Sintesi in fase solida di [4,4] Spirocyclic ossime
6 febbraio 2019
Qui presentiamo un protocollo per dimostrare un metodo efficiente per la sintesi di eterocicli spirocyclic. Sintesi in fase solida e rigenerante strategie del linker Michael utilizza il processo in cinque fasi. Generalmente difficili da sintetizzare, presentiamo un metodo personalizzabile per la sintesi di molecole spirocyclic altrimenti inaccessibili ad altri approcci moderni.
Questa tecnica sintetica organica in fase solida può trovare applicazioni nella costruzione di una biblioteca combinatoria, mentre la sintesi di eterocicli eterociclici et spirociclici, che possono essere testati per attività antitumorali utilizzando test biologici. Sebbene questo metodo possa essere utilizzato per la sintesi di composti spirociclici, può anche essere applicato ad altre piccole molecole, come isoxazoline e isoxazoli. Per iniziare la sintesi, aggiungere a un recipiente di reazione in fase solida da 25 millilitri un grammo di resina REM, 20 millileter di dimetilformamide e 2,4 millilitri di furfurilammina.
Limitare il recipiente e agitarlo per 24 ore su uno shaker a temperatura ambiente per caricare la resina con furfurilammina. Quindi scolare la resina portante furfurilammina e agitarla per circa tre minuti in cinque millilitri di DMF per lavarla. Successivamente, lavare la resina quattro volte, alternando cinque millilitri di diclorometano per gonfiare la resina e cinque millilitri di metanolo per contrarre la resina.
Quindi asciugare accuratamente la resina con aria compressa, che di solito richiede circa 30 minuti. Successivamente, in una cappa fumi ben ventilata, aggiungere 1,48 millilitri di trietilammina, 10 millilitri di toluene anidro e 637 grammi di beta nitrostirolo alla resina portante furfurilammina secca. Aggiungere un millilitro di cloruro di trimetilsilil alla miscela di reazione.
E lasciare il recipiente aperto fino a quando la miscela non ha finito di rilasciare gas cloridrato. Quindi limitare il vaso e agitare la miscela per 48 ore a temperatura ambiente per formare l'intermedio isoxazolo. Successivamente, aggiungere cinque millilitri di metanolo per spegnere la reazione.
Agitare il composto per tre minuti, quindi lasciarlo in ammollo per due minuti. Quindi scolare la resina e lavarla quattro volte, alternando cinque millilitri di DCM e cinque millilitri di metanolo. Asciugare accuratamente la resina lavata con aria compressa.
Quindi, aggiungere un millilitro di tetraidrofurano anidrofurano alla resina secca. Quindi aggiungere 1,24 millilitri di una soluzione molare di farineuro di tetra-n-butilammonio nel THF e agitare la miscela a temperatura ambiente per 12 ore per aprire l'anello di isoxazolo. Successivamente, filtrare la resina e lavarla con cinque millilitri di THF, seguiti da quattro lavaggi alternati tra cinque millilitri di DCM e cinque millilitri di metanolo.
Asciugare accuratamente la resina con aria compressa. Successivamente, aggiungere cinque millilitri di DMF alla resina, seguiti da un millilitro di un bromoottano. Agitare la miscela per 24 ore a temperatura ambiente per formare l'ammina quaternaria.
Quindi scolare la resina e lavarla con cinque millilitri di DMF. Lavare la resina altre quattro volte, alternando DCM e metanolo, e asciugare con aria compressa. Successivamente, aggiungere tre millilitri di DCM alla resina secca, seguiti da 1,5 millilitri di TEA.
Agitare la miscela per 24 ore per scindere l'ossima spirociclica dal supporto del polimero. Quindi, raccogliere il prodotto grezzo in una fiala o in un pallone. Lavare la resina quattro volte, alternandosi tra DCM e metanolo, e raccogliere i lavaggi nel flaconcino del prodotto.
Rimuovere i volatili dalla miscela di prodotto su un evaporatore rotante. Quindi, triturare il prodotto grezzo con 5 millilitri di metanolo bollente e rimuovere con cura il liquido. Lavare la resina due volte con cinque porzioni millilitri di DCM e asciugarla con aria compressa per il riutilizzo in esperimenti successivi.
Le ossima spirocicliche con vari sostituenti sono state sintetizzati con un'eccellente stereoseletività. La resa complessiva indica una resa media dall'80 all'88% per ogni fase sintetica. La reazione che avanza attraverso l'apertura dell'anello isoxazolo può essere monitorata mediante spettroscopia IR.
Generalmente, gli individui nuovi a questo metodo hanno difficoltà a selezionare il linker di supporto polimerico appropriato. È essenziale che il linker sia robusto a tutte le condizioni di reazione durante la sintesi. Durante il tentativo di questa procedura, ricordarsi di lavare e asciugare la resina prima della fase di reazione successiva.
I reagenti rimanenti del passo precedente complicheranno la sintesi complessiva e influenzeranno la resa e la purezza del prodotto spirociclico.
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Panoramica
Questo articolo presenta una tecnica di sintesi organica in fase solida per la sintesi efficiente di eterocicli spirociclici. Il metodo prevede un processo in cinque passaggi che utilizza strategie di leganti Michael rigenerabili, rendendolo personalizzabile per diverse molecole spirocicliche.
Componenti Chiave dello Studio
Area della Scienza
- Chimica Organica
- Metodi Sintetici
- Applicazioni Farmaceutiche
Sfondo
- I composti spirociclici sono generalmente difficili da sintetizzare.
- Questi composti possono essere testati per attività antitumorali.
- Il metodo può essere applicato anche ad altre piccole molecole.
- La sintesi in fase solida consente una generazione efficiente di composti.
Scopo dello studio
- Dimostrare un metodo personalizzabile per la sintesi di eterocicli spirociclici.
- Fornire un protocollo utilizzabile nella costruzione di librerie combinatorie.
- Esplorare le potenziali applicazioni dei composti sintetizzati in saggi biologici.
Metodi Utilizzati
- Caricamento della resina REM con furfurilammina in un reattore a fase solida.
- Agitazione della resina per 24 ore a temperatura ambiente.
- Lavaggio della resina con DMF e solventi alternati.
- Utilizzo di un processo di sintesi in cinque passaggi per composti spirociclici.
Risultati principali
- Il metodo sintetizza con successo gli eterocicli spirociclici.
- Elevata efficienza dimostrata nella generazione di composti altrimenti inaccessibili.
- Potenziali applicazioni nello sviluppo di farmaci antitumorali.
- Versatilità per la sintesi di altre piccole molecole come le isossazoline.
Conclusioni
- Questo protocollo fornisce uno strumento prezioso per la sintesi organica.
- Apre nuove prospettive per ulteriori ricerche in chimica medicinale.
- L'efficienza del metodo potrebbe migliorare i processi di scoperta di farmaci.
Domande frequenti
Rilevanza Industriale del Progetto
Questo metodo di sintesi in fase solida consente la costruzione efficiente di eterocicli spirociclici, che rappresentano scaffolds preziosi nella chimica medicinale grazie alla loro rigidità strutturale e al potenziale bioattivo. L'approccio supporta la generazione di librerie combinatorie per la validazione precoce di bersagli e campagne di screening fenotipico. Fornendo un rilascio del prodotto ad alto rendimento e senza tracce, unitamente alla riutilizzabilità della resina, riduce i tempi e i costi di sintesi nei processi di ottimizzazione da hit a lead.
Applicazioni Strategiche nella Ricerca e Sviluppo in Biopharma
Scoperta Precoce e Validazione del Target
- Valore scientifico: Consente la rapida generazione di composti spirociclici strutturalmente diversi per lo studio di bersagli biologici e la modulazione di vie metaboliche.
- Valore operativo: Favorisce l'identificazione di composti attivi mediante la sintesi accessibile di eterocicli complessi che potrebbero risultare difficili da ottenere con metodi in fase soluzione.
Sviluppo di Screening e Saggi
- Valore scientifico: Produce composti puri e quantificabili adatti a saggi biochimici e cellulari mirati a vie oncogeniche.
- Valore operativo: Facilita la standardizzazione dei saggi grazie alla qualità costante dei composti e a una purificazione semplice mediante filtrazione.
Ricerca Translazionale e Preclinica
- Valore scientifico: Consente l'esplorazione delle relazioni struttura-attività nei sistemi spirociclici rilevanti per la scoperta di farmaci antitumorali.
- Valore operativo: Favorisce la progressione preclinica fornendo composti con stereochimica definita e alta diastereoselettività.
Integrazione di Pipeline e Flusso di Lavoro
Il metodo si inserisce nei flussi di lavoro della fase iniziale di scoperta, supportando l'identificazione di composti promettenti attraverso la sintesi di librerie ed consentendo il passaggio alla valutazione preclinica mediante la produzione affidabile di composti.
- Biologia della scoperta: Supporta la verifica delle ipotesi generando diversi scaffold spirociclici per studi sull'interazione con bersagli.
- Screening: Fornisce composti pronti per saggi con elevata purezza e resa, consentendo un profilo dose-risposta affidabile.
- Analisi: Permette il monitoraggio della reazione mediante spettroscopia IR, fornendo un feedback in tempo reale sull'avanzamento della sintesi.
- Ricerca traslazionale: Produce composti con potenziale attività antitumorale che possono essere valutati in modelli pertinenti alla malattia.
- Riutilizzo aziendale: Include un sistema rigenerabile di legame Michael che consente cicli multipli di utilizzo, migliorando l'efficienza economica nei vari progetti.
Impatto Operativo ed Aziendale
- Valore scientifico: Consente l'accesso a ossime spirocicliche stereodefiniti con elevata diastereoselettività, migliorando la fiducia nel bersaglio.
- Valore operativo: Offre rese elevate (80–88% per passaggio), purificazione semplice basata su filtrazione e compatibilità con diversi solventi per un'implementazione su scala maggiore.
- Valore strategico: Riduce il rischio di fallimento fornendo un accesso affidabile a eterocicli complessi per l'esplorazione delle relazioni struttura-attività (SAR).
- Impatto sul portafoglio: Supporta la priorizzazione corretta rispetto al rischio grazie alla rapida e riproducibile generazione di analoghi.
Considerazioni sull'implementazione
- Richiede competenze nella sintesi organica in fase solida e nella chimica dei linker.
- Necessita di reattori standard per reazioni in fase solida, agitatori e aria compressa per l'essiccazione.
- Richiede protocolli costanti di lavaggio e di essiccazione tra i vari passaggi per prevenire contaminazioni incrociate.
- Si basa sulla spettroscopia IR per il monitoraggio delle reazioni a causa dei limiti imposti dal supporto solido all'analisi NMR.
- Le prestazioni dipendono dalla compatibilità tra polimero/linker e le condizioni di reazione multistep che coinvolgono basi, elettrofili e fonti di fluoruro.
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