor diazoniumsaltene blev genereret og forbrugt på en kontinuerlig og kontrolleret måde. Imidlertid er varme- og masseoverførselseffektiviteten af en CSTR ikke god nok som en rørstrømsreaktor, og en stor CSTR kan ikke forventes at blive brugt med eksplosive diazoniumsalte i storskalaproduktion. Efterfølgende udviklede Naber og kolleger en fuldt kontinuerlig flowproces til syntetisering af 2-fluoronenin fra 2,6-diaminopurine20. De fandt ud af, at den eksoterme Balz-Schiemann-reaktion var lettere at kontrollere på en kontinuerlig strømningsmåde, og at strømningsreaktorens rørdimensioner ville påvirke varmeoverførsels- og temperaturstyringsaspekterne - en rørreaktor med store dimensioner viser en positiv forbedring. Imidlertid vil rørreaktorens opskalerede effekt være bemærkelsesværdig, og den dårlige opløselighed af det polære aryldiazoniumsalt i organiske opløsningsmidler er besværligt for statiske rørreaktorer, der står over for en blokeringsrisiko. Selv om der er konstateret bemærkelsesværdige fremskridt, er der stadig nogle problemer forbundet med store Balz-Schiemann-reaktioner. Udviklingen af en forbedret protokol, der vil give hurtig og skalerbar adgang til arylfluorider, er således stadig vigtig.
Udfordringerne forbundet med storskala Balz-Schiemann-reaktionsbehandling omfatter følgende:(i)den termiske ustabilitet af et akkumuleret diazoniummellemprodukt over en kort tidsperiode21; ii) de lange behandlingstider og iii) uensartet opvarmning eller tilstedeværelse af vand i diazoniumfluorboratet, hvilket fører til ukontrollabel termisk nedbrydning og øget biproduktdannelse22,23. Derudover (iv) i nogle flowbehandlingstilstande kræves der stadig en isolering af diazoniummellemproduktet på grund af dets lave opløselighed14, som derefter føres ind i en ukontrolleret hastighedsnedbrydningsreaktion. Risikoen for håndtering af en stor mængde in-line diazoniumsalt kan ikke undgås. Der er således betydelige fordele ved at udvikle en kontinuerlig strømningsstrategi for at løse ovennævnte problemer og undgå både akkumulering og isolering af de ustabile diazoniumarter.
For at etablere en iboende sikrere produktion af kemikalier i lægemidler har vores gruppe fokuseret på flertrins kontinuerlig flowteknologi. I dette arbejde anvender vi denne teknologi til Balz-Schiemann-syntesen på kilogram skala på en måde, der eliminerer isoleringen af aryldiazoniumsalte, samtidig med at det letter effektiv fluorering.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
FORSIGTIG: Kontroller omhyggeligt egenskaberne og toksiciteten af de kemikalier, der er beskrevet her, for korrekt kemisk håndtering af det relevante materiale i henhold til sikkerhedsdatabladene (MSDS). Nogle af de anvendte kemikalier er sundhedsskadelige, og der skal udvises særlig forsigtighed. Undgå indånding og kontakt med huden af disse materialer. Brug venligst de korrekte personlige værnemidler under hele processen.
1. Forberedelse af feeds til kontinuerlig flowprotokol
- Køb BF3· Et2O med en koncentration på 8,1 mmol / ml. Mærk glasflasken med 2,5 kg BF3· Et2O som foder A.
- Der fremstilles en opløsning af substrat 1 som foder B. Der tilsættes 12,7 l tetrahydrofuran (THF) til en ren 50 L beholder med mekanisk omrører. Omrøreren startes ved 150 o / min, og tilsæt derefter 2-methylpyridin-3-amin (0,5 kg) forsigtigt til ovennævnte beholder. Kontroller visuelt for fuldstændig opløsning. Stop derefter omrøreren og overfør opløsningen til en beholder og mærk som foder A.
BEMÆRK: Sørg for, at vandindholdet på Karl Fischer (KF) reaktionen af THF er under 0,5% w / w. Vandindholdet påvirker dannelsen af biprodukter, såsom hydrolyseret OH Imp-1; derfor blev vandfri THF anvendt. Hvis vandindholdet i reaktionsblandingen er over 1%, vil biproduktprocenten stige op til 5%. THF med et vandindhold på <0,5% er en normal standard, ikke strengt for den vandfrie THF-standard. - Der fremstilles en opløsning af tertbutylnitrit som foder C. Der tilsættes 10,7 l THF til en ren 50 L beholder med mekanisk omrører. Start omrøreren med moderat omdrejningstal, og tilsæt tert-butylnitrit (0,53 kg) til ovennævnte beholder. Rør rundt i 10 min. Overfør derefter opløsningen til en beholder og mærk som foder C.
- Mærk en beholder med 25 L heptan som foder D.
BEMÆRK: Sørg for, at vandindholdet på KF-reaktionen af heptan er under 0,5%. Der er to roller, som heptan spiller i denne protokol: i) at fortynde diazoniumsaltopslæmningerne, som kan bremse gasstrømmen under diazoniumnedbrydningsprocessen; og ii) at fjerne ikke-polære urenheder i destillationsprocessen under førstegangsfaseadskillelsen. - Mærk en beholder med 2 L THF som foder E, der skal bruges som vaskeopløsning.
2. Opsætning af udstyr med kontinuerligt flow
- Forbered to moduler i en mikroflowreaktor med 9 ml internt reaktionsvolumen, en dynamisk blanderørreaktor med 500 ml internt reaktionsvolumen, en konstant flowpumpe med et PTFE-pumpehoved og tre konstantflowpumper med et 316 L pumpehoved.
- Saml udstyret i overensstemmelse med procesflowarket vist i figur 1. Kontroller den mekaniske integritet af alle forbindelser mellem pumper, rørledninger og flowreaktorer før brug.
- For pumperne indstilles følgende strømningshastigheder: pumpe A ved 23,8 ml / min; pumpe B ved 3,4 ml/min; pumpe C ved 22,8 ml/min; og pumpe D ved 50 ml/min.
- Oprethold temperaturreguleringen ved at indstille kappeudløbstemperaturen for forblandings- og diazoniumsaltdannelseszonen til -5 °C og kappeudløbstemperaturen for den termiske nedbrydningszone til 60 °C.
- For en udstyrssikkerhedskontrol og en lækagetest skal du udføre følgende trin.
- Anbring doseringsrørledningerne til pumpe A, B, C og D i føde E-flasken. Anbring udledningsrørledningen i affaldsopsamlingsflasken.
- Start pumperne A, B, C og D. Reguler modtrykket op til 3 bar langsomt.
- Overhold stabiliteten af hver pumpe, og kontroller alle samlinger, rørledninger og reaktorer for enhver lækage af opløsningsmidler.
- Overhold kappens indløbs- og udløbstemperatur for hver zone og indløbstrykket i realtid for hver pumpe, og kontroller, om de er inden for målområderne.
- Stop pumperne A, B, C og D efter 10 minutters steady state-ligevægt.
3. Behandling af kontinuerlig strømningsreaktion
- Placer doseringsrørledningerne A, B, C og D i henholdsvis pumpe A, B, C og D. Anbring udledningsrørledningen i affaldsopsamlingsflasken.
- Start pumpe A og B samtidigt, og registrer tiden. Start pumpe C efter 30 sek. og pump D efter 8 min.
- Anbring udledningsrørledningen i produktopsamlingsbeholderen efter 10 minutters steady state-ligevægt.
- Overhold og registrer temperaturen i hver zone og trykket på hver pumpe.
- Anbring doseringsrørledning B i føde E, når føde B-pumpningen er afsluttet.
- Anbring udledningsrørledningen i affaldsopsamlingsflasken. Anbring doseringsrørledningerne A, C og D i føde E-flasken.
- Stop pumperne A, B, C og D efter 10 minutters vask.
4. Destillation af organiske opløsningsmidler
- pH-værdien justeres til 1-2 ved tilsætning af 4 M HCl i produktopsamlingsbeholderen ved 20-30 °C.
- Det vandige lag adskilles til en midlertidig beholder.
BEMÆRK: Efter tilsætning af 4 M HCl for at justere pH-værdien er der to lag i beholderen. Produktet blev syrnet i hydrochloridsaltform, som kan opløses i det nederste vandige lag, mens nogle ikke-polære urenheder blev opløst i det øvre heptanlag. - pH-værdien for ovennævnte separerede vandige lag justeres til 9-10 ved tilsætning af 20 % NaOH vandig ved 20-30 °C.
- Der tilsættes tert-butylmethylether (5,4 l) til ovennævnte beholder.
- Rør blandingen i 10 minutter, inden du lader blandingen stå i yderligere 10 minutter.
- Blandingen fordeles mellem det organiske lag og det vandige lag. Det organiske lag samles i en beholder og udledes det vandige lag i separatorbeholderen.
- Der tilsættes ter-butylmethylether (4,6 l) til separatorbeholderen.
- Rør blandingen i 10 minutter, inden du lader blandingen stå i yderligere 10 minutter.
- Blandingen fordeles mellem det organiske lag og det vandige lag. Opbevar det organiske lag i separatorbeholderen, og opsaml det vandige lag i affaldsbeholderen.
- Tilsæt den første del af det adskilte organiske lag i separatorbeholderen.
- Vask den kombinerede organiske fase med 4% citronsyre til pH 4-5.
- Ovennævnte blanding opdeles, og det organiske lag overføres til destillationsudstyr.
- De organiske opløsningsmidler destilleres ved 1 atm og 60 °C, og vakuumdestilleres derefter (25 mmHg) ved 60 °C for at opnå produktet.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Modelreaktionen er vist i figur 2. 2-methylpyridin-3-amin (forbindelse 1 i figur 2) blev valgt som udgangsmateriale til fremstilling af 2-methylpyridin-3-fluorid (forbindelse 3 i figur 2) via Balz-Schiemann-reaktionen. De eksperimentelle parametre blev systematisk undersøgt ved varierende reaktionstemperatur og opholdstid. Foder A er 0,35 M 2-methylpyridin-3-amin i THF. Foder B er ren BF3· Et2O ved en koncentration på 8,1 m. Feed A og Feed B blev først introduceret i premixing og cooling microflow-modulet. Derefter blev føde C ladet ind i den dynamisk blandede flowreaktor for at fusionere med forblandet forbindelse 1 og BF3· Et2O for en generation af diazoniumsalte. Det faste stof blev tilstrækkeligt dispergeret til en gylletilstand i den dynamiske rørreaktor uden rørblokering. Det molære forhold mellem forbindelse 1:BF3· Et 2 O: tert-butylnitrit er 1:3.4:1.2. Endelig blev diazoniumopslæmningen ført ind i den termiske nedbrydningsmikroflowreaktor. Foder D blev ladet til termisk nedbrydningszone samtidig med diazoniumopslæmningen. Den samlede blanding blev samlet i produktopsamlingsbeholderen. Yderligere rensning blev udført på en batch måde.
Sammenlignet med batchresultaterne (vist i tabel 3) blev reaktionstemperaturen i flowforsøgene kontrolleret med succes ved 10 °C, samtidig med at råproduktet blev opnået med >70% HPLC-renhed (tabel 1, post 5), hvilket var højere end det, der blev opnået ved batchbehandling (tabel 3 og supplerende fil 1). De vigtigste urenheder, der genereres i reaktionen, er det hydrolyserede produkt / arylhydroxid kaldet imp-1 og det reducerede materiale kaldet imp-2 (supplerende fil 1 og supplerende fil 2). Det er almindeligt at danne imp-1 fra fugt i reaktionssystemet. Derfor blev specifikationen af vandindholdet i opløsningsmidlet og co-opløsningsmidlet sat til under 0,5%. En typisk eksperimentel procesbatchproces var reaktionen af diazoniumdannelse udført i tør THF. Til en omrørt opløsning af 1 (10 g, 89,0 mmol) i THF (150 ml) ved -10 °C under argon, BF3· Et2O (38,18 g, 266 mmol) blev tilsat dråbevis. Efter 0,5 timer blev t-BuNO2 (10,17 g, 98 mmol) tilsat dråbevis, samtidig med at der blev opretholdt en indre temperatur på -20 til -10 °C. Faste bundfald blev dannet efter 1 time. Det faste stof blev langsomt overført til 150 ml n-heptan ved 60 °C (sikkerhedsbemærkning: Undgå isolering af det faste stof; eksperimenter i lille skala viste, at det er ustabilt ved 0 °C til stuetemperatur). Remanensen blev delt mellem organiske opløsningsmidler og HCI (1 M aq., 50 ml). Det organiske lag blev vasket med vand, tørret overMgSO4 og koncentreret. Næsten 6,1 g rødbrun olieagtig væske blev opnået med et udbytte på 60%, analyseret af MS, 1H NMR og 9F NMR (supplerende fil 3, supplerende fil 4 og supplerende fil 5).
Næsten 98% af konverteringen blev nået inden for opholdstiden på 10 minutter, når strømningshastigheden er 50 ml / min (summen af feed A til C; Tabel 2, post 2). Forøgelse af strømningshastigheden fra 50 ml / min til 100 ml / min vil føre til, at der er meget udgangsmateriale tilbage i reaktionen (tabel 2, indgang 3). Sænkning af strømningshastigheden kan føre til fuldt forbrug af udgangsmaterialet (tabel 2, indgang 1), men produktionseffektiviteten vil blive begrænset. Derfor vælges en flowhastighed på 50 ml/min til opskalering af produktionen med en daglig kapacitet på 72 l/dag.
Figur 1: Rutediagrammet for kontinuerlig flowbehandling. Der er tre zoner: forblanding, diazoniumdannelse og termisk nedbrydningszone. Det indre volumen af hver reaktor er henholdsvis 9 ml, 500 ml og 9 ml. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 2: Syntesen af 2-methylpyridin-3-fluorid fra 2-metyhlpyridin-3-amin via Balz-Schiemann-reaktionen. Der genereres to store urenheder i processen, den ene er biproduktet af hydrolyse imp-1, og den anden er et reduceret biprodukt imp-2. Klik her for at se en større version af denne figur.
| Indtræden | Diazotiseringszone | Termisk nedbrydningszone | Omregning af 1 | HPLC renhed på 3 | ||
| Flowhastighed (ml/min) | Opholdstid(er) | Flowhastighed (ml/min) | Opholdstid(er) | |||
| 1 | 33 | 909 | 66 | 8.20 | 100.00% | 69.35% |
| 2 | 50 | 600 | 100 | 5.40 | 98.13% | 70.63% |
| 3 | 100 | 300 | 200 | 2.70 | 56.30% | 45.64% |
Tabel 1: Temperatureffekten af diazoniumdannelsesprocessen. Standardflowhastighederne for pumpe A, B, C og D er henholdsvis 23,8 ml/min, 3,4 ml/min, 22,8 ml/min og 50,0 ml/min. Opholdstiden er angivet som følger: en forblandingszone på 20 s, en diazoniumdannelseszone på 600 s og en termisk nedbrydningszone på 5,4 s. Reaktionstemperaturen ved termisk nedbrydning er 60 °C.
| Proces måde | Diazonium formtion temperatur (°C) | Batch størrelse | Omregning af 1 | HPLC renhed af 3 |
| Batch proces | -20 | 10 g | 100.00% | 66.62% |
| Flow proces | 10 | 0,5 kg | 98.00% | 70.63% |
Tabel 2: Opholdstidseffekten af diazotiserings- og termisk nedbrydningsprocesser. Strømningshastigheden ved diazotiseringszonen er summen af feeds A til C. Standardreaktionstemperaturen er 0 °C. Det indre volumen af diazotiseringszonen er 500 ml, og af den termiske nedbrydningszone er 9 ml.
| Indtræden | Indvendig temperatur (°C) | HPLC-renhed (%) | ||||
| 1 | 3 | IMP-1 | IMP-2 | Ukendt Imp-3 | ||
| 1 | -20 | 1.84 | 60.80 | 9.98 | 0.00 | 1.53 |
| 2 | -10 | 0.53 | 58.56 | 6.17 | 0.00 | 2.08 |
| 3 | 0 | 0.00 | 70.99 | 9.16 | 1.12 | 1.31 |
| 4 | 5 | 0.06 | 64.85 | 0.00 | 3.54 | 6.74 |
| 5 | 10 | 0.00 | 70.63 | 0.00 | 0.00 | 5.84 |
| 6 | 20 | 0.00 | 56.07 | 0.00 | 0.00 | 5.22 |
Tabel 3: Sammenligning mellem batch- og flowprocesser. IPC-resultaterne vises i Supplementary File 1 og Supplementary File 2. Forkortelser: IPC = In-process control, HPLC = High performance væskekromatografi, Imp = Urenhed.
Supplerende fil 1: HPLC IPC-resultaterne af fluorering i batchprocessen. Klik her for at downloade denne fil.
Supplerende fil 2: HPLC IPC-resultaterne af fluorering i flowprocessen. Klik her for at downloade denne fil.
Supplerende fil 3: MS-spektret af 3. MS (ESI), m/z beregnet - 112,05 (M+H)+ og detekteret - 112,07. Klik her for at downloade denne fil.
Supplerende fil 4: 1H NMR-spektret af 3. 400 MHz i CDCl 3: δ8.32 (dt, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.5, 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 1H), 2.55 (d, J =3.0 Hz, 3H). Klik her for at downloade denne fil.
Supplerende fil 5: 19F NMR af spektrum af 3. 376,5 MHz i CDCl3: δ-124,10. Klik her for at downloade denne fil.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
En kontinuerlig strømningsprotokol for Balz-Schiemann-reaktionen er blevet udført med succes gennem en kombination af en mikrokanalstrømningsreaktor og en dynamisk blandet flowreaktor. Denne strategi har flere fordele sammenlignet med batchprocessen: (i) det er sikrere med kontrolleret diazoniumsaltdannelse; ii) den er mere modtagelig for en højere reaktionstemperatur, nemlig 10 °C og -20 °C og (iii) det er mere effektivt uden isolering af diazoniummellemproduktet, to trin i en kontinuerlig proces. Specifikt er opsætningsprocessen for kontinuerligt flowudstyr kritisk for denne protokol, fordi pålideligheden af en flowproces ud over kemitransformationen hovedsageligt afhænger af udstyrets stabilitet. Kort sagt giver denne protokol en teknik til brug med en bred vifte af arylaminesubstrater, som ikke er mulige at diazotisere og reagere yderligere under batchbetingelser.
Der er nogle erfaringer, der skal deles om udvikling af flowteknologi efter dette skalerbare Balz-Schiemann kontinuerlige flowprojekt. Når man overvejer, hvordan man udvikler flowprocesser, er den faste dannelse en vigtig parameter. I denne situation kan følgende strategier prøves. For det første (i) ændre protokollen i batch-mode for at opretholde en homogen fase gennem hele reaktionen via skiftende reagenser, opløsningsmidler eller temperaturen (ii) eller vælge en passende flowreaktor, der muliggør behandling af opslæmninger, såsom en dynamisk blandet flowreaktor. En anden situation er, at foderet af råvarer er en gylle. Normalt er det vanskeligt at pumpe fine suspensioner konsekvent og effektivt i en opskaleret flowproduktion. Vær opmærksom på pumpens evne til at pumpe tyktflydende væske, mens du håndterer et trykfald. Derudover kan akkumulering af partikler i reaktoren, især i mikroflowreaktoren, føre til blokering og i sidste ende fiasko. Derfor skal kombinationer af flowreaktortyper med komplementære fordele overvejes for at matche de kemiske egenskaber ved kontinuerlig flowbehandling. Faktisk er det driveren i dette eksempel for valget af to reaktortyper til at realisere denne kontinuerlige strømningsproces, som kan kaldes den hybridiserede strømningsproces.
Der er stadig nogle begrænsninger i denne protokol. Varme- og masseoverførselseffektiviteten af en dynamisk blandet flowreaktor er ikke så god som mikroflowreaktoren. Der vil være en medium opskaleret effekt, når man fortsætter med at øge strømningshastigheden. Der er ingen flowhastighedsmonitorer i denne protokol, hvilket risikerer et uovertruffent materialeforhold, hvis pumpen har problemer uden anmeldelse.
Generelt har flowkemiprocessen vist sig at være bedre end batchprocessen for syntetiske transformationer i følgende situationer: i) anvendelse af eksplosive eller stærkt reaktive reagenser med stor sikkerhedsrisiko (dvs. undgåelse af meget aktivt materiale i reaktoren); ii) frembringelse af højaktive eller ustabile mellemprodukter (dvs. undgåelse af lang holdetid før slukning) iii) behov for præcis temperaturregulering (dvs. undgåelse af uensartet termisk overførsel) og iv) involverer multivæskefasereaktioner (dvs. kræver forbedret blanding for at fremskynde reaktionshastigheden). For de batchprocesser, der kan overføres til flowprocessen, er der fordelene ved øget produktkvalitet og reproducerbarhed via forbedret og præcis kontrol af procesparametrene.
Flowteknologi har åbnet nye veje for kemiske veje. Selv om det måske ikke er den universelle løsning til at løse alle de produktionsproblemer, der ikke var levedygtige i batchprocessen, fra et miljømæssigt, sikkerhedsmæssigt og økonomisk synspunkt, er det et kraftfuldt værktøj til effektivt at gennemføre flertrinsprocesser for kemikalier med høj værditilvækst i den farmaceutiske og finkemiske industri.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Ingen af forfatterne i denne protokol har nogen konkurrerende økonomiske interesser eller interessekonflikter.
Acknowledgments
Vi vil gerne takke støtten fra Shenzhen Science and Technology Program (bevillingsnr. KQTD20190929172447117).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-Methylpyridin-3-amine | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5% |
| 316L piston constant flow pump | Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd | DP-S200 | |
| BF3.Et2O | Whmall.com | B802217 | |
| Citric acid | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
| con.HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
| Dynamically mixed flow reactor | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator with 500 mL of internal volume |
| Heptane | Shenzhen Huachang | HCH606 | Water by KF ≤0.5% |
| Micro flow reactor | Corning Reactor Technology Co.,Ltd | G1 Galss AFR | Glass module with 9 mL of internal volume |
| PTFE piston constant flow pump | Sanotac China | MPF1002C | |
| Sodium hydroxide | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
| tert-Butyl methyl ether | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
| tert-Butyl nitrite | Whmall.com | XS22030900060 | |
| Tetrahydrofuran | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Water by KF ≤0.5% |
References
- Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
- Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds. Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).
- Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products. Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).
- Ball, N. D., Sanford, M. S. Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex. Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).
- Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry. Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646 (2011).
- Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines. Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).
- Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).
- Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry. Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).
- Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates. Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).
- Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors. Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).
- Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology. Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).
- Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021. Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).
- Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles. Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).
- Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides. Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).
- Li, B., Steven, G. Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate. Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).
- Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions. Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).
- Jiming, L., et al. Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction. Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).
- Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene. Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).
- Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction. Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).
- David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing. Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).
- He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction. Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).
- Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes. Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).
- Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis. Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).
