Abstract
hilaire Isolés et récidive médiastinale (de IRSM) après un traitement de radiothérapie externe (EBRT) chez les patients atteints de cancer du poumon est commun. Ces patients ne disposent pas de nombreuses options de traitement et sont généralement offerts chimiothérapie palliative ou meilleurs soins de soutien. échographie endobronchique (EBUS) -Visite injection intratumorale de cisplatine (ITC) est une nouvelle approche pour ces patients. La procédure est réalisée sous sédation consciente. La lésion est située avec une bronchoscopie utilisant EBUS, et une aiguille de EBUS calibre 22 est avancé à travers le canal de travail de la portée et verrouillé en position. Sous guidage échographique, la paroi de l'arbre trachéo-bronchique est percé et l'aiguille est déplacée dans la lésion cible. Le mandrin d'aiguille est ensuite retirée et le cisplatine (40 mg / 40 ml) est injecté dans la lésion. Un à deux sites sont traités par session. Les détails de la procédure sont décrits dans la partie protocole du papier. Dans notre centre, 50 sites ont été traités chez 36 patients(19 hommes, 17 femmes). L'âge moyen de notre cohorte était de 61,9 ± 8,5 ans. Nous avons effectué des analyses finales sur 35 patients et 41 sites. 24/35 (69%) ont eu une réponse complète ou partielle (répondeurs), alors que 11/35 (31%) avaient une maladie stable ou progressive (non-répondeurs). Dans l'ensemble, la survie de notre groupe était de 8 mois (IC à 95% des 6-11 mois), avec les patients qui ont répondu de manière significative ayant une meilleure survie que ceux qui ne l'ont pas.
Introduction
Le cancer du poumon est le cancer le plus répandu dans le monde entier le chez les hommes et les femmes et les comptes de 1 à 5 de tous les décès liés au cancer. Il a un taux de létalité de 0,87 1, 2. Récidive après le traitement initial représente la plupart des décès chez les patients atteints d'un cancer du poumon. Les options thérapeutiques pour le cancer du poumon récurrentes sont limitées. Cancer du poumon récurrent conduit également à une altération significative de la qualité de vie et à l' épuisement significatif des aidants et nécessite des soins de soutien supplémentaire, qui diminue la probabilité d'acceptation et de tolérance à d' autres interventions 3.
Près de 30% des patients atteints de NSCLC ont récidive locorégionale après rayonnement 4. Les options de traitement pour ces patients sont limitées et incluent la chimiothérapie systémique, qui a un taux de réponse objective de 10% seulement 5, 6.Bien que la radiothérapie thoracique répétition est possible, il a été étudié principalement à des fins palliatives et le soulagement des symptômes et n'a pas été utilisé pour la maladie de rémission 3.
Dans notre institution, tous les patients avec récidive isolée médiastinale et hilaire (IRSM) accessibles par bronchoscopie ont été traités avec une échographie endobronchique (EBUS) -Visite injection intratumorale transbronchique de cisplatine (ITC). Traitement concomitant avec la chimiothérapie systémique et / ou de la radiothérapie par faisceau externe (EBRT) a été autorisé selon les discrétions des oncologues traitants. Ce manuscrit met en évidence l'innocuité, l'efficacité, la faisabilité et les méthodes détaillées du protocole utilisé dans notre institution.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Les données sur tous les patients traités par cisplatine EBUS-guidée ont été examinés. La commission d'examen institutionnel à l'Université de Floride a approuvé cette étude (# IRB201400823). Toutes les données ont été recueillies de façon prospective et analysés rétrospectivement. Utilisez les critères d'inscription suivants.
1. Sélection des patients
- Sélectionnez les patients âgés entre 18 et 80 ans qui ont un non-petit cancer confirmée par biopsie pulmonaire à cellules (NSCLC) ou carcinome pulmonaire à petites cellules (CPPC) et ont une récurrence pathologiquement confirmée. Inscrivez les patients qui ont reçu au moins 50 gy de rayonnement à l'hilaire et structures médiastinales pour 6 mois ou plus. Inclure les patients avec récidive limitée au hilaire, médiastinale et structures péribronchiques (ganglions lymphatiques, des nodules et des masses) accessibles par EBUS et métastases à distance.
- Présenter tous ces patients à un conseil thoracique tumeur oncologie multidisciplinaire et d'obtenir un consensus sur procéder à l'encisplatine tratumoral en raison d'un manque d'autres options thérapeutiques localisées. La décision de procéder à EBUS-guidée CCI devrait être une recommandation conjointe du conseil thoracique institutionnelle oncologie de la tumeur.
2. endobronchique Ultrasound (EBUS) -Visite Injection Cisplatin
- Utilisez un EBUS convexe-sonde, qui a une visualisation en temps réel intégré sonde à ultrasons sur un bronchoscope souple et permet de hilaire, médiastinale et structures péribronchiques pour l'ITC.
- Veiller à ce que les patients s'abstenir de nourriture par voie orale et les liquides pendant au moins 6 h avant la procédure.
- Créer une solution aqueuse de cisplatine à une concentration de 1 mg / ml avec une dose maximale de 40 mg par session, sur la base de la littérature publiée antérieurement 9, 10. Dissoudre la poudre de cisplatine lyophilisé dans une solution de NaCl à 0,9% juste avant l'utilisation.
- Donnez 10 mg de dexaméthasone et 8 mg d'ondansétron par voie intraveineuse au débutning de la procédure pour prévenir les nausées.
- Effectuez la procédure avec la sédation consciente à l'aide du midazolam et de fentanyl par voie intraveineuse (IV). Utiliser une anesthésie topique sous forme de 5 ml de 4% de lidocaïne nébulisation avant la procédure.
- Commencer avec une injection intraveineuse de 2 mg de midazolam et 50 pg de fentanyl. Réexaminer le patient toutes les 1-2 minutes et donner un 1 mg de midazolam supplémentaires et 25 pg de fentanyl bolus pour atteindre et maintenir la sédation consciente (une conscience peu déprimé de telle sorte que le patient est en mesure de maintenir en continu et indépendamment des voies aériennes, de conserver les réflexes de protection, et continuer à répondre aux commandes verbales et la stimulation physique). Ne pas dépasser les doses tolérées maximales de fentanyl et midazolam, 200 ug et 10 mg, respectivement.
- Utilisez le suivi standard, y compris un électrocardiogramme en continu 3-plomb surveillance de la fréquence cardiaque, l'oxymétrie de pouls en continu, et les mesures de la fréquence respiratoire. Fournir anest localehesia et O supplémentaire 2 au besoin.
- Avancer la portée à travers les cordes vocales dans les voies respiratoires. Identifier et localiser la lésion cible.
- Allumez le processeur EBUS et gonfler le ballon à la pointe de la portée en utilisant 1-2 ml de solution saline normale. Flex la portée à travers la paroi des voies aériennes et de localiser la lésion. La localisation de la lésion dépendra des conclusions CT / PET, mais quelques-uns des sites communs comprennent la zone subcarinal, le droit et les zones paratrachéaux gauche et la droite et les zones de hile gauche.
- Déployer une aiguille 22 G EBUS qui est logé dans une gaine à travers le canal de travail de la portée et la bloquer en position.
NOTE: Bien qu'il n'y ait pas de coordonnées chirurgicales précises pour le site d'injection, certains des sites couramment traités comprennent les subcarinal (médiale à la jonction des bronches principale gauche et à droite), le droit paratrachéale (latéralement à la bronche principale droite, juste au-dessus du lobe droit orifice supérieur), le paratrachéale gauche(À la jonction de la trachée distale et la gauche principale entre la crosse de l'aorte et l'artère pulmonaire gauche), le droit hilaire (latéralement à la bronche intermedius proximale, en dessous de l'ouverture supérieure droite du lobe), et le hile gauche (au la jonction du lobe supérieur gauche et la partie inférieure du lobe gauche bronchiques). - Sous-temps réel guidage échographique, perforer la paroi trachéo et placez l'aiguille dans la lésion cible. Retirer le stylet dans l'aiguille et l'injection de cisplatine dans la lésion 10 ml (1 mg / mL de cisplatine) à la fois. Dégager l'aiguille à l'intérieur de la feuille.
- Traiter chaque lésion avec quatre perforations par session à différents endroits pour faciliter l'injection du médicament tout au long. Injecter 10 mg de cisplatine par ponction.
- Traiter une à deux lésions par session. Si plus d'une lésion traitée par session, injecter chaque site avec 20 mg de cisplatine à une dose totale par session ne dépassant pas 40 mg.
- Retirez l'aiguille de la working canal du champ d'application.
- Aspirer tout médicament supplémentaire des voies aériennes distales et retirer le bronchoscope.
- Permettre aux patients de récupérer selon le protocole de l'hôpital et de les décharger sur le même jour.
- Répéter l'injection de cisplatine (étapes 02.07 à 02.13) une fois par semaine pour un total de 4 semaines (jours 1, 8, 15 et 22).
NOTE: Une fois traitée, une lésion particulière ne doit jamais être considéré pour le retraitement avec le CCI sur les rencontres suivantes.
3. Post-injection
- Évaluer la réponse par une tomographie thoracique de suivi par ordinateur (CT) ou une tomographie par émission de positons (TEP / TDM) 8-12 semaines après la dernière séance de traitement. Définir la récurrence locale comme la récurrence sur le site de traitement et la récurrence régionale comme la récurrence dans le médiastin, hile ou fossa supraclaviculaire.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
La réponse a été mesurée par imagerie suivi 8-12 semaines après le traitement. La réponse a été classée comme une rémission complète (CR), partielle rémission (PR), une maladie stable (SD), une maladie progressive (PD), ou incapable d'évaluer la réponse en fonction des critères RECIST 1.1 8 critères. Les patients atteints de CR et PR ont été considérés comme répondeurs, et les autres ont été classés comme non-répondeurs. Les résultats secondaires incluaient une réponse basée sur l'histologie de la tumeur, la taille de la récidive, et la thérapie systémique concurrente. Les effets secondaires et la faisabilité du protocole ont également été analysés.
Les courbes de Kaplan-Meier ont été utilisés pour estimer les probabilités de survie. La survie et le PFS pour les intervenants par rapport aux non-répondeurs ont été comparées par le test du log-rank. Les associations entre les taux de réponse et d'autres facteurs ont été examinés à l'aide du test exact de Fisher.
figure 1 montre une répartition détaillée des patients, des sites et des réponses spécifiques au site. L'analyse finale comprenait 35 patients et 41 sites. 69% des patients ont été classés comme répondeurs (24/35), et 31% étaient des non-répondeurs (11/35). Le tableau 1 montre les résultats du traitement en fonction des diverses analyses de sous-groupe. La médiane de survie pour le groupe était de 8 mois (IC à 95% de 6-11 mois): 10 mois pour les répondeurs (IC à 95% des 8-13 mois) et 6 mois pour les non-répondeurs (IC à 95% de 3-10 mois ); Cette différence était statistiquement significative avec une valeur p de 0,029 (figure 2). La figure 3 montre la différence de PFS entre les intervenants et les non-répondeurs.
Figure 1: Nombre de patients analysés et leurs résultats. Un organigramme détaillé du nombre de patients et deites traités initialement et le nombre de patients et des sites présentés ici pour l'analyse finale. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 2: Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale en mois Parmi répondeurs et non répondeurs. Ces courbes montrent que les patients qui ont répondu au traitement ont démontré la survie globale statistiquement significative par rapport aux non-répondeurs. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 3: Courbes de Kaplan-Meier pour Progression-free Survival en mois Parmi répondeurs et non répondeurs. Les patients ayant répondu au traitement ont présenté une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
| Responders | non répondeurs | valeur de p | ||
| 1 | Histologie | 0,84 | ||
| - | Adenoca | 13 (72%) | 5 (28%) | |
| - | épidermoïde | 7 (58%) | 5 (42%) | |
| - | petites cellules | 3 (75%) | 1 (25%) | |
| - | Grande cellule | 1100%) | 0 | |
| 2 | Concurrent Rx systémique | 1 | ||
| - | Chemo | 5 (63%) | 3 (37%) | |
| - | Radiation | 2 (100%) | 0 | |
| - | Aucun | 17 (68%) | 8 (32%) | |
| 3 | Taille de la lésion | 0,066 | ||
| - | <= 1cm | 8 (89%) | 1 (11%) | |
| - | 1.1-2 cm | 10 (83%) | 2 (17%) | |
| - | 2.1-3 cm | 3 (43%) | 4 (57%) | |
| - | > 3 cm | 3 (43%) | 4 (57%) | |
| Tableau 1: Réponse àITC avec le cisplatine en fonction de l'histologie, la thérapie systémique concurrente et la taille | ||||
Tableau 1: Sous-groupe Analyses de réponse à la cisplatine Basé sur un petit nombre de variables. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative de la réponse du patient en fonction de l'histologie de la tumeur, la taille ou la thérapie systémique simultané.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Notre manuscrit se concentre sur la gestion des récurrences médiastinaux et hilaires isolés de cancer du poumon chez les patients dont plus de rayonnement est pas une option. L'incidence de l' IRSM est d' environ 9% 11. Différentes options de traitement ont été testées chez ces patients, y compris la chimiothérapie palliative, plus de la radiothérapie par faisceau externe, ou les soins de soutien et de surveillance. Dans notre institution, nous traitons ces patients avec cisplatine intratumorale guidée par bronchoscopie.
Il y a eu un intérêt croissant pour la chimiothérapie et immunothérapie intratumorale au cours des dernières années. Un des avantages potentiels de l' injection d' agents chimiothérapeutiques dans la masse tumorale est qu'une concentration significativement plus élevée (6-10 fois) du médicament peut être obtenue dans la masse tumorale 12. Cisplatine est couramment utilisé pour le traitement du cancer du poumon comme une partie de la chimiothérapie systémique Combinaisonxref "> 13, 14, et il a également été utilisé intralesionally pour la tête, le cou et les cancers du foie malignes 15, 16. En outre, il a été utilisé par voie endoscopique pour la palliation des cancers de l' œsophage obstructives 17 et injecté dans les tumeurs gastriques 18. Sur la base preuves et l'expérience disponibles, nous avons choisi d'utiliser le cisplatine comme agent chimiothérapeutique de choix pour bronchoscopie ITC.
L'étape critique dans ce protocole implique la sélection appropriée des patients. Tous les patients doivent démontrer la récurrence dans le champ d'une maladie précédente, devrait présenter une maladie isolée dans la poitrine, et devrait être discuté lors d'un conseil de tumeur multidisciplinaire pour confirmer leurs options thérapeutiques limitées. Du point de vue procédural, la capacité d'identifier le site de la maladie récurrente sur EBUS et de faire avancer l'aiguille de manière fiable dans le pas maladeest important de. Cisplatin doit être injecté dans la tumeur en aliquotes de 10 mL. Une tentative doit être faite pour injecter 40 mg dans quatre passes séparées à différents endroits sur le noeud. Après l'injection du médicament, l'excès du cisplatine doit être aspirée par les voies aériennes distales. En raison de préoccupations pour le développement de la fistule broncho-pleurale, la radiothérapie simultanée sur le même site est pas recommandé. Jusqu'à 2 sites peuvent être traités de la même session. Si plus d'un seul site est traité, chaque site doit être injecté avec 20 mg de cisplatine.
Chez les patients de stade III ou IV NSCLC de stade préalablement traités par chimiothérapie qui sont traités avec une chimiothérapie de deuxième ligne, la durée médiane de survie est de 4-10 mois 19, 20. Cependant, aucune étude à ce jour se sont penchés sur la survie chez les patients atteints de hilaire isolé et récidive médiastinale de cancer du poumon après un traitement de rayonnement dose complète. La médiane de survie globale de 8 mois in notre cohorte est comparable au nombre cité dans la littérature existante et suggère un avantage de survie par rapport aux meilleurs soins de soutien seulement. En outre, l'injection de cisplatine localisée est beaucoup mieux tolérée et a moins d'effets secondaires par rapport à la chimiothérapie systémique.
Il existe plusieurs limites à notre étude, y compris la conception rétrospective. Bien que nous ayons un protocole très bien structuré, sa face extérieure de la performance de notre institution n'a pas été étudié. Sérum et tumeur concentration du médicament n'a pas été analysé, et certains patients recevaient un traitement systémique, ce qui pourrait avoir confondu les résultats. Cependant, nous croyons que la réponse observée dans notre cohorte peut être largement attribuée à l' injection de cisplatine localisée 7, 12.
EBUS guidée par injection intratumorale de cisplatine est faisable, bien toléré, et potentiellement sûr et efficace chez les patients atteints de isolated hilaire et médiastinale récidive de cancer du poumon pour lesquels aucune option thérapeutique localisées sont disponibles. Multicenter essais randomisés devraient être menées pour valider davantage nos résultats.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bronchoscope | |||
| 22 Guage olympus EBUS needle | |||
| 40 g of cisplatin in 40 mL of normal saline |
References
- International Agency for Research on Cancer. , IARC. (2012).
- Siegel, R., Ma, J., Zou, Z., Jemal, A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 64 (1), 9-29 (2014).
- Jeremic, B., Videtic, G. M. Chest reirradiation with external beam radiotherapy for locally recurrent non-small-cell lung cancer: a review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 80 (4), 969-977 (2011).
- Perez, C. A., et al. Impact of irradiation technique and tumor extent in tumor control and survival of patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung: report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer. 50 (6), 1091-1099 (1982).
- Hainsworth, J. D., et al. Weekly docetaxel with either gemcitabine or vinorelbine as second-line treatment in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma: Phase II trials of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Cancer. 92 (9), 2391-2398 (2001).
- Grossi, F., et al. Phase II study of irinotecan and docetaxel in patients with previously treated non-small cell lung cancer: an Alpe-Adria Thoracic Oncology Multidisciplinary group study (ATOM 007). Lung Cancer. 52 (1), 89-92 (2006).
- Celikoglu, F., Celikoglu, S. I. Intratumoural chemotherapy with 5-fluorouracil for palliation of bronchial cancer in patients with severe airway obstruction. J Pharm Pharmacol. 55 (10), 1441-1448 (2003).
- Eisenhauer, E. A., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 45 (2), 228-247 (2009).
- Celikoglu, F., Celikoglu, S. I., York, A. M., Goldberg, E. P. Intratumoral administration of cisplatin through a bronchoscope followed by irradiation for treatment of inoperable non-small cell obstructive lung cancer. Lung Cancer. 51 (2), 225-236 (2006).
- Celikoglu, S. I., Celikoglu, F., Goldberg, E. P. Endobronchial intratumoral chemotherapy (EITC) followed by surgery in early non-small cell lung cancer with polypoid growth causing erroneous impression of advanced disease. Lung Cancer. 54 (3), 339-346 (2006).
- Kilburn, J. M., et al. Management of mediastinal relapse after treatment with stereotactic body radiotherapy or accelerated hypofractionated radiotherapy for stage I/II non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 9 (4), 572-576 (2014).
- Goldberg, E. P., Hadba, A. R., Almond, B. A., Marotta, J. S. Intratumoral cancer chemotherapy and immunotherapy: opportunities for nonsystemic preoperative drug delivery. J Pharm Pharmacol. 54 (2), 159-180 (2002).
- Sandler, A. B., et al. Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 18 (1), 122-130 (2000).
- Ciotti, R., et al. Prospective evaluation of anthracycline-related early cardiac damage: how do we monitor it. J Clin Oncol. 19 (22), 4269-4270 (2001).
- Burris, H. A., et al. Intratumoral cisplatin/epinephrine-injectable gel as a palliative treatment for accessible solid tumors: a multicenter pilot study. Otolaryngol Head Neck Surg. 118 (4), 496-503 (1998).
- Vogl, T. J., et al. CT-guided intratumoural administration of cisplatin/epinephrine gel for treatment of malignant liver tumours. Br J Cancer. 86 (4), 524-529 (2002).
- Monga, S. P., et al. Endoscopic treatment of gastric cancer with intratumoral cisplatin/epinephrine injectable gel: a case report. Gastrointest Endosc. 48 (4), 415-417 (1998).
- Monga, S. P., et al. Intratumoral therapy of cisplatin/epinephrine injectable gel for palliation in patients with obstructive esophageal cancer. Am J Clin Oncol. 23 (4), 386-392 (2000).
- Shepherd, F. A., et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 18 (10), 2095-2103 (2000).
- Hanna, N., et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 22 (9), 1589-1597 (2004).
