Summary
Gravação de pressão Intracavernosal (ICP) é um método importante para avaliar a função erétil de animais experimentais. Aqui, um protocolo detalhado é demonstrado para o procedimento de gravação do ICP catheterizing o pênis crura e então eletricamente estimulando os nervos cavernosos em ratos.
Abstract
Disfunção erétil (ED) é definida como a incapacidade de alcançar ou manter uma ereção do pênis, e isso se tornou um distúrbio sexual masculino predominante. Roedores são empregados por muitos estudos de investigação a fisiologia/patologia da função erétil. A função erétil em roedores pode ser avaliada medindo-se a pressão de intracavernosal (ICP). Na prática, o ICP pode ser monitorado após a estimulação elétrica do nervo cavernoso (CNs). A pressão arterial da artéria carótida (a pressão arterial média) é usada como referência para ICP. Usando ICP protocolos de gravação, muitos parâmetros-chave de função erétil podem ser medidos a partir da curva de resposta do ICP. A medição de ICP fornece mais informações do que o teste de ereção peniana induzida por apomorfina e é mais barata que o monitoramento Telemétrico do pênis corpus spongiosum, tornando este método esse mais popular para avaliar a função erétil. No entanto, em comparação com o teste realizado facilmente induzida por APO a função erétil, gravações bem sucedidas do ICP requerem atenção aos detalhes, prática e aderência ao método de operação. Neste trabalho, uma introdução à gravação de ICP em ratos é fornecida para complementar o procedimento de forma eficiente.
Introduction
ED é definido como a incapacidade de alcançar ou manter uma erecção do pénis e tornou-se um distúrbio sexual masculino comum1. Animais experimentais são utilizados e fornecem modelos reprodutíveis para investigar a função erétil2. Por um longo tempo, vários modelos animais maiores têm sido empregados para investigar a função erétil3,4,5. Embora os roedores são relativamente pequenos em comparação com outros animais, eles também são usados para o estudo da disfunção erétil masculina devido exibindo várias vantagens6. Primeiro, as características sexuais morfológicas e funcionais dos seres humanos são recapituladas em roedores. Em segundo lugar, em comparação com animais maiores, utilizados nos estudos de ED, roedores são mais econômicos comprar, casa e manter. Modelos de roedores geneticamente modificados, terceiros fornecem vantagens em estudos comportamentais, bem como neurofisiológicos reprodutíveis e subsequentes. Portanto, roedores tornaram-se rapidamente os principais animais utilizados no estudo da disfunção erétil masculina.
Beneficiando de uma base genética pura e as condições de cultura consistente, modelos de roedores forneceram dados consistentemente reprodutível5,6,7,8. Entre os numerosos estudos disponíveis relacionados a muitos aspectos das funções erétil, a apomorfina (APO)-teste de resposta erétil induzida e o teste de resposta do ICP induzido por estimulação elétrica são os métodos mais utilizados que reflectem fielmente erétil função9,10,11,12. O teste de função erétil induzida por APO, desenvolvido por Heaton et al 13, é um bioensaio que utiliza o fenômeno que a administração da apomorfina para ratos provoca ereções e bocejos. Como um fácil, não invasivo e estável bioensaio para avaliar a função erétil, o teste de função erétil induzida por APO é amplamente utilizado em muitos estudos. No entanto, este ensaio não reflete adequadamente a qualidade das ereções ou as mudanças dinâmicas no fluxo sanguíneo associado com uma resposta erétil14. Medições de ICP foram inicialmente desenvolvidas pela Quinlan et al 15. neste método, um cateter é colocado na artéria carótida para medir a pressão arterial sistêmica, e outro cateter é inserido no corpo cavernoso crus para gravar o ICP. Antes ou durante o ICP de gravação, um agente vasoativas e/ou estimulação elétrica de campo do gânglio pélvica principal (MPG) ou NC muitas vezes foram dadas a ratos14. Este ensaio tem sido uma ferramenta confiável para avaliar as terapias e medicamentos para ED e provavelmente irá ser usado como um método de avaliação vital no futuro6.
Comparado com o teste realizado facilmente induzida por APO a função erétil, gravações de ICP sucesso requerem atenção aos detalhes, prática e aderência ao método de operação. Portanto, aqui, nós fornecemos uma descrição detalhada de como realizar a gravação do ICP.
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Protocol
Três meses e 18 meses de idade ratos Sprague-Dawley foram utilizados no presente estudo. Todos os animais foram tratados em conformidade com as diretrizes do NIH para o cuidado e o uso de animais de laboratório. Procedimentos envolvendo assuntos animais foram aprovados pelo Comitê de ética e local institucional Animal conta com um esforço para minimizar o sofrimento dos animais. Os protocolos foram aprovados pelo Comitê de uso (IACUC) na Universidade de tecnologia de Nanquim (Nanjing, China) e institucional Cuidado Animal.
Os ratos foram divididos em dois grupos de acordo com sua idade e desempenho preliminar no teste de função erétil induzida por APO antes da gravação do ICP: o jovem normal (grupo YN) e disfunção erétil envelhecido grupo (grupo AE)10.
1. preparação antes da cirurgia
- Fazer manualmente um par de eletrodos bipolares para a gravação do ICP (Figura 1). Ligeiramente dobrar as extremidades dos eletrodos e ajustar a distância entre dois eletrodos para 1-2 mm de largura, como mostrado na figura 1A.
- Conecte os eletrodos do estimulador usando duas pinças crocodilo (figura 1AB).
- Montar o sistema de cateter: Primeiro, conecte uma agulha hipodérmica de 23G para uma torneira de 3 vias com tubulação e, em seguida, ligue a torneira para o transdutor de pressão. Em seguida, anexe uma seringa de 10 mL para o terceiro participante da torneira para fornecer solução salina de heparina.
- Verifique cuidadosamente para detecção de fugas depois de todo o sistema de enchimento com heparina soro fisiológico (200 U/mL). Em seguida, vire a torneira de 3 vias para fechar o canal de seringa ou o canal de transdutor de pressão (Figura 1).
- Levante a agulha 20 cm acima do nível do forro de madeira. Então calibrar a pressão gravação sistema a 20 cm H2O. Depois disso, mova a altura da agulha para verificar a precisão do sistema de gravação. Repita a calibração até que a precisão foi confirmada.
- Transferir os ratos da instalação de animais para a sala de cirurgia e permitir que eles se acostumaram à sala de cirurgia para pelo menos 30 min.
- Os instrumentos esterilizados são pulverizados com etanol a 70% antes da cirurgia
2. procedimento de cirurgia
- Anestesiar o rato com uma injeção intraperitoneal de pentobarbital de sódio na dose de 45 mg/kg de peso corporal e esperar 5-10 min. beliscar os dedos para confirmar uma anesthetization adequada.
- Raspar a pele do abdômen e pescoço com um barbeador elétrico e coloque o rato sobre as costas de uma almofada de aquecimento.
- Limpe a área de cirurgia com bolas de algodão embebida de solução iodo-povidona 10% seguidas de bolas de algodão embebido de etanol a 70%. Além disso, aplica a pomada oftálmica para impedir que os olhos sequem.
- Cateterismo da artéria carótida esquerda.
- Segure a pele do pescoço com a pinça e fazer uma incisão horizontal no meio do pescoço. Entalha os músculos, cuidadosamente expor a artéria carótida esquerda e isolar uma seção de 5 mm do navio.
- Cuidadosamente separar a artéria carótida do nervo vago usando fórceps, desenhar uma sutura seda sob a artéria carótida e colocar uma gravata solta na extremidade caudal da embarcação, então faça outro nó apertado na extremidade cranial do navio.
- Caudalmente prenda o navio com uma pinça de buldogue acima da sutura para parar o fluxo de sangue.
- Cuidadosamente com tesoura microcirúrgica, fazer uma incisão no navio e inserir o cateter arterial para o coração, com o auxílio do gancho e pinça microdissecando.
- Apertem a ligadura caudal solta em volta do cateter para fixá-la. Remova a braçadeira de buldogue para recuperar o fluxo de sangue.
-
Isolar o CN e coloque o eléctrodo
- Levante a pele e o músculo do abdômen com um par de pinças. Com a tesoura de dissecação, corte o abdômen inferior ao pénis tornar-se uma incisão mediana.
- Empurre suavemente o intestino com cotonete na parte superior da cavidade abdominal.
- Segure a bexiga com um par de pinças e puxe a bexiga da cavidade abdominal. Expor os lóbulos ventrais da próstata, que está localizado na porção ventral da uretra.
- Retire os lóbulos ventrais da próstata, vesículas seminais e deferente para expor o lobo dorsal da próstata. Encontre o ponto de aderência dos canais deferentes e próstata.
- Separe o espaço entre a próstata e o canal deferente. Expor cuidadosamente a cápsula fibrosa, que situa-se posterior ao ponto de junção da próstata e ducto deferente. Em seguida, encontre o gânglio pélvico principal (Figura 2).
Nota: O gânglio pélvico principal e nervos cavernosos podem ser vistos na superfície da próstata. - Área CN cuidadosamente seca com um cotonete estéril. Cuidadosamente, isolar e gancho do nervo cavernoso bem com os eletrodos bipolares.
-
Cateterismo da Crura esquerdo
- Corte uma pequena incisão na pele do pênis com uma tesoura dissecação e então cuidadosamente DDE a pele do eixo do pênis.
- Disse a musculatura estriada do pênis. Encontre o ramo superior do osso púbis.
- Expor o músculo bulbospongiosus, que cobre a lâmpada spongious.
- Divida o músculo bulbospongiosus do músculo isquiocavernoso usando pinça curvada.
- Cuidadosamente, isolar o músculo isquiocavernoso com pinça curvada e em seguida, corte o músculo isquiocavernoso para expor a branca túnica albugínea do corpo cavernoso crus.
- Seguindo a direção anatômica do corpo cavernoso crus, cuidadosamente Insira a agulha no corpo cavernoso crus através da branca túnica albugínea.
Nota: Este é um passo crucial para o sucesso cateterismo. Pode ser injectada uma pequena quantidade de soro fisiológico heparinizado, e uma ligeira tumescência peniana deve ser observada, se a agulha foi inserida corretamente. - Com cuidado, solte a agulha e evitar qualquer deslizamento da agulha ou ruptura do tubo de ligação. Verifique se há algum vazamento.
3. estimular o CN
- Abra o programa de software para a gravação do sinal de pressão e iniciar a gravação do sinal de pressão.
- Definir os parâmetros da estimulação: 15 Hertz, largura de pulso de 5 milissegundos, 5 volts e uma duração de 60 s. Estimule a CN em uma frequência de 15 Hz com uma largura de pulso de 5 ms.
Nota: Um aumento acentuado do ICP pode ser observado durante a aplicação da estimulação elétrica. - Permita um intervalo de descanso de 30 minutos entre estímulos. O máximo de estimulação consecutivo em cada animal é três vezes.
4. pôr fim ao regime
- Depois da gravação, administre eutanásia injetando uma overdose de pentobarbital de sódio na dose de 150 mg/kg de peso corporal. Confirme a morte de ratos, verificando a sua pressão arterial. Remover os ratos e limpar as ferramentas de cirurgia.
5. análise de dados
- Salvar e exportar os dados a partir do software. A resposta é comumente expressa como a relação do ICP para sistêmica pressão arterial média (mapa). A relação do pico ICP/mapa foi calculada para avaliar a função erétil.
- Dados da piscina de pelo menos cinco ratos e analisar com software estatístico. As diferenças são consideradas estatisticamente significativas quando p < 0.05, usando o teste t de Student.
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Representative Results
Numerosos estudos têm demonstrado que a disfunção erétil em idade machos está se tornando um problema comum. No entanto, tratamento médico é limitado na gestão de relacionadas ao envelhecimento ED16. Em modelos de roedores de ED relacionadas ao envelhecimento, muitas terapias são testadas na função erétil de ratos envelhecidos. Conforme apresentamos acima, o teste de gravação do ICP pode ser usado para distinguir os animais ED da população total de animais experimentais, que também é valioso para quantificar o efeito de tratamento ou drogas potencial na função erétil.
Conforme ilustrado na Figura 3A, a curva de resposta ICP típica do grupo ED (ED envelhecido ratos, AE, 18 meses de idade) era muito inferior a curva do grupo controle (jovens ratos normais, YN, 3 meses de idade). Geralmente, o ICP mais alto foi escolhido para a análise estatística. Depois de calcular a proporção de ICP/mapa, os dados em pool de 5 ratos mostraram que a proporção ICP/mapa no grupo AE também diminuiu significativamente em comparação com que nos grupos de controle (Figura 3B). Além desses dois parâmetros chaves, pico do ICP, o planalto de ICP, o tempo de detumescence, a duração da resposta e a área sob a curva tudo, diminuiu significativamente em ratos envelhecidos de ED (tabela 1). Esses dados de gravação do ICP fornecem um método de medida quantitativa para refletir a função erétil.
Figura 1: feita manualmente o cateter, eletrodos bipolares, estimulador e o sinal de gravação sistema para gravação de ICP. O cateter e eletrodos são conectados ao estimulador e sinal de equipamentos do sistema de gravação. As extremidades do cateter são inseridas no esquerdo artéria ou crus corpo cavernoso para registrar a pressão. Os eletrodos são colocados sob os nervos cavernosos (CNs). (A) as extremidades dos eletrodos são ligeiramente dobradas. (B) o estimulador e sinal de equipamentos do sistema de gravação. (C) cateter montado manualmente. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: A posição anatômica dos principal gânglio pélvico e nervos cavernosos. Como mostrado na figura, o gânglio pélvico principal situa-se na borda lateral da próstata. O nervo cavernoso em um rato é um nervo distinto, que se estende do gânglio pélvico principal. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: gravação de ICP representativa de ratos envelhecidos diferente. (A) representação de ICP alterações durante a estimulação do nervo cavernoso. Grupo de controle (os jovens ratos normais, YN, ratos de 3 meses); Grupo de ED (o envelhecido ED ratos, AE, 18 meses de idade). O bar sob a curva de resposta ICP representa o timing da estimulação elétrica. (B) o índice de função erétil (pressão intracavernous/média pressão arterial) do grupo experiência diferente é exibido. Dados de pelo menos cinco ratos são apresentados como média ±standard desvio; as diferenças são consideradas estatisticamente significativas quando *p < 0.05, usando o teste t de Student. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
| Jovem normal (YN) | Disfunção erétil envelhecida (AE) | |
| (Mean±SD) | (Mean±SD) | |
| ICP basal | 22.3±3.7 (mmHg) | 21.9±5.2 (mmHg) |
| Pico ICP | 172.8±7.6 (mmHg) | 105.4±4.9 (mmHg) * |
| Planalto de ICP | 165.4±2.5 (mmHg) | 86.5±4.1 (mmHg) * * |
| latência para ereção | 10.3±1.6 (s) | 15.1±2.3 (s) |
| tempo de detumescence | 46.7±2.6 (s) | 11.8±3.3 (s) * |
| duração da resposta | 107.2±3.7 (s) | 71.7±4.2 (s) * |
| área sob a curva | 17436.9±736.4 | 6426±428.3 * * |
| número de ereções | 3±0.0 | 3±0.0 |
Tabela 1: parâmetros de função erétil em ratos jovens e idosos de disfunção erétil. A pressão intracavernous basal (ICP), pico, ICP, ICP, latência para ereção, detumescence tempo, duração de resposta, a área sob a curva de resposta de tempo ICP, de planalto e o número de ereções observada em 30 min é calculado e expressos em média ±standard desvio (n = 5). As diferenças são consideradas estatisticamente significativas quando *p < 0,05 ou * *p < 0,01, usando o teste t de Student.
| Solucionando problemas de sintomas | Sugestões e possíveis causas |
| Sem pressão de ICP ou mapa | Problema do equipamento: verificar o status do equipamento |
| Problema de vazamento: Verifique o tubo, verifique se a conexão está intacta e, em seguida, verificar a torneira, e seja na posição apropriada | |
| Baixa pressão aumentada após a estimulação elétrica | Inadequada ou nenhuma estimulação: Verifique a conexão dos eletrodos do estimulador para CN, tente reposicionar os eléctrodos |
| Danos ao CN: tentar estimular contralateral CN | |
| Escapamento: Verificar o local de inserção do cateter de pressão Intracraniana, como fuga do local de inserção irá diminuir a pressão Intracraniana | |
| Sangramento | Verifique o site da hemorragia; se a artéria é perfurada, acaba com o experimento. Se a reprodução acontece no local de inserção de ICP, re-punção é muito difícil, talvez impossível |
Tabela 2: solução de problemas para o processo de gravação do ICP. Três sintomas comuns no ICP cirurgia, possíveis causas e sugestões.
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Discussion
Como uma medida direta da função erétil, o ICP é um método confiável de14. Isso permite a aquisição de dados na ICP basal, pico ICP, planalto ICP, tempo de ereção e detumescence tempo, duração da resposta, etc. Além destes direcionar parâmetros medidos, existem alguns outros parâmetros de índice: (1) "T80", o tempo para chegar a 80% do pico ICP; (2) "D20", a hora de diminuir para 20% do pico ICP; (3) "ΔT80", a taxa de aumento da pressão (por segundo) em T80; e (4) "ΔD20", a taxa de diminuição da pressão (por segundo) na D20. Esses parâmetros permitem a quantificação de cada etapa e a qualidade da resposta do ICP, que podem refletir o impacto da doença e examinar a eficácia dos medicamentos14,17. Este método de gravação do ICP é amplamente utilizado em modelos animais de ED. Este protocolo, comparou-se a resposta ICP em ratos de ED de jovens e idosos. Se for necessária a administração de drogas via intracavernous cateter, isso poderia ser feito pela colocação de outro cateter intracavernous na crus contralateral corpus cavernosum17. O volume total de injeção deve ser inferior a 0,1 mL. Administração de drogas sistemática pode ser realizada através da injeção intraperitoneal ou subcutânea. Se for necessária a administração intravenosa, a veia jugular direita poderia ser considerada.
Embora ICP cirurgia é ligeiramente tecnicamente desafiador e exige um conhecimento profundo da anatomia de órgãos pélvicos e abdominais inferior, com tempo e esforço, um pode dominar o protocolo. Desde que os cateteres e eletrodos são feitos manualmente pelo experimentador, o transdutor de pressão precisa ser verificado e calibrado cada vez antes de iniciar o experimento. Os eléctrodos devem ser finos e a distância entre os dois eletrodos deve ser pequena o suficiente para estimular o nervo eficientemente. É importante evitar alongamento ou outros danos ao nervo ao colocar os eletrodos. É fundamental para precisamente inserir a agulha a crura esquerdo, sem qualquer deslizamento ou cair. Três sintomas comuns estão listados na tabela 2, que poderia ser considerado quando os sintomas ocorrem.
Este método de gravação de ICP também é transferível para os ratos. No entanto, os corpos dos ratos são menores que ratos, tornando mais difícil a gravação de ICP em camundongos. Se as gravações de ICP foram conduzidas em camundongos, menores tamanhos agulhas hipodérmicas poderia ser usadas.
Gravação de ICP também tem suas limitações e outros métodos podem ser considerados. Geralmente, a gravação ICP a cirurgia é realizada em animais anestesiados, e os animais são sacrificados após medição de ICP a curto prazo, que não é adequada para acompanhamento longitudinal da ICP. Uma melhoria significativa do método de gravação direto do ICP está realizando gravações de ICP em ratos conscientes, livremente em movimento, que é bem descrito nos protocolos escritos pelos Hedlund et al. 17 este método oferece a oportunidade para registrar a pressão intracavernosal por longos períodos de tempo. Recentemente, os avanços foram feitos para incluir uma abordagem telemétrica aplicada em animais consciente, livremente movente18,19,20. Embora a abordagem de telemetria tem muitas vantagens sobre o tradicional ICP gravação, requer equipamento caro para converter e receber os sinais de pressão convertido. Para superar o método de cateterismo, Adachi et al descrevem uma forma para examinar a resposta erétil através da medição contínua do diâmetro do pênis em ratos21. Neste método, um par de cristais piezoelétricos é colocado no eixo do pênis corpo cavernoso do pênis. Dois parâmetros são definidos para avaliar a resposta erétil: (1) "D-max": o máximo desenvolvido diâmetro do pénis durante a medição; e (2) "T50%": o tempo de resposta máximo para recuperação de 50% da resposta máxima em ratos anestesiados. Com este protocolo, as alterações do diâmetro do pênis também fielmente refletem a qualidade da resposta erétil; Além disso, o tecido não é ferido durante a medição inteira. No entanto, como a abordagem de telemetria, este método de sonomicrometry também requer equipamento específico e relativamente caro para converter e receber as alterações do diâmetro do pênis.
Em resumo, gravação de ICP é um método exato, relativamente conveniente e barato. Acreditamos que esta introdução pode ajudar a estender o uso do método ICP e ainda mais o conhecimento prévio da patologia e fisiologia da disfunção erétil.
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Disclosures
Os autores não têm nada a divulgar
Acknowledgments
Este trabalho foi financiado pelos fundos de pesquisa Fundamental para as universidades Central (020814380018, 020814380077), The China Scholarship Council (CSC, n. º 201606195024), Fundação ciência Natural da província de Jiangsu (BK20160138) e chave projeto suportado pela ciência e pela Fundação de desenvolvimento da tecnologia, universidade médica de Nanjing (2014NJMUZD053).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Animal | |||
| Rats | Strain: Sprague-Dawley Age: 2-3 month | ||
| Rats | Strain: Sprague-Dawley Age: 15-18 month | ||
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Reagents | |||
| Saline | Sigma-Aldrich, S7653 | dissolve 8.5 gram sodium chloride in distilled water | |
| Pentobarbital sodium solution | Sigma-Aldrich, P3761 | dissolve 1 gram in 100 ml saline | |
| Povidone-iodine | BTP Pharmaceutical Co. Limited | 10% (V/V) | |
| Ethanol | China National Pharmaceutical Group Corporation (SINOPHARM) | 70% (V/V) | |
| Heparin | Sigma-Aldrich, H3149 | dissolve 20000U heparin in 100 ml saline | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Materials | |||
| Hypodermic needle | Shandong Weigao Group Medical Polymer Co., Ltd. | 23G | |
| Syringe | Shandong Weigao Group Medical Polymer Co., Ltd | 10 ml | |
| Three-way stopcock | Chengdu Instrument factory | TSK 01 | |
| Electrode | Chengdu Instrument factory | JST-1 | |
| Catheter tube | Chengdu Instrument factory | PE-10, PE-50 | |
| Operating scissors | Shanghai operation equipment factory | J22010, J22020 | |
| Ophthalmic operating scissors | Shanghai operation equipment factory | Y00010, Y00020 | |
| Ophthalmic forceps | Shanghai operation equipment factory | JD1010, JD1020 | |
| MicroScissors | World Precision Instruments | WAA260 | |
| silk suture | Shandong Weigao Group Medical Polymer Co., Ltd. | 5-0 | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Equipment | |||
| Stimulator | Nanjing medease science and technology co. ltd (model 4C501H) | 15 Hz, 5 ms pulse, 5 V, 60 s duration and 5 minutes interval | |
| Multichannel signal collection processing system | Nanjing medease science and technology co. ltd (model 4C501H) | Blood pressure model | |
| Pressure transducer | Beijing Xin Hang Xing Ye Technology Trading Company Limited (model YP100) | 40KPa |
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