Sintesi in fase solida di [4,4] Spirocyclic ossime

Questa tecnica sintetica organica in fase solida può trovare applicazioni nella costruzione di una biblioteca combinatoria, mentre la sintesi di eterocicli eterociclici et spirociclici, che possono essere testati per attività antitumorali utilizzando test biologici. Sebbene questo metodo possa essere utilizzato per la sintesi di composti spirociclici, può anche essere applicato ad altre piccole molecole, come isoxazoline e isoxazoli. Per iniziare la sintesi, aggiungere a un recipiente di reazione in fase solida da 25 millilitri un grammo di resina REM, 20 millileter di dimetilformamide e 2,4 millilitri di furfurilammina.

Limitare il recipiente e agitarlo per 24 ore su uno shaker a temperatura ambiente per caricare la resina con furfurilammina. Quindi scolare la resina portante furfurilammina e agitarla per circa tre minuti in cinque millilitri di DMF per lavarla. Successivamente, lavare la resina quattro volte, alternando cinque millilitri di diclorometano per gonfiare la resina e cinque millilitri di metanolo per contrarre la resina.

Quindi asciugare accuratamente la resina con aria compressa, che di solito richiede circa 30 minuti. Successivamente, in una cappa fumi ben ventilata, aggiungere 1,48 millilitri di trietilammina, 10 millilitri di toluene anidro e 637 grammi di beta nitrostirolo alla resina portante furfurilammina secca. Aggiungere un millilitro di cloruro di trimetilsilil alla miscela di reazione.

E lasciare il recipiente aperto fino a quando la miscela non ha finito di rilasciare gas cloridrato. Quindi limitare il vaso e agitare la miscela per 48 ore a temperatura ambiente per formare l'intermedio isoxazolo. Successivamente, aggiungere cinque millilitri di metanolo per spegnere la reazione.

Agitare il composto per tre minuti, quindi lasciarlo in ammollo per due minuti. Quindi scolare la resina e lavarla quattro volte, alternando cinque millilitri di DCM e cinque millilitri di metanolo. Asciugare accuratamente la resina lavata con aria compressa.

Quindi, aggiungere un millilitro di tetraidrofurano anidrofurano alla resina secca. Quindi aggiungere 1,24 millilitri di una soluzione molare di farineuro di tetra-n-butilammonio nel THF e agitare la miscela a temperatura ambiente per 12 ore per aprire l'anello di isoxazolo. Successivamente, filtrare la resina e lavarla con cinque millilitri di THF, seguiti da quattro lavaggi alternati tra cinque millilitri di DCM e cinque millilitri di metanolo.

Asciugare accuratamente la resina con aria compressa. Successivamente, aggiungere cinque millilitri di DMF alla resina, seguiti da un millilitro di un bromoottano. Agitare la miscela per 24 ore a temperatura ambiente per formare l'ammina quaternaria.

Quindi scolare la resina e lavarla con cinque millilitri di DMF. Lavare la resina altre quattro volte, alternando DCM e metanolo, e asciugare con aria compressa. Successivamente, aggiungere tre millilitri di DCM alla resina secca, seguiti da 1,5 millilitri di TEA.

Agitare la miscela per 24 ore per scindere l'ossima spirociclica dal supporto del polimero. Quindi, raccogliere il prodotto grezzo in una fiala o in un pallone. Lavare la resina quattro volte, alternandosi tra DCM e metanolo, e raccogliere i lavaggi nel flaconcino del prodotto.

Rimuovere i volatili dalla miscela di prodotto su un evaporatore rotante. Quindi, triturare il prodotto grezzo con 5 millilitri di metanolo bollente e rimuovere con cura il liquido. Lavare la resina due volte con cinque porzioni millilitri di DCM e asciugarla con aria compressa per il riutilizzo in esperimenti successivi.

Le ossima spirocicliche con vari sostituenti sono state sintetizzati con un'eccellente stereoseletività. La resa complessiva indica una resa media dall'80 all'88% per ogni fase sintetica. La reazione che avanza attraverso l'apertura dell'anello isoxazolo può essere monitorata mediante spettroscopia IR.

Generalmente, gli individui nuovi a questo metodo hanno difficoltà a selezionare il linker di supporto polimerico appropriato. È essenziale che il linker sia robusto a tutte le condizioni di reazione durante la sintesi. Durante il tentativo di questa procedura, ricordarsi di lavare e asciugare la resina prima della fase di reazione successiva.

I reagenti rimanenti del passo precedente complicheranno la sintesi complessiva e influenzeranno la resa e la purezza del prodotto spirociclico.