Abstract
肺癌患者における外照射療法（EBRT）以下の単離された肺門および縦隔再発（IMHR）が一般的です。これらの患者は、多くの治療の選択肢を持っていないと、通常は緩和的化学療法や対症療法を提供しています。気管支内超音波（EBUS）シスプラチンの腫瘍内注射を-guided（ITC）は、これらの患者のための新規なアプローチです。手順は、意識鎮静下で行われます。病変は、EBUSを使用して気管支鏡検査で配置され、22ゲージのEBUS針は、スコープの作業チャネルを通って前進し、位置にロックされます。超音波ガイド下では、気管気管支樹の壁が穿刺されると、針が標的病変に移動されます。針スタイレットを除去するとシスプラチン（40ミリグラム/ 40 mL）を病変部に注入されます。 1〜2サイトは、セッションごとに処理されます。手順の詳細は、紙のプロトコルの項に記載されています。当センターでは、50サイトが36人の患者に治療を受けました（19人の男性、17人の女性）。私たちのコホートの平均年齢は61.9±8.5歳でした。私たちは、35人の患者と41のサイト上で、最終的な分析を行いました。 11/35（31％）が安定または進行性疾患（非応答者）を有していたのに対し、24/35（69％）は、完全または部分的なレスポンス（応答）を有していました。全体的に、私たちのグループの生存率はしませんでしたものよりも有意に良好な生存率を持つ回答患者と8ヶ月（6-11カ月の95％CI）でした。
Introduction
肺癌は、男性と女性の両方で世界的に最も一般的な癌であり、すべての癌関連死の5で1を占めています。それは0.87 1、2の場合の致死率を持っています。初期治療後の再発は肺癌患者の中で最も死亡を占めます。再発性肺癌の治療の選択肢は限られています。再発肺癌はまた、生活の質に有意な介護者のバーンアウトに重大な障害につながり、さらなる介入3に受け入れと寛容の可能性を減少させるそのすべてが、追加の支持療法を必要とします。
NSCLC患者の約30％は、放射線4の後に局所領域での再発を持っています。これらの患者のための治療の選択肢は限られており、わずか10％5、6の客観的な応答速度を有する全身化学療法が含まれます。繰り返し胸部放射が実現可能であるが、緩和を目的と症状緩和のために主に研究されており、疾患の寛解3のために使用されていません。
当院では、気管支鏡を介してアクセス可能な気管支内超音波（EBUS）で処理した孤立した縦隔および肺門再発（IMHR）を持つすべての患者は、シスプラチンの経気管支腫瘍内注射（ITC）を-guided。全身化学療法および/または外部ビーム放射線療法（EBRT）との併用療法は、治療専門医「裁量に従ってせました。本稿では、安全性、有効性、実現可能性、および当社の機関で使用されるプロトコルの詳細な方法を強調しています。
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Protocol
EBUSガイド下シスプラチンで処理された全ての患者のデータを検討しました。フロリダ大学の施設内倫理委員会は、この研究（＃IRB201400823）を承認しました。すべてのデータは、プロスペクティブに収集し、遡及的に分析しました。下記の登録基準を使用してください。
1.患者の選択
- 生検で確認された非小細胞肺癌（NSCLC）、または小細胞肺癌（SCLC）を有しており、病理学的に確認された再発を有する18から80歳の間で選択した患者。 6ヶ月以上肺門および縦隔構造に放射線の少なくとも50 GYを受けた患者を登録します。 EBUSおよび遠隔転移を介してアクセス可能な肺門、縦隔に限定再発した患者、および気管支周囲の構造（リンパ節、結節、および大衆）が挙げられます。
- 学際的な胸部腫瘍学腫瘍ボードにすべてのそのような患者を提示し、中を進める上でのコンセンサスを得ますローカライズされた他の治療法の選択肢が不足しているためtratumoralシスプラチン。 EBUSガイド下ITCを続行するという決定は、機関胸部腫瘍学腫瘍ボードの共同勧告すべきです。
2.気管支内超音波（EBUS）はシスプラチン注射を-guided
- 柔軟な気管支鏡に超音波プローブを内蔵し、肺門、縦隔、およびITCのための気管支周囲構造のリアルタイム可視化を可能にした凸プローブEBUSを、使用してください。
- 患者は手順の前に、少なくとも6時間、経口食品や流体控えることを確認してください。
- 以前に発表された文献9、10に基づいて、セッションごとに40mgの最大用量での1mg / mLの濃度で水性シスプラチンソリューションを作成します。使用直前に、0.9％NaCl溶液中で凍結乾燥されたシスプラチン粉末を溶解します。
- 開始で静脈内デキサメタゾンを10mgおよびオンダンセトロンの8 mgを得吐き気を防止するための手順の寧。
- 静脈内ミダゾラムとフェンタニル（IV）を使用して、意識下鎮静を使用して手順を実行します。手続きの前に4％のリドカイン噴霧の5ミリリットルの形で局所麻酔を使用してください。
- ミダゾラム2mgのフェンタニル50μgののIV注射から始めます。 、患者ごとに1〜2分を再評価し、追加1mgのミダゾラムと意識下鎮静を達成し、維持するために、25μgのフェンタニルボーラス（患者が継続的かつ独立して特許気道を維持することができるように、最小限に落ち込ん意識を与え、保護反射を保持そして、口頭コマンドや物理的刺激）に応答残ります。それぞれ、フェンタニルおよびミダゾラム、200μgのおよび10mgの最大許容用量を超えないようにしてください。
- 心拍数を監視し、連続3誘導心電図、連続パルスオキシメトリー、および呼吸数の測定を含む、標準的な監視を使用してください。ローカルANESTを提供hesia、必要に応じて補足O 2。
- 気道における声帯を通ってスコープを進めます。特定し、標的病変を見つけます。
- EBUSプロセッサの電源をオンにし、通常の生理食塩水の1-2ミリリットルを使用してスコープの先端にバルーンを膨らませます。気道壁全体に範囲をFlexおよび病変を見つけます。病変の位置は、CT / PET所見に依存するが、一般的なサイトのいくつかはsubcarinalエリア、左右の傍気管エリア、左右の肺門領域を含みます。
- スコープの作業チャネルを通ってシース内に収容されている22 G EBUS針を配備し、所定の位置にロックします。
注：注射部位には正確な外科的座標はありませんが、一般的に処理されたサイトのいくつかは、単にsubcarinal（内側左右の主気管支の接合部で）、（横方向に右主気管支に右傍気管を含み、右上葉オリフィス上記）、左傍気管、（大動脈弓と左肺動脈間の遠位気管と左主の接合部で）（横方向近位気管支intermediusので、右上葉の開口部の下）、右肺門、左肺門（で左上葉の接合部と左下葉気管支）。 - リアルタイム超音波ガイド下では、気管支壁を穿刺し、標的病変に針を配置します。針内にスタイレットを取り外し、一度に病変10ミリリットル（シスプラチンのを1mg / mL）にシスプラチンを注入します。シート内針を撤回。
- 全体で薬の注入を容易にするために、異なる場所でのセッションごとに4つのパンクで各病変を治療します。穿刺あたりシスプラチン10mgを注入します。
- セッションごとに2つの病変に1を扱います。複数の病変はセッションごとに処理されている場合は、セッション当たりの総投与量は40ミリグラムを超えないと、シスプラチン20mgので各サイトを注入します。
- workiから針を外しますスコープのngのチャンネル。
- 遠位気道からの追加の薬物を吸引し、気管支鏡を削除します。
- 患者が病院のプロトコルどおりに回復し、同じ日にそれらを排出することができます。
- 4週間（1日目に、8、15、および22）の合計のために週に一度（2.7から2.13ステップ）シスプラチン注射を繰り返します。
注：処理された後は、特定の病変は、その後の出会いにITCでの再治療のために考慮すべきではありません。
3.ポスト噴射
- フォローアップ胸部コンピュータ断層撮影法（CT）やポジトロン放出断層撮影（PET / CT）の応答を評価するには、8-12週間最後の治療セッションの後のスキャン。治療部位の再発および縦隔、肺門で再発、または鎖骨上窩などの局所再発として局所再発を定義します。
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Representative Results
応答は、8-12週間治療後のフォローアップイメージングによって測定しました。応答は、完全寛解（CR）、部分寛解（PR）、安定な疾患（SD）、進行性疾患（PD）、またはRECIST 1.1基準8に基づいて応答を評価することができないとして分類されました。 CRとPRを有する患者はレスポンダーとみなされ、他は非応答者として分類しました。副次的転帰は、腫瘍組織学、再発の大きさ、および同時全身療法に基づいて応答が含まれています。副作用およびプロトコルの実現可能性も分析しました。
カプラン・マイヤー曲線は生存確率を推定するために使用しました。非応答者に対する応答者の生存とPFSは、ログランク検定により比較しました。応答速度やその他の要因との関連はフィッシャーの正確確率検定を用いて調べました。
図1は 、患者、サイト、およびサイト固有の応答の詳細な分布を示しています。最終的な分析は、35人の患者と41のサイトが含まれていました。患者の69％は、応答者（24/35）として分類され、31％は非応答者（11/35）でした。 表1は、様々なサブグループ解析に基づいた治療の成果を示しています。応答者のための10ヶ月（8-13カ月の95％CI）と6ヶ月の非応答者のための（3-10ヶ月の95％CI：グループの生存期間中央値は8ヶ月（6-11カ月の95％CI）でした）;この差は0.029（ 図2）のp値で、統計学的に有意でした。 図3は、反応者と非反応の間のPFSの違いを示しています。
図1：分析された患者とその結果の数。患者との数の詳細なフロー図ITESは、最初に処理し、最終的な分析のためにここに提示患者やサイトの数。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
図2：反応者と非反応の中でヶ月で全生存のためのカプランマイヤー曲線。これらの曲線は、治療に反応した患者は、非応答者と比較して統計的に有意な全生存期間を示したことを示しています。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
図3：無進行Surviのためのカプランマイヤー曲線反応者と非反応の中でヶ月でのval。治療に反応した患者は、無増悪生存期間における統計的に有意な改善を示しました。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
| レスポンダ | ノンレスポンダ | p値 | ||
| 1 | 組織学 | 0.84 | ||
| - | Adenoca | 13（72％） | 5（28％） | |
| - | 扁平上皮 | 7（58％） | 5（42％） | |
| - | 小細胞 | 3（75％） | 1（25％） | |
| - | 大型細胞 | 1（100％） | 0 | |
| 2 | 同時全身のRx | 1 | ||
| - | 化学療法 | 5（63％） | 3（37％） | |
| - | 放射線 | 2（100％） | 0 | |
| - | なし | 17（68％） | 8（32％） | |
| 3 | 病変の大きさ | 0.066 | ||
| - | <= 1センチメートル | 8（89％） | 1（11％） | |
| - | 1.1〜2センチメートル | 10（83％） | 2（17％） | |
| - | 2.1〜3センチメートル | 3（43％） | 4（57％） | |
| - | > 3センチメートル | 3（43％） | 4（57％） | |
| 表1：への対応組織学、同時全身療法とサイズに基づいて、シスプラチンとITC | ||||
表1：いくつかの選択の変数に基づいてシスプラチンへの対応のサブグループ解析。腫瘍組織学、大きさ、または同時全身療法に基づいて患者の応答には統計的に有意な差は認められませんでした。
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Discussion
私たちの原稿は、より多くの放射線がオプションではありません人の患者のための肺癌の孤立した縦隔および肺門再発の管理に焦点を当てています。 IMHRの発生率は約9〜11％です。別の治療法の選択肢は緩和的化学療法、より多くの外部ビーム放射線療法、または支持療法および監視を含め、これらの患者に試みられてきました。当院では、我々は気管支鏡検査によって導かれた腫瘍内シスプラチンと、これらの患者を治療します。
過去数年にわたって腫瘍内化学療法と免疫療法への関心が高まってきました。腫瘍塊内に化学療法剤を注入するの潜在的な利点の一つは、薬剤の有意に高い濃度（6-10回）腫瘍塊12で達成することができるということです。シスプラチンは、一般組み合わせ全身化学療法の一部として、肺癌の治療のために使用されます外部参照"> 13、14、それはまた、頭部、頚部、および悪性肝癌15、16のために病変内に使用されている。さらに、それは、閉塞性食道癌の緩和17のための内視鏡的に利用され、胃の腫瘍18内に注入されている。に基づきます入手可能な証拠と経験は、我々は気管支鏡ITCのための選択の化学療法剤としてシスプラチンを使用することにしました。
このプロトコルでの重要なステップは、適切な患者の選択を含みます。すべての患者は胸に孤立した疾患を提示しなければならない、以前の疾患からのインフィールド再発を実証する必要があり、その限られた治療選択肢を確認するために、学際的な腫瘍ボードで議論されるべきです。手続きの観点から、能力がEBUSに再発性疾患の部位を同定することと疾患なしに確実に針を前進させるためにドが重要です。シスプラチンは、10 mLのアリコートで腫瘍内に注入されるべきです。試みは、ノード上の異なる領域での4つの別々のパスで40ミリグラムを注入するためになされなければなりません。薬剤を注入した後、過剰シスプラチンは、遠位気道から吸引する必要があります。気管支瘻を開発するための懸念のために、同じサイトへの同時放射線療法が推奨されていません。 2サイトまで同じセッション内で処理することができます。複数のサイトが処理された場合は、各サイトは、シスプラチン20mgのを注射する必要があります。
以前セカンドライン化学療法で治療されている化学療法で治療III期またはIV期のNSCLC患者では、生存期間中央値は4-10ヶ月19、20です。しかし、現在までの研究では、単離された肺門およびフル線量の放射線療法後の肺癌の縦隔再発と患者の間で生存率に見ていません。 8ヶ月私の全体的な生存期間の中央値nは私たちのコホートでは、既存の文献に引用された数に匹敵するだけ対症療法に比べて延命効果を示唆するであろう。また、ローカライズされたシスプラチン注射はより良い耐容性および全身化学療法と比較してより少ない副作用を有しています。
遡及的設計を含む我々の研究には、いくつかの制限があります。我々は非常によく構造化プロトコルを持っていますが、私たちの施設のその性能外側は研究されていません。薬物の血清および腫瘍濃度が分析されていなかった、と一部の患者は、結果を混乱させている可能性が全身療法を受けていました。しかし、我々は我々のコホートで見られる応答は、主にローカライズされたシスプラチン注射7、12に帰することができると信じています。
シスプラチンのEBUSガイド下腫瘍内注入は、十分に許容可能であり、かつ潜在的に安全でisolatの患者に効果的エド肺門およびローカライズ治療のオプションが用意されていない人のための肺癌の縦隔再発。多施設ランダム化試験は、さらに我々の調査結果を検証するために実施されるべきです。
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bronchoscope | |||
| 22 Guage olympus EBUS needle | |||
| 40 g of cisplatin in 40 mL of normal saline |
References
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