Introduction
Angioplastie ist ein endovaskulären Verfahren verwendet, um die verengt oder verstopft Arterien wie Atherosklerose ergeb von pathologischen Zuständen zu erweitern. Eine häufige Komplikation der Angioplastie ist die postoperative Neointimalhyperplasie oder Restenose, die auf chirurgische Verletzungen und die anschließende Entzündung induzierte vaskuläre Remodeling tritt wegen. Diese Bedingungen führen zu einer Proliferation der glatten Gefäßzellen und mehrere pathophysiologische Konsequenzen 1-3. Neointimalhyperplasie Wieder dickt das Schiff und tritt in bis zu 60% Post-Angioplastie-Patienten innerhalb des ersten Jahres. Daher ist die Restenose ein schwerer Rückschlag der weit verbreiteten Angioplastie - Verfahren 4. Obwohl die Implantation des medikamenten Elution Stent - Restenose zu verhindern , kann helfen, können nur ausgewählte Bewerber dieses kostspieliges Verfahren 5 unterziehen.
Sowohl Tier- und klinische Studien haben gezeigt, dass die chronische Entzündung, die durch Vascular Verletzungen und / oder Operationswunde dient als Hauptreiz für die Post-Angioplastie neointimale Wachstum 2,4. Die Ratten - Karotis - Verletzungsmodell Ballon ahmt die klinische Situation und dient daher als ein wertvolles Modell System zellulären Faktoren zu identifizieren , die 6-9 in dem vaskulären Remodelling und Gefäßzellproliferation beteiligt. Dieses Modellsystem ist auch ein sehr nützliches Instrument zur Bewertung und / oder Bildschirm für Arzneimittel und therapeutische Reagenzien , die neointimale Wachstum in der präklinischen translationale Studien 10-14 unterdrücken.
Im Vergleich zu dem murinen carotis Drahtverletzungsmodell 15 und der murine Femoralarterie Drahtverletzungsmodell 16, die Ratte carotis Ballon - Verletzungsmodell hat die Vorteile der in der Größe ausreichend groß ist für die Leichtigkeit des chirurgischen Eingriffs , die Reproduzierbarkeit der zugefügten Verletzungen erleichtert. Es kann eine größere Anzahl von primären Zellen bereitzustellen (zB vaskulären Glattmuskelzellen, Endothelzellen) zur additional in - vitro - Studien , den molekularen Mechanismus regeln vaskuläre Remodeling zu beschreiben. Wichtig ist , dass im Vergleich zu Mäusen, Ratten sind auch 17 ein besseres Modell zu sein für physiologische und toxikologische Studien bekannt. Obwohl ein Nachteil oder Begrenzung des Rattenmodell der Mangel an genetisch veränderte und Gen-Knockout-Modelle ist, kann dieser Nachteil durch die Verfügbarkeit der Ratte genomischen Sequenz und die jüngste Entwicklung von leistungsfähigen genomischen Editing-Tools wie CRISPR-CAS-Technologie überwunden werden, die macht mögliche Manipulation von weiten Bereichen von genomischen Sequenzen in verschiedenen Modellsystemen 18,19.
Obwohl die Ratte Ballonverletzung Modell durch mehrere Labore und verschiedene umfassende Protokolle verwendet wurde , 20,21 veröffentlicht wurden, zielt darauf ab , dieses Protokoll an mehr Details zu Vorchirurgischer Vorbereitungen bietet und neue Forscher zu diesem Verfahren führen können diese chirurgischen Praxis einzurichten. Wir betonen auch die postoperative Pflege von ter Tiere , die nicht nur postmortalen pathologischen und histomorphologische Analysen der therapeutischen Wirkungen auf die arterielle Remodeling ermöglicht, aber auch Ultraschall sonographische Untersuchungen in lebenden Tieren 13,22.
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Protocol
HINWEIS: Die Verwendung von Ratten-Ballonverletzung Modell und die damit verbundenen Verfahren einschließlich der Injektion von rekombinanten sRAGE und Ultraschall sonographische Untersuchungen wurden von der Animal Care und Use Committee (ACUC) des National Institute on Aging, NIH genehmigt.
1. Pre-Chirurgie Vorbereitungen
- Instrument, OP-Plattform, und persönliche Schutzausrüstung.
- Siehe Materialien und Geräte der Tabelle für alle chirurgischen Instrumente und Reagenzien , die in diesem Verfahren verwendet. Autoklav alle chirurgischen Instrumente vor dem chirurgischen Eingriff.
HINWEIS: Für mehrere Operationen am selben Tag durchgeführt, mit einem vorgeheizten Glasperle Sterilisator die Instrumente zwischen Operationen zu sterilisieren. - Sterilisieren Sie die Oberfläche von Betriebssystem-Plattform mit 70% Alkohol. Setzen Sie auf OP-Kittel, Haarabdeckung, chirurgische Maske, Schutzbrille und Handschuhe. Lassen Sie eine Schachtel mit sterilisierten Handschuhe in der Nähe der chirurgischen Plattform für zusätzliche unse.
- Siehe Materialien und Geräte der Tabelle für alle chirurgischen Instrumente und Reagenzien , die in diesem Verfahren verwendet. Autoklav alle chirurgischen Instrumente vor dem chirurgischen Eingriff.
- Vorbereitung des Ballonkatheters.
- Füllen Sie 1 ml Spritze mit sterilem Wasser und befestigen Sie die Spritze in ein steriles Wasser gefüllten Zweiwegehahn. Drücken Sie vorsichtig den Hahn das Wasser durch den Luer-Lock-Teil des Ballonkatheters zu füllen, und Luftblasen aus der Öffnung des Katheters zu entfernen.
- Test-Ballon Inflation des Ballons, um sicherzustellen, können von 0,02 ml Wasser aufgepumpt werden. Speichern die Spitze des Ballons in einen Behälter mit sterilem Wasser vor der Operation Desikkation und Verunreinigung zu vermeiden.
- Anästhesie und Vorbereitung der Tiere.
- Wiegen männliche Wistar-Ratten (400-450 g) und überprüfen Sie die Ohrmarke die ID zu bestätigen. Legen Sie die Ratte in einer Induktionskammer, dann schalten Sie den Verdampfer und stellen Sie die Isofluran-Ebene auf 3,5-4,0% und der Sauerstoffgehalt auf 1,5-2,0 L. Überprüfen Sie die Tiefe der Sedierung durch Pedalrückzugreflex Überprüfung wie Kneifen der Zehe oder Schwanz des Tieres.
- Nach der Anästhesie zu erreichen (
- die chirurgische Ebene der Anästhesie, rasieren die ventrale Halsbereich vom Kinn bis zu knapp über dem Brustbein mit Tierhaarschneidemaschinen und Tupfer die rasierte Haut mit wechselnden 1:10 Verdünnung von PVP-Jod und 70% Ethanol 3 mal Nach Erreichen.
- Platzieren Sie ophthalmische Lösung auf den offenen Augen des Tieres mit einem Wattestäbchen zu verhindern, dass sie vor dem Austrocknen. Befeuchten Sie die Zunge und dem Mund des Tieres mit Trinkwasser Trocknen während des Betriebs zu vermeiden.
- Decken Sie die Ratte mit einem sterilen OP-Blatt und schneiden Sie das Blatt, um den Halsbereich aus. Legen Sie das Tier in Rückenlage ona Heizkissen auf der chirurgischen Plattform mit dem Kopf in Richtung des Chirurgen. Befestigen Sie die Gliedmaßen des Tieres auf die chirurgische Plattform mit Klebeband.
2. Chirurgische Verfahren
- Dissection und Isolierung der linken Arteria carotis
- Verwenden Sie ein Skalpell einen geraden Schnitt unter dem Kinn zu machen in einer Richtung auf den Schwanz den ganzen Weg an die Spitze des Brustbeins direkt über dem Brustkorb. Verwenden Sie eine 7S Zange unverblümt die Speicheldrüsengewebe unter der Haut sezieren die Muskelschicht zu belichten. Separate Muskeln Zugang zu Carotis Gefäßen und den Vagusnerv im Halsbereich zu gewinnen.
- Unverblümt Gewebe sezieren die Arteria carotis umgibt, und trennen sorgfältig die Vagusnerv und Gefäß Faszie, um Schäden zu vermeiden. Kontinuierlich bis zur Bifurkation Arteria carotis sezieren die inneren und äußeren Zweige und die Arteria carotis communis bis zum Brustbein zu belichten.
- Herstellung von Arteriotomy
- Zum Einfahren und Hämostase, legen Sie eine Ligatur am meisten proximalen Stelle auf der linken Arteria carotis communis, und eine andere Ligatur an der Stelle sofort distal der Bifurkation.
- Legen Sie eine 4.0 Seidennaht an der Arteria carotis externa so weit von der Bifurkation wie möglich die Arterie in Richtung auf den Kopf zurückzuziehen. Dauerhaft abzubinden kleinen Arterien 4,0 Seidensuturen entlang der A. carotis externa einschließlich der aufsteigende pharyngeal verwenden, Hinterhaupts und der überlegenen Schilddrüse arteriellen Leck zu vermeiden.
- Legen Sie eine 4.0-Seidennaht um die Arteria carotis interna einen signifikanten Rückblutverlust zu vermeiden. Üblicherweise wird die zur Verfügung stehende Länge des internen Zweig ist minimal. Um die Arteria carotis interna sichtbar zu machen, setzen die Arteria carotis interna so viel wie möglich, indem Sie vorsichtig die darüber liegende Arteria carotis nach rechts zurückgezogen wird.
- Einführung des Ballonkatheters
- Ziehen Sie die proximale Naht auf der A. carotis communis einrtery und legen eine arterielle Klammer auf dem Gefäß vorübergehend den Blutfluss zu stoppen. Bilden einen kleinen (1/3 bis 1/4 des Umfangs der Arterie) Schnitt an der Arteria carotis externa an einer Stelle als distal der Naht wie möglich.
- einen nicht aufgeblasenen Ballonkatheter in den Einschnitt und dann voraus, um den Katheter in das Lumen nahe der arteriellen Klemme an der Arteria carotis communis vorsichtig einsetzen. Entfernen Sie die Klemme, und weiter voran den Ballonkatheter auf den Aortenbogen, etwa 35-40 aus dem Einschnitt mm.
- Ballon-Verletzung
- aufzublasen manuell den Katheter zu einem Volumen von 0,02 ml über die Spritze befestigt und dann sperren den Hahn zwischen der Spritze und dem Katheter. zurückziehen langsam den Katheter mit Drehungen. Wenn der Katheter in die arteriotomic Einschnitt nahe ist, abzulassen, den Ballon. Schieben Sie den Katheter zurück zum ursprünglichen Speicherort.
- Wiederholen Sie 2.4.1 für insgesamt 3 mal. Entfernen Sie vorsichtig den Katheter von der Arterie Lumen.
- Close Up der Operationswunde
- Schließen Sie die Arteriotomiestelle mit Nähten. Lassen Sie die A. carotis interna, um den Blutfluss wiederherzustellen. Überprüfen Sie für die arterielle Blutungen oder Leck. Wenn die Blutung auftritt, mit ein wenig Druck ein Stück Gaze anwenden, die Blutung zu stoppen.
- Entfernen Sie den Rest von Nähten und Klammern für das Verfahren verwendet. Schließen Sie das Drüsengewebe mit 6,0 Nähten. Schließen Sie die Haut mit Hautnähte oder Wundklammern. Schalten Sie Isofluran und lassen Sie das Tier mit reinem Sauerstoff für ein paar Minuten.
3. Die Verabreichung von Therapeutika, Analgetika, Post-Chirurgie Pflege und Euthanasie
- Die Verabreichung von Therapeutika und Analgetika.
- Nach der Operation injiziert intramuskulär Buprenorphin (0,03 mg / kg). Spritzen 5 ml vorgewärmt steriler Kochsalzlösung subkutan den Blutverlust während der Operation zu kompensieren. Injizieren sRAGE (0,5 ng / g) (Therapie) in das Peritoneum.
- Befeuchten Sie die Augen wieder mit ophthalmic Salbe. Legen Sie die Ratte auf dem Heizkissen und überwachen das Tier, bis es vollständig das Bewusstsein wiedererlangt Brustlage zu halten.
- Bringen Sie die Ratte auf einem Käfig mit sauberen Betten und bringen Sie den Käfig zurück in das Vivarium. Legen Sie eine spezielle Beobachtungskarte auf dem Käfig die anwesenden Tierärzte und Pfleger zu alarmieren.
- Post-Chirurgie Cleanup
- Setzen Sie gebrauchte chirurgisches Material einschließlich Pads, Tupfer, Nadeln et al entweder in den Müll oder einem speziellen Abfallbehälter einbringen. Desinfizieren Sie die Operation Plattform und reinigen Sie die chirurgischen Instrumenten.
- Post-Chirurgie Pflege
- Verabreichen Buprenorphin (0,03 mg / kg) zweimal täglich (BID) während der 48 Stunden nach der Operation Zeitraum. Überwachen Sie das Tier genau während der 48 Stunden nach der Operation Zeitraum für die gemeinsamen Anzeichen von Leiden wie Immobilität, die Unfähigkeit zu ernähren, hutched Haltung, gekräuselte Fell und Grimasse. Überwachen Wund Bedingungen für Rötung, Schwellung, Aufspringen, und Infektionen.
HINWEIS:Zusätzliche Behandlungen können nach behandelnde Tierarzt Empfehlung vorgeschrieben werden. - Entfernen Sie die Naht oder Wundklammern nach behandelnde Tierarzt Empfehlung.
- Verabreichen Buprenorphin (0,03 mg / kg) zweimal täglich (BID) während der 48 Stunden nach der Operation Zeitraum. Überwachen Sie das Tier genau während der 48 Stunden nach der Operation Zeitraum für die gemeinsamen Anzeichen von Leiden wie Immobilität, die Unfähigkeit zu ernähren, hutched Haltung, gekräuselte Fell und Grimasse. Überwachen Wund Bedingungen für Rötung, Schwellung, Aufspringen, und Infektionen.
- Euthanasie
- Zwei Wochen nach der Operation, einschläfern die Ratten die Arteria carotis für post-mortem histo-morphologischen zu isolieren , analysiert 22. Legen Sie die Ratte in einer Kammer mit 5-20% Isofluran Luft gesättigt für mindestens 2 min bis zur vollständigen Einstellung der Atmung. Überprüfen Sie den Tod vor der Präparation der Organe und Gewebe.
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Representative Results
Zwei Wochen nach der Ballonverletzung, wird die Ratte getötet und die Carotis-Arterien für histo-morphologische Analyse isoliert. Beide betrieben linke Arteria carotis und un-betriebenen rechten Arterie sind im Querschnitt, verarbeitet und in Paraffin eingebettet. Die Paraffinproben werden dann weiter Dünn geschnitten und gefärbt mit Hämatoxylin-Eosin (H & E). Histo-morphologische Analysen werden unter Verwendung eines digitalen Bildanalyse-System durchgeführt. Die Einzelheiten der Arterie Ernte und histo-morphologischen Analyse wurden 13,23 beschrieben. Die Ballonverletzung ausgelöste neointimale Wachstum oder die Verdickung der Gefäßwand, wenn sie unbehandelt (oder mit Salzlösung als Placebo behandelt wurden), ist offensichtlich , wie in 1B, im Vergleich zu nicht-operierten Gefäßabschnitt aus dem gleichen Ratte (Figur gezeigt 1A). Der Gefäßabschnitt aus der Ratte therapeutischen Reagenzes erhalten (in diesem Fall sRAGE) blockiert neointimale Wachstum zeigten signifheblich Verdickung der Gefäßwand verringert (Abbildung 1C). Die Auswirkungen der Ballonverletzung sowie die therapeutische Behandlung kann auch in vivo untersucht werden unter Verwendung von Ultraschallsonographie 22, die zusammenarbeiten und mit den Ergebnissen aus histo-morphologischen Analyse (Abbildung 2). Die Einzelheiten für die Bewertung der Wirksamkeit und der Verwaltung Fenster der therapeutischen sRAGE bei der Ratte Ballonverletzung Modell wurden in früheren Publikationen 13,22 beschrieben. Um therapeutische Reagenzien zu bewerten, die die Verletzung ausgelöste Gefäßwand Umbau reduzieren oder blockieren, eine Gruppe von Ratten (n = 8-15) sind zu betrieben, um zu erhalten, statistisch aussagekräftige Schlussfolgerungen.
Abb . 1: Repräsentative Ergebnisse aus der Ratte Carotis Ballonverletzung Modell H & E - Färbung der Carotid Arterie Querschnitte (A) der nicht-operierten Abschnitt rechte Arteria carotis; (B) der Ballon verletzt und mit Placebo behandelten Abschnitt linken Arteria carotis (Pfeile zeigen die neotimal Gebiete); (C) der Ballon verletzt und der linken Arteria carotis Abschnitt sRAGE behandelten. Bitte hier klicken , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 2:. Korrelation von Ultraschall - Sonographie und Histologie sRAGE (0,5 ng / g) behandelt Carotis Gefäße in Streudiagramm der Daten aus (A) gezeigt Lumendurchmesser und (B) Gefäßwanddicke bei 2 Wochen nach der Verletzung (der nicht operierten , mit sRAGE verletzt und mit Placebo behandelten, n = 12 jeder Gruppe). (C) Vertreter sonographic und histologische (100X) Bilder. (Abbildung von Referenz 22, mit freundlicher Genehmigung des Verlags). Bitte hier klicken , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
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Discussion
Es wurden zwei Methoden verwendet worden, um den Ballon, um aufzublasen die Schädigung zu erzeugen, die die Wand Endothel in der Arteria carotis Lumen entfernt. Eine davon ist die beigefügten Spritze mit Flüssigkeit 20 zu füllen, und der andere Luftdruck 21 zu verwenden. Wir bevorzugen es mit Flüssigkeit gefüllte Spritze zu verwenden, da die genaue Flüssigkeitsvolumen (0,02 ml) wird für jedes Verfahren verwendet werden. Dies macht eine genaue und reproduzierbare Aufblasen des Ballons, auf ein ähnliches Niveau von Verletzungen bei jedem Tier führt das Verfahren. Flüssigkeit in der Spritze erfordert tatsächlich Entfernen von Luftblasen in der Flüssigkeit. Dies kann durch Drücken der Blasen aus der Öffnung des Katheters erreicht werden. Nach dem Entfernen einer Mehrheit von Luftblasen, alle restlichen, winzige Luftblasen in 1-2 Stunden zu zerstreuen. Wir schlagen vor, dass die Forscher vor der Operation Materialien bereit 1-2 Stunden vor dem Eingriff, und prüfen Sie den Grad der Balloninflation vor jeder einzelnen Operation, um die entspre, um sicherzustellen,falls die Inflation.
Für die Operation der Chirurg und sein / ihr Assistent (en) müssen alle notwendigen Schutz Getriebe einschließlich Gesichtsmasken, sterile Handschuhe tragen und OP-Kittel sowohl Tiere als auch Forscher vor einer Infektion zu schützen. Es ist wichtig , voll ausgewachsen, männliche Ratten mit ähnlichen Körpergewichte (zB zwischen 380-450 g) verwenden , um die richtige Größe der Arteria carotis für die Einführung von Standard - 2F Fogarty Ballon Embolektomiekatheters für dieses Verfahren verwendet , um sicherzustellen. Vor der Operation, überprüfen Sie die Ebene von Isofluran im Verdampfer ausreichende Menge des Anästhetikums, um sicherzustellen, dass die gesamte Operation abdeckt, und füllen Sie den Verdampfer bei Bedarf vor jeder Operation beginnt. Überprüfen Sie den Druckmesser des Sauerstofftank ausreichend Sauerstoff für die Operation zu gewährleisten. Auf eine geeignete Narkosetiefe gewährleistet ist, erreicht, kann man auch die Atemfrequenz der Ratte überwachen. Eine normale Ratte hat eine Atemfrequenz von ~ 85 Atemzug / min; eine Zunahme der Atmungstiefe und erneuteeckiger Rhythmus, und eine Abnahme der Atemfrequenz bedeutet chirurgische Anästhesie.
Während der Operation muss, Anästhesie kontinuierlich überwacht und durch Prüfen der Atmung, pedal reflex gehalten, und die Reaktion des Tieres auf dem chirurgischen Reizes. Zu beachten ist, sollte der Chirurg Handschuhe wechseln, wenn seine / ihre Hände während der Operation wie etwa die Überprüfung Pedal Reflex unsterile Teile des Tieres berühren mögliche Kontamination und Infektion zu verhindern. Darüber hinaus sollte der Operateur und der Assistent auch sorgfältig die Vitalfunktionen des Tieres während des Betriebs überwachen Betäubungsmittel Überdosierung zu verhindern und eine schnelle Korrekturmaßnahmen, um die Situation zu verhindern, wenn sie die Isofluran durch Abschalten auftritt und Sauerstoffgehalt auf 100% zu erhöhen. Die Zeichen der Narkose Überdosierung sind langsame und flache Atmung, und schwach und unregelmäßiger Puls. Wir schlagen vor, auch eine gute Vorbereitung von Arteriotomiestelle vor der Ballonverletzung einschließlich einer vollständigen Trennung von Carotis artery Abschnitte von ihren benachbarten Geweben. Dies wird helfen, unerwartete Blutungen während der Operation zu vermeiden.
Das Tier unter Narkose während der postoperativen Erholungsphase einschließlich sollten nie unbeaufsichtigt gelassen werden. Als Alternative zu der regulären Buprenorphin (0,03 mg / kg bid) während der 48 Stunden nach der Operation Zeit, mit verzögerter Freisetzung Buprenorphin (Buprenorphin SR) können ebenfalls verwendet werden. Die Injektion von Buprenorphin SR (1,0-1,2 mg / kg) unmittelbar nach der Operation wird sich auf die postoperativen Zeitraum von bis zu 72 Stunden. Im allgemeinen sind postoperative Komplikationen nicht zu erwarten; aber eine sorgfältige monitory Praxis sorgt für das Wohlbefinden der Tiere und ist eine Politik, durch die institutionelle ACUC.
Denn es ist sehr wichtig, das gleiche Niveau der Ballonverletzung in der Studie Gruppe von Tieren (8-15), eine angemessene chirurgische Fertigkeiten und Vertrautheit mit dem Verfahren zu reproduzieren sind sehr zu empfehlen. Für neue Forscher zu diesem Verfahren, schlagen wir vorzuerst das gesamte Verfahren einschließlich der Vorbereitung der Arteriotomie, der Ballon-Verletzung und der Wundverschluss auf Rattenkadaver zu üben, die in dem institutionellen Tieranlage verfügbar. Ausführen der chirurgischen Prozedur mit Veterinäre oder Forscher vertraut mit dem Verfahren gewährleistet auch, reproduzierbare und konsistente Ballonverletzung Ergebnisse zu erhalten.
Aus unserer Sicht, Drogen und / oder Therapeutika, die neointimale Wachstum zunichte machen werden am besten sofort nach der Ballonverletzung verabreicht, um die Entzündung in einem frühen Stadium zu kompensieren. Einige Reagenzien benötigen während der nachfolgenden Tagen Erholung kontinuierlich verabreicht werden, um den Effekt zu erzielen. Eine frühe Intervention hilft , den anschließenden vaskuläre Remodeling 13,22,24 zu blockieren oder zu reduzieren.
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Disclosures
Die Autoren erklären, dass sie keine finanziellen Interessen haben.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2 F Fogarty balloon embolectomy catheter | Edwards Lifesciences | ||
| Standard scalpel | Fine Science Tools | ||
| Small curved forceps (Large radius Dumont#7shanks curved) | Fine Science Tools | ||
| Large, medium and small micro-scissors | Roboz | ||
| Needles (20 G) | TycoHealthcare | ||
| Micro-surgery forceps with micro-blunted atraumatic tips | Fine Science Tools | ||
| Atraumatic straight small arterial clamps | Fine Science Tools | ||
| Retractor with maximum spread 5.5 cm long blunt teeth | Fine Science Tools | ||
| Silk suture (4.0 and 6.0 ) | Fine Science Tools | ||
| Syringe (1.0 ml) | BD | ||
| Curity gauze sponges | AllegroMedical | ||
| Cotton tip applicators sterile and non-sterile | Puritan Medical Products | ||
| Compact hot bead sterilizer | Fine Science Tools | ||
| Self-regulating heating pad | Fine Science Tools | ||
| ADS200 anesthesia system/ventilator | Paragon Medical | ||
| Isoflurane (forane), liquid form | Baxter | ||
| Sodium chloride 0.9% (Saline) | Hospira | ||
| Buprenex (buprenorphine) | Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Ltd. | ||
| 70% alcohol | Fisher | ||
| 1:10 Betadine | Fisher |
References
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