التأشير الباراكريني

نظره عامه

تسمح إشارات الافراز الجنيب للخلايا بالتواصل مع جيرانها المباشرين عن طريق إفراز جزيئات الإشارة. تؤدي الإشارة فقط إلى استجابة في الخلايا المستهدفة القريبة حيث تتحلل جزيئات الإشارة بسرعة أو يتم تعطيلها بواسطة الخلايا المجاورة إذا لم يتم تناولها. تشمل الأمثلة البارزة لإشارات الافراز الجنيب إشارات أكسيد النيتريك في الأوعية الدموية ، والإشارات المشبكية للخلايا العصبية ، ونظام تخثر الدم ، وإصلاح الأنسجة / التئام الجروح ، وردود فعل الجلد التحسسية الموضعية.

يشارك أكسيد النيتريك في توسع الأوعية و التحكم في ضغط الدم

واحد من جزيئات إشارات الافراز الجنيبي الأساسية هو غاز أكسيد النيتريك (NO). يتم إنتاج أكسيد النيتريك من قبل عائلة من الإنزيمات المعروفة باسم سينثيز أكسيد النيتريك.

تحتوي الأوعية الدموية على عدة طبقات من الخلايا. الطبقة الأعمق من الخلايا هي البطانة. تحتوي الخلايا البطانية على مركب أكسيد النيتريك ، والذي ينتج أكسيد النيتريك الذي ينتشر في جميع الاتجاهات. لا يساهم أكسيد النيتريك الذي يصل إلى الدم في إرسال الإشارات ولكنه يتفاعل على الفور مع المواد الكيميائية الحيوية ، مثل الهيموجلوبين. تشارك جزيئات أكسيد النيتريك التي تنتشر في الاتجاه المعاكس ، نحو الطبقة التالية من الأوعية الدموية ، في بعض الإشارات المهمة.

تتكون الطبقة الخارجية للبطانة من خلايا عضلية ملساء. وظيفة خلايا العضلات الملساء هي الانقباض. عندما تنقبض هذه الخلايا ، فإنها تضيق الأوعية الدموية وتضيق قطرها وبالتالي ترفع ضغط الدم.

يسهل أكسيد النيتريك استرخاء خلايا العضلات الملساء من خلال الانخراط في إشارات الافراز الجنيب. يتضمن ذلك ارتباط أكسيد النيتريك بمستقبلات محلقة الجوانيلات ، مما يؤدي إلى زيادة مستويات أحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي (cGMP) في خلايا العضلات الملساء. هذا يؤدي إلى استرخاء العضلات الملساء ، وزيادة قطر الأوعية الدموية. تُعرف هذه العملية بالتمدد ، وهي تخفض ضغط الدم.

إشارات الافرز الجنيب تعزز تخثر الدم

عندما يتضرر أحد الأوعية الدموية ويبدأ في النزيف ، فهذا يعني كسر البطانة. يطلق النسيج البطاني المكسور عامل فون ويلبراند (vWF) ، الذي يرتبط بالصفائح الدموية _ خلايا الدم البيضاء الصغيرة بدون نوى _ السارية في الدم. هذا شكل من أشكال إشارات الافراز الجنيب. وفي الوقت نفسه ، ترتبط ألياف الكولاجين الموجودة تحت الخلايا البطانية أيضاً بالصفائح الدموية. يتم بعد ذلك تنشيط العديد من بروتينات الصفائح الدموية الأخرى وإطلاقها بواسطة الصفائح الدموية. تقوم هذه البروتينات بدورها بتنشيط المزيد من الصفائح الدموية عبر إشارات الافراز الجنيب. تقوم سلسلة معقدة من التفاعلات بين العديد من عوامل التخثر بتكوين مادة تعرف باسم الفيبرين ، والتي تحافظ على تجلط الدم معاً وتصلح البطانة المكسورة.

الفياجرا (سيلدينافل) و جائزة نوبل

في عام ١٩٧٨ ، اكتشف روبرت فورشجوت مادة أطلق عليها ”عامل الاسترخاء المشتق من البطانة“. بحلول منتصف الثمانينيات ، قرر أن هذه المادة هي أكسيد النيتريك. في هذه الأثناء ، قام لويس إيجنارو بنفس الاكتشاف بشكل مستقل ، وأظهر فريد مراد أن أكسيد النيتريك يرفع مستويات أحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي (cGMP). لهذا العمل ، حصل فورشجوت و إيجنارو و مراد على جائزة نوبل المشتركة في عام ١٩٩٨.

في عام ١٩٨٩ ، طور باحثون يعملون لدى شركة فايزر عقار السيلدينافيل كدواء لضغط الدم. سرعان ما أصبح واضحاً أن السيلدينافيل له تأثيرات ملحوظة على الانتصاب ، مما أثار الاهتمام بإمكانية الدواء لعلاج ضعف الانتصاب. ضعف الانتصاب مشكلة صحية متكررة لدى الرجال في منتصف العمر وكبار السن. تحدث هذه الحالة بسبب ارتفاع ضغط الدم الذي يؤثر على الأوعية الدموية في القضيب. والسبب هو أن الجسم الكهفي (الجزء الأكثر امتلاءً بالدم من القضيب) ينتج فوسفوديستيريز من النوع ٥ (PDE5). هذا الإنزيم يحل أحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي على وجه التحديد. الدواء الجديد ثبط فوسفوديستيريز ٥ بقوة ، موضحاً نشاطه. أعطيت سليندافيل اسم العلامة التجارية الفياجرا ، وبدأت المبيعات.