Abstract
인간 통증 모델은 약물의 진통 효과를 평가 약물의 약리학에 대한 정보를 제공하고 잠재적으로 적합한 치료 집단을 식별하는데 유용하다. 임상 상황에 관련된 생각 단일 통증 모델은 효능의 부족을 증명함으로써 통증 모델의 광범위한 배터리를 사용할 필요는 연구에 의해 강조된다. 단 하나의 실험 모델은 임상 통증의 복잡한 특성을 모방 할 수 없습니다. 여기에 제시된 집적 멀티 모달 통증 작업 전지는 전기 자극 작업 압력 자극 태스크 감기 승압 태스크 열 태스크 및 억제 조절 통증 변조를위한 패러다임을 포함 UVB 염증 모델을 포함한다. 이러한 인간의 고통 모델은 자신의 권리와 조합 모두 서술 유효성 및 안정성을 테스트 한 피사체과 적당한 양의 최소 부담, 짧은 연속적으로, 빠르게, 반복적으로 사용할 수 있습니다장비. 이 약물이 완전히 특징과 새로운 또는 조치의 검증되지 않은기구와 약물에 특히 유용 진통 효과를 프로파일 링 할 수 있습니다.
Introduction
인간 통증 모델은 약물의 약리학에 대한 정보를 제공하고 잠재적으로 적합한 치료 집단을 식별 진통제의 평가에 유용하다. 그러나 필드가 일치하지 않는 결과를 산출 연구에 시달리고있다. 이러한 차이에 대한 이유는 다른 통증 평가 방법과 다른 대상 인구 (22)의 사용을 내려 놓고있다. 올바르게 임상 통증을 예측 오른쪽 통증 모델이 필요하다. 2,13 그럼에도 불구하고, 장치 기반 통증 모델 선별 임상 효능 11 예측 많은 실패하게되었다.
임상 상황에 관련된 생각 단일 통증 모델은 효능의 부족을 증명함으로써 통증 모델의 광범위한 배터리를 사용할 필요는 연구에 의해 강조된다. 단 하나의 실험 모델은 임상 통증의 복잡한 성격을 복제 할 수 없습니다. 따라서, 하나의 통증 모델 PHARMAC 화면 독점적으로 사용할 수 없다임상 통증을 치료하기위한 화합물의 작용 학적 메커니즘. 또한, 통증 모델의 패널의 사용은 약물이 완전히 특성화 프로파일 링 할 수있다. 이 소설 또는 조치의 검증되지 않은 메커니즘이 약물에 특히 유용합니다.
동물 또는 예측 조사 등의 질병의 인체 모델의 유효성을 평가하기위한 다양한 패러다임이 있으며, 동시, 구성 또는 모델 5의 수렴, 판별, 병인, 얼굴 유효. 통증 모델은 높은 값이 만족 인간 질환에 더욱 더 중요한 기준으로 간주 될 수있다. 그러나, 유효보다 간단한 측정 모델의 예측 타당성과 신뢰성 (6)을 평가하는 것입니다.
초기 단계의 약물 개발과 함께 학적 측정 값을 평가하기 위해 고려되어야 할 다른 고려 사항도있다. 평가는 안된다너무 부담이 너무 오래 걸릴 안되며, 그 결과를 신속하게 평가 가능한 자동화 안전한 데이터 수집이 바람직하다 할 것이다. 또한 여러 과목을 테스트 할 수있는 기능이 동시에 기술적으로 표준화 된 잘 7 특징입니다 장비가 필요합니다.
다른 유발 통증 배터리가 존재하지만, 그 목적은 더 많은 통증으로 분류 및 병태 생리 학적 통증 메커니즘 (19)을 평가하는데 관한 것이다. 그러나 다른 배터리는 근육과 내장 통증 4 통증 모델을 포함 병태 생리의 넓은 범위를 표현하는 것을 목표로하고 있습니다. 급성 상황에서 시험하기에 적합하지만, 그들의 침략적 본성은 반복적으로 오랜 기간에 대한 테스트에 적합하지 않습니다.
여기에 제시된 통증 모델은 정상인과 환자 모두에서 임상 연구하기에 특히 유용하게 위에서 언급 한 기준의 많은 만족. p는 멀티 모달 통증 태스크 전지여기 분개 전기 자극 태스크 열 태스크 인간 통증 모델은 여기에 제시되었다 작업 사이의 상호 작용의 장점을 취하는 억제 조절 통증 변조 (iCPM) 패러다임을 포함 압력 자극 태스크 감기 승압 태스크 UVB 염증 모델을 포함 자신의 권리와 조합 모두 서술 유효성 및 안정성을 테스트했다.
Protocol
윤리 문 : 인체를 이용한 절차가에는 Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek (재 베보)과 라이덴 대학 의료 센터에 의해 승인되었습니다.
1. 통합 고통 평가 작업
주 : 태스크 관리 및 인터페이스 Spike2 소프트웨어 및 트리거 및 자극 신호의 기록에 필요한 변환을 수행하는 아날로그 - 디지털 컨버터를 기반으로한다. 이 균일 한 작업 관리, 데이터 수집, 취급 및 보관하고, 두 번째 모니터를 통해 슬라이더 위치에 피사체와 피드백에 대한 지침을 제시하면서 자극 발생 장치를 제어하여 작업의 전달을 표준화을 보장합니다.
참고 : 짧은 연속과 발표 순서에 따라 작업을 수행합니다. 모든 작업을 수행하는 시간은 약 30 분이다.
- 통증 점수
노트:대부분의 작업을 위해, 점진적으로 증가하는 강도의 자극이되게됩니다.- 이전 작업에, 전자 시각 아날로그 척도 (EVA로) 슬라이더로 주제를 제시한다.
- 슬라이더를 왼쪽에서 오른쪽으로 이동시켜 100 (참을 통증) 0 (없음)에서 규모 통증의 강도를 표시하는 대상을 지시한다.
- 교육, 필요한 경우시, 표준화 된 정의 (표 1)과 지침 주제를 제공합니다.
- 모든 방법 슬라이더를 왼쪽으로 이동하면 고통스러운 자극의 관리를 종료 주제를 알려줍니다.
- 기록 자극 통증지면 (EVA로를> 0), 통증 검출 임계치에 대응. 기록 통증이 더 이상 허용 대상의 통증 허용 레벨 및 자극 - 반응 곡선 (AUC) 아래의 면적에 대응하는 피사체 (= 100 EVA에)에있을 때.
참고 : 훈련하는 동안, 피험자를 제공하기 위해 도움이됩니다통증 강도의 상황. 각 작업 '고통'과 '상상할 수있는 최악의 통증'은 각각 (표 1)과 같이 정의 0과 100, 100 밀리 EVA로를 이용하여 최대 통증 강도를 평가하고 다음과 같다.
| 문지방 | 피사체 (훈련 도중 및 알림 등) 구두 지시 | EVA로 점수 결과 |
| PDT (통증 감지 임계 값) | "고통스러운 비 - 고통의 감각에 첫 번째 변화가 느껴지는 경우 EVA에-슬라이더를 이동 시작" | > 0 (= 1) |
| PTT (통증 공차 임계 값) | "고통 강도는 더 이상 허용되지 않습니다" | 100 (참을 수없는 통증) |
| 후 작업 VAS | 최악의 고통 "예"마취없이 수술 적 치료가 될 수 상상할 수 * | 최대 100 (최악의 상상할 수있는 통증) |
VAS 앵커 포인트의 표 1. 표준 정의 * 통증이 고유 한 개인적인 경험이다.; 이 정의는 참조의 일관성 (통각) 프레임을 제공하는 경우에만 제공되고, 그것은 다소 손실, 심리적 고통 및 대리 (3)의 통증을 경험 부정으로 선택된다.
2. 전기 자극 작업
주 : 작업이 주로 척수 주위에서 통각 신호 전달 Aδ와 C 감각 구 심성 섬유로부터 발생 통각을 평가하는 것으로 나타났다. Aδ 섬유는 고통의 날카로운 현지화 및 9 경피 전기 자극하는 동안 인식되고 급속한 척추 반응을 일으키는 원인이 상대적으로 빠르게 신호를 실시하고 있습니다. 전기 자극하는 방법은 저에 기초 thods 이전 15 설명했다.
- 피부 준비 젤 경골 뼈, 슬개골의 꼬리 끝에서 100mm의 말단부 위에 놓인 피부의 영역을 청소합니다. 필요한 경우, 미리 영역을 면도.
- 피부에 두 AG-AgCl을 전극을 배치합니다. 슬개골의 꼬리 끝으로 제 1 전극 (양극) 100mm의 말단의 중간에 배치합니다. 직접 (135mm ±)는 제 아래 제 2 전극 (음극)의 중간에 배치합니다.
- 저항계를 사용하여 두 전극의 저항 값을 기록한다. 그것은 <2 kΩ에서 확인하십시오. 선택적으로, 전극을 제거하고 피부 준비 젤로 피부를 다시 정화. 바닥에 자신의 발 평면에 편안하게 앉아 주제를 지시한다.
- 정전류 자극에 전극을 연결하고 0.2 ms의 기간과 10 Hz의 주파수로, 0.5 mA / s의 (차단 50mA)를 단계 0 mA에서 파상풍의 펄스를 적용합니다.
3. 압력 자극 작업
"ntent> 주 : 압력 통증 유도하는이 방법은 주로 피부 통각 수용기 (17)에 의해 최소의 기여 근육에서 발생 통각을 평가하는 것으로 나타났다 (16) 이전에 기술 된 방법에 기초한다.- 비복근 근육에 비해 11cm 폭 지혈대 커프스를 놓습니다. 바닥에 자신의 발 평면에 편안하게 앉아 주제를 지시한다. 100 kPa의 0.5 kPa로 / s의 일정한 압력 비율 증가와 팽창. 전기 - 공압 레귤레이터의 압력을 제어한다.
4. 콜드 승압 작업
주 : 감기 승압 작업은 차가운 물로의 말단 (일반적으로 손)의 침수을 포함한다. 심혈관 및 통각 반응을 조사하는 임상 연구에 사용된다. 또한 (효과 -처럼 이전 확산 유해 억제 제어 (DNIC라고도 함)) iCPM을 유도하는 방법 (18)이다. 차가운 승압 통증의 메소드는 메소드 previ에 기초ously는 8,10을 설명했다.
- 35.0 ± 0.5 ° C로 설정이 온도 제어, 순환 욕조와 1.0 ± 0.5 ° C를 준비합니다.
- 피사체의 비 지배적 인 상완에 35cm의 지혈대를 놓습니다. 손 침지 동안 혈압 수동 혈압계를 사용하여 또는 사용자 내장 전공 레귤레이터를 사용하여 조절하거나.
- 자신의 손바닥 평면과 편안하게 앉아 주제를 지시, 손가락 목욕을 건드리지 않고 넓은 확산과 EVA로를 사용하여 통증 강도를 평가.
- 2 분 동안 따뜻한 물을 욕조에 자신의 비 지배적 인 손을 배치 주제를 지시한다.
- 1 분 45 초 이완기 혈압 쉬고 이하 20mmHg에서 그들의 상완의 혈압 커프를 팽창.
- 2 분에서 직접 비슷한 깊이로 차가운 물을 욕조에 손을 배치, 따뜻한 물을 욕조에서 손을 이동하는 피사체를 지시합니다.
- 통증 내성 또는 후방에 도달 한 후ER 제한 시간 (120 초)에 도달하는 물에서 자신의 팔을 제거하기 위해 피사체를 지시한다. 이 시점에서 혈압 커프를 수축과 주제를 자신의 팔뚝을 건조 수건을 제공합니다.
5. 금연실 통증 변조 패러다임
주 : iCPM가 하강 내인성 진통 시스템 (18)의 일부로서 통증 조절 성 메커니즘을 활성화한다. iCPM 정도 전에 냉 승압 작업 후에 단일 자극 패러다임 전기 통증 임계 값을 비교함으로써 평가된다.
- 추위 승압 작업의 종료 후 5 분 이내에 전기 자극 작업 (섹션 2)를 반복합니다.
6. 울트라 바이올렛 염증 모델
주 : UVB "일 레코딩"모델 홍반이 잘 조절되고 재현 방식 UVB 광에 피부를 노출시킴으로써 피부에 유도 된 통증 모델이다. 이 노출은 변경이 발생통증 인식에 이르게 피부는 영향을받는 지역 (주 통각 과민)에 강화되는 및 염증성 통증에 대한 바이오 마커로 사용됩니다. 이 염증 모델 메소드에 기초 이전 4 기재. (- 12개월 6) 표시 피부 / 선탠 및 조기 피부 노화 및 피부암에 연결되어 있습니다 일반적으로 UVB에 그 노출을 UVB에 노출이 오래 지속 떠날 수 과목을 알려줍니다.
- 결정 주체의 최소 홍진 투여 량 (MED)
- UVB 램프를 켜고 그것을 사용하기 전에 적어도 10 분 동안 워밍업 할 수 있습니다. (- 100 일 시간 후 약 50) 출력 <3.0 mW의 / ㎠되면 형광 튜브를 교체합니다.
- 자신의 오른손을 자신의 왼쪽 어깨를 잡고 서서 주제를 지시한다. 피부에 직접 접촉하여, 피사체의 우측 상부 위로 / 어깨에 UVB 램프를 배치했다. 만 짝수 톤의 건강한 피부에 홍반을 유도; 몰, 문신, 모반 및 여드름 avoide해야합니다디.
- 첫 번째 명확하게 식별 할 홍반 (최소 홍진 투여 량 (MED)를 생산하는 개별 UVB 투여 량을 결정하기 위해 뒷면에 피부의 6 개의 1 × 1cm 지역에 상승 용량 (표 2 참조) 스크리닝 방문에서 UVB에 노출을 적용합니다.
- 6 량의 노출 후 홍진 응답 24 시간 (± 2 시간)을 평가합니다. 좋은 컬러 비전이 관찰자의 합의에 의해, 어떤 용량 첫 번째 명확하게 식별 할 홍반을 생산하고 관찰하여, 시각적으로 MED를 결정합니다. 각각의 피부 타입 20 평균 MED에 근접하는 3 차 UVB 용량을 선택합니다.
| 피부 타입 | 나는 | II | III | IV |
| 정량 | ||||
| (64) | (126) | (176) | (234) | |
| # 2 | (91) | 177 | (248) | (330) |
| #삼 | (128) | (251) | (351) | 467 |
| # 4 | (181) | (355) | 496 | (660) |
| # 5 | 256 | (502) | (702) | (934) |
| # 6 | (362) | (710) | 993 | 1,321 |
표 2. UVB 투여 요법 피부 타입 별 (엠제이 / cm 2)
- UVB에 노출
- 피사체의 3 배 개별 MED에 3 × 3cm UVB에 노출 상당을 적용합니다. 이전 작업의 첫 번째 배터리에 피사체의 다시 24 시간이 UVB에 노출 적용 / 투약. UVB 노출을 확인하는 것은 피부 홍반과 통각 과민의 균일 잘 경계가 영역을 생성합니다.
- 피부 열 감지 임계 값의 평가
- 3 × 3 cm의 사용 UVB 조사 피부 다음 UVB 조사의 사이트에 정상 피부 반대편에 열 통증 감지 임계 값을 측정 thermode. 34 ° C에 처음 온도를 설정 한 다음 0.5 ° C / 초만큼 진입로. 3 자극의 평균 통증 감지 임계 값을 기록합니다.
7. 주제
참고 : 표준 선택 기준 외에 다음과 같은 제외 기준이 고려되어야한다 합리적으로 균일 대상 인구를 보장합니다. 다음 기준을 충족 과목을 제외 :
- 통각 작업이 심사에서 견딜 수 있습니다 나타냅니다.
- 감기, 압력 및 전기 작업 (통증 toleran을 제외하기위한 최대 입력 강도> 80 %의 허용 오차를 달성진통 효과를 당황하게 할 수있다 t 개인).
- 또는 통증 (저림, 등) (예 : 동맥 경화증, 레이노 병, 두드러기, 갑상선 기능 저하증 등) 추위에 감도에 영향을 미칠 특히 기존의 조건을 어떤 현재, 임상 적으로 유의 한 알려진 건강 상태를 가지고있다. 건강한 과목 만 사용하십시오.
- 칠일 또는 연구 치료의 첫 번째 투여하기 전에 (중 더 긴 기간) 5 반감기 내에서 처방 또는 비처방 약물 (특히 진통제)과식이 / 초본 보충 교재를 사용합니다.
- 검은 피부 (피츠 패트릭 피부 타입 V 또는 VI), 광범위한 여드름, 문신이나 흉터 다시 (때문에 UVB 모델과 간섭)가 있습니다.
- 일광욕 또는 심사에 앞서 6 개월 선베드를 사용한 과도한 햇빛에 노출되지 않을 수 또는 연구 기간 동안 일광욕 수 없습니다. 햇빛과 햇볕으로 인한 피부 착색은 UVB 연구 엔드 포인트에 영향을 미칩니다.
참고 : 사기꾼하지 않는 한traindicated은, 여성이 포함되어야하며, 가능한 월경주기를 모니터링하거나 (예를 들어, 황체기 동안 만 테스트)에 대한 제어되어야한다 어느 곳.
Representative Results
| 태스크 | 엔드 포인트 |
| 차 엔드 포인트 | |
| 열 작업 (일반 피부용) | PDT |
| 열 작업 (UVB 피부) | PDT |
| 전기 작업 (사전 차가운 승압) | PTT |
| 압력 작업 | PTT |
| 콜드 승압 작업 | PTT |
| 차 엔드 포인트 | |
| 전기 작업 (사전 차가운 승압) | PDT, AUC, 사후 작업 VAS |
| 압력 작업 | PDT, AUC, 사후 작업 VAS |
| 콜드 승압 작업 | PDT, AUC, 사후 작업 VAS |
| 에어컨 통증 변조 응답 (전자 사전 및 사후 차가운 언론 변경또는) | PDT, AUC, 사후 작업 VAS |
표 3. 결과 변수 유학에 대한 정의 (엔드 포인트). 통증 감지 임계 값 (PDT), 통증 공차 임계 값 (PTT), 비주얼 아날로그 스케일 (VAS) 통증 곡선 (AUC)에서 지역 및 이후 작업 VAS.
관심의 일차 결과 변수는 전기 자극, 압력과 차가운 승압 작업을위한 PTT, 정상 및 UVB에 노출 된 피부 (표 3)에 열 (열) 자극에 대한 PDT입니다. 통증 모델 평가에서 수집 된 데이터는 시간과 처리에 의해 기술적으로 (절대 값과베이스 라인에서 변경)을 요약한다. 또한, 처리에 의해 각각의 시점에서 평균 (95 % 신뢰 구간 (CI)) 결과와 기준선 (95 % CI)에서의 평균 변화를 나타내는 플롯 (도 1 및도 2 참조)되게한다.위약 치료는 다음의 결과는 연구 당일 (도 1 및 2)에 걸쳐 비교적 안정적이어야한다. 진통 응답은 약물의 약동학 적 특성을 반영해야한다는 PDT 또는 PTT의 증가, 즉. 추위 승압 작업, 작업 및 펜타닐과 케타민의 짧은 반감기의 상대적으로 빠른 시작은 PTT 시간의 증가 (그림 1)에 반영됩니다. 대조적으로, 프리가 발린을 투여 PTT의 증가는 장기간 티맥스과 반감기 (도 2)이,이 약물의 약동학 거울. 다른 진통제에 대한 차가운 승압 작업의 알려진 무감각은 위약 (그림 1, 2)에서 거기 작은 변화에 의해 표시됩니다. 그럼에도 불구하고, 상기 전지의 다른 작업이 약 등으로 구분은 UVB 모델 약물이 완전히 특성화 될 수 있도록 허용하는 NSAID의 ibuprophen의 진통 (파일에 대한 데이터)를 캡처한다. >
이 연구의 궁극적 인 디자인에 따라, 시간에 의해 처리 및 주제별 주제 제목의 고정 요소로 섹스 시간과 처리함으로써 처리 시간, 성별, 치료 분산의 혼합 모델 분석 (ANOVA)와 엔드 포인트 분석 랜덤 요소로와 공변량으로 평균 기준 측정과 함께.
콜드 승압 통증 공차 임계 값에 정맥 진통제 그림 1. 효과.베이스 라인 프로파일에서 평균 변화의 예 시간 코스의 30 분 정맥 투여 후 차가운 승압 작업에 대한 고통 허용 임계 값에 대한 최소 제곱 수단 (95 % CI 오차 막대)에서 위약 (회색 원), (S) -ketamine 10 밀리그램 (녹색 삼각형), 펜타닐 3 μg의 / kg (마젠타 광장) 및 페니토인 300 밀리그램 (블루 다이아몬드).COM / 파일 / ftp_upload / 53800 / 53800fig1large.jpg "대상 ="_ 빈 ">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
콜드 승압 통증 공차 임계 값에 경구 진통제 그림 2. 효과.베이스 라인 프로파일에서 평균 변화의 예 시간 코스 위약을 경구 투여 한 후 차가운 승압 작업에 대한 고통 허용 임계 값에 대한 최소 제곱 수단 (95 % CI 오차 막대 ()에서 회색 원), 이미 프라 민 100 mg의 (녹색 삼각형), 이부프로펜 600 mg의 (마젠타 광장) 및 프레가 발린 300 밀리그램 (블루 다이아몬드). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
Discussion
모두 신규 설립 진통제, 프로파일 링 방법은 안정적이고, 예측 멀티 모달 통증 모델을 이용하는 것이 제안되어있다. 이러한 (예를 들어, 캡사이신, 신경 성장 인자) 화학 통각 과민 또는 내장 통증 모델과 같은 다른 더 부담스러운 통증 작업과는 대조적으로,이 프로토콜에서 언급 한 통증 작업은 최소 부담 짧은 연속 빠르게 반복 사용될 수있다 대상 및 장비의 겸손한 수량. 이와 프로토콜에서 언급 한 통증 바이오 마커의 전지를 사용하여, (혈장) 농도 - 효과 관계는 약물의 약리학 적 활성의 더 나은 추정을 선도 설정 될 수있다. 이로써, 더욱 합리적 선택은 치료 약물의 효과를보다 간단하게하여 동물 데이터 부작용 7 유래의 최대 허용 투여 량과 관련 될 수있다.
이러한 통증 모델을 이용한 임상 시험의 설계주의 공동 필요nsideration. 상기 통증 모델 잠재적 진통제 스크리닝 적절한 토대를 제공하지만, 다른 요인은 특히 고려 약리학 약물의 기전과 약동학 21 복용 고려 될 필요가있다. 진통제를 연구하기위한 표준 방법은 긍정적 인 컨트롤의 사용을 포함하고, 위약 대조 (해당되는 경우, 균형), 및 이중 맹검 무작위 연구를 설계, 적용되어야한다. 또한, 통증 작업이 표준화 된 지침 및 환경 조건, 피사체 사이에 지속적으로 수행하는 것이 중요합니다. 작업의 예를 들면, 과민성 또는 첨가제 효과,주의 연구 설계 및 작업의 일관성 배달 사이의 상호 작용의 위험이 있지만이 최소화됩니다. 사실, 이러한 상호 작용 중 하나는 iCPM 패러다임을 통합하여 전지에서의 장점을 가지고있다.
연구에서 통증 작업을 포함하기로 결정하면,이 치료군의 수나 작업의 반복 횟수를 제한 할 수 있으므로 연구의 전체적인 부담을 고려하여야한다. 다른 작업에 사용하는 경우, 예를 들면, 진정 또는 경보의 측정은,이 피사체에 조사 일 이내에 수행 할 수있는 작업의 수를 제한 할 수있다; 건강한 성인 과목 이외의 인구는 예를 들어, 청소년 또는 만성 통증 환자를 포함하는 경우 이것은 특히 사실이다.
초기 약물 개발에 유효 통증 일련의 작업은, 실험실 결과 및 임상 적 상황에서 그 다리 새로운 약물의 작용 기전에 관한 가치있는 정보를 제공 공부 될 가장 적합한 환자 집단을 선택하는 것이 중요하며 더 집중적 인 PK / PD의 모델링을위한 가장 관련성이 침해 테스트를 확인. PK / PD 모델링 더 developm에서 진통 또는 처치의 시간 코스를 추정 반응자 및 비 반응자를 식별하는데 사용될 수있다다른 제제 (12)의 이비인후과. 건강한 피험자와 환자 모두에서 진통제를 특성화함으로써, 초기 단계 개발과 병원 사이의 번역 연결이 설정 될 수있다. 또한 이러한 인구 14 통증 병태 생리에 대한 정보를 제공하는데 사용될 수있다. 결국, 환자의 고통 프로필 약물의 효능 프로파일을 연결하는 능력은 미래 1 개별 치료를 안내하는 데 도움 있었다.
인간 통증 모델은 신규 한 화합물의 진통 가능성을 평가하고, 임상 적 효능을 예측하는데 유용한 도구이다. 이러한 모델의 구현이 복잡하고다면적인 일 수 있지만, 적절한 실행과 이러한 통증 모델 예측하고 신뢰할 수있는 결과를 제공 할 수있다.
Acknowledgments
우리는 에스더 Davidse, 미키 엘 웨버, REN에 Batist, 윱 반 GERVEN 이러한 통증 작업의 개발에 관련된 모든 다른 직원에게 감사의 말씀을 전합니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
| eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
| Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
| Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
| Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
| 11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
| Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
| Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
| Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
| 35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
| Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
| 30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
| Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
| Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable |
References
- Arendt-Nielsen, L. Central sensitization in humans: assessment and pharmacology. Handb.Exp Pharmacol. 227, 79-102 (2015).
- Arendt-Nielsen, L., Yarnitsky, D. Experimental and clinical applications of quantitative sensory testing applied to skin, muscles and. J Pain. 10 (6), 556-572 (2009).
- Bergh, I., Jakobsson, E., Sjostrom, B. Worst experiences of pain and conceptions of worst pain imaginable among nursing students. J Adv Nurs. 61 (5), 484-491 (2008).
- Bishop, T., Ballard, A., Holmes, H., Young, A. R., McMahon, S. B. Ultraviolet-B induced inflammation of human skin: characterisation and comparison with traditional models of hyperalgesia. Eur J Pain. 13 (5), 524-532 (2009).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. Psychopharmacology : the fourth generation of progress. , (1995).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. Neuropsychopharmacology : the fifth generation of progress. , (2002).
- Cohen, A. F., Burggraaf, J., van Gerven, J. M., Moerland, M., Groeneveld, G. J. The use of biomarkers in human pharmacology (Phase I) studies. Annu.Rev Pharmacol Toxicol. 55, 55-74 (2015).
- Eckhardt, K., et al. Same incidence of adverse drug events after codeine administration irrespective of the genetically determined differences in morphine formation. Pain. 76 (1-2), 27-33 (1998).
- Handwerker, H. O., Kobal, G.
- Jones, S. F., McQuay, H. J., Moore, R. A., Hand, C. W. Morphine and ibuprofen compared using the cold pressor test. Pain. 34 (2), 117-122 (1988).
- Lotsch, J., Oertel, B. G., Ultsch, A. Human models of pain for the prediction of clinical analgesia. Pain. 155 (10), 2014-2021 (2014).
- Martini, C., Olofsen, E., Yassen, A., Aarts, L., Dahan, A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in acute and chronic pain: an overview of the recent literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 4 (6), 719-728 (2011).
- Oertel, B. G., Lotsch, J. Clinical pharmacology of analgesics assessed with human experimental pain models: bridging basic and clinical research. Br J Pharmacol. 168 (3), 534-553 (2013).
- Olesen, A. E., Andresen, T., Staahl, C., Drewes, A. M. Human experimental pain models for assessing the therapeutic efficacy of analgesic drugs. Pharmacol Rev. 64 (3), 722-779 (2012).
- Olofsen, E., et al. Alfentanil and placebo analgesia: no sex differences detected in models of experimental pain. Anesthesiology. 103 (1), 130-139 (2005).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Computer-controlled pneumatic pressure algometry--a new technique for quantitative sensory testing. Eur.J Pain. 5 (3), 267-277 (2001).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Pressure-pain function in desensitized and hypersensitized muscle and skin assessed by cuff algometry. J Pain. 3 (1), 28-37 (2002).
- Pud, D., Granovsky, Y., Yarnitsky, D. The methodology of experimentally induced diffuse noxious inhibitory control (DNIC)-like effect in humans. Pain. 144 (1-2), 16-19 (2009).
- Rolke, R., et al. Quantitative sensory testing: a comprehensive protocol for clinical trials. Eur J Pain. 10 (1), 77-88 (2006).
- Sayre, R. M., Desrochers, D. L., Wilson, C. J., Marlowe, E. Skin type, minimal erythema dose (MED), and sunlight acclimatization. J Am Acad Dermatol. 5 (4), 439-443 (1981).
- Staahl, C., Olesen, A. E., Andresen, T., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Assessing efficacy of non-opioid analgesics in experimental pain models in healthy volunteers: an updated review. Br J Clin Pharmacol. 68 (3), 322-341 (2009).
- Staahl, C., Reddy, H., Andersen, S. D., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Multi-modal and tissue-differentiated experimental pain assessment: reproducibility of a new concept for assessment of analgesics. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 98 (2), 201-211 (2006).
