Back to chapter

3.9:

Амилоидные фибриллы

JoVE Core
Molecular Biology
A subscription to JoVE is required to view this content.  Sign in or start your free trial.
JoVE Core Molecular Biology
Amyloid Fibrils

Languages

Share

белки складываются в энергетически благоприятную структуру со своими гидрофобными аминокислотами с внутренней стороны, и с заряженными и полярными аминокислотами снаружи. Некоторые белки складываются самостоятельно, но многие получают помощь для правильного складывания от белков, называемых шапероны. Иногда белки складываются в неверную форму, часто упоминаемую как неправильно сложенные белки, и они деградируются протеасомой.Недостаточный клеточный контроль, например, нефункционирующие шапероны или протеасома в связи со старением или заболеванием, может привести к тому что белки неверной формы не будут уничтожены. Мутации могут быть причиной нарушений свертывания белка, если исходная форма белка становится менее благоприятной. Внешние факторы, такие как физические или химические изменения в цитоплазме заставят правильно свёрнутые белки сложиться в новые конструкции, подходящие для новой среды.Каким бы ни был механизм, неправильное свёртывание может обнажить короткие гидрофобные сегменты белка, и это станет причиной нерастворимости в воде. Некоторые из этих гидрофобных сегментов, которые обычно складывается в альфа-спирали, могут собираться в бета-листы. Сотни бета-листов и идентичных неправильно сложенных белков образуют водородные связи и стекируются для формирования длинных филаментов.Два тесно упакованы стека бета-листов связываются, чтобы сформировать перекрестныйая бета-филамент. В этой структуре отдельные бета-листы лежат перпендикулярно к центральной оси. Эти филаменты могут объединиться и сформировать амилоидные фибриллы.Накопление амилоидных фибрилл приводит в определенных случаях к нейродегенеративным состояниям, например, болезни Альцгеймера и Паркинсон. Прионные болезни, такие как болезнь Крейцфельда-Якоба учеловека и губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота, более известная как коровье бешенство, также участвует в формировании амилоидных фибрилл. В частности белок прион, обозначаемый PRP, является белком нейронной мембраны.неверно сложенные PRP могут преобразовать нормальные PRP в необычные формы. В конечном итоге все PRP примут аберрантную структуру. Неправильно сложенные PRP содержат бета-листы, и, таким образом, имеют тенденцию аггрегировать и образовывать амилоидные фибриллы.Эта передаваемая форма амилоидного образования, связанная с фатальной нейродегенерацией. Однако не все амилоидные волокна вредны. Некоторые бактерии используют амилоидные фибриллы на их поверхности для создания защитной биопленки.Более того, эукариоты строят обратимые амилоидные фибриллы, чтобы упаковать и хранить секреторные белки до тех пор, пока клетке не потребуется их освободить. Понимание этих обратимых амилоидов может помочь нам в разработке методов лечения необратимого аггрегации амилоида.

3.9:

Амилоидные фибриллы

Амилоидные фибриллы представляют собой скопления неправильно сложенных белков.  В большинстве случаев неправильно сложенные белки либо повторно укладываются белками-шаперонами, либо разрушаются протеасомой. Однако в случае мутации или болезни эти белки могут накапливаться, образуя большие скопления, и часто далее собираться, образуя удлиненные волокна, называемые фибриллами. 

Отложения амилоида были обнаружены уже в 1639 году в печени и селезенке.   В 1854 году Рудольф Вирхов выполнил йодное окрашивание, обычно используемое для обнаружения целлюлозы, и пришел к выводу, что отложения представляют собой какой-то тип углеводов. Он назвал эти отложения амилоидом от греческого слова amylon и латинского amylum – крахмал. Несмотря на то, что, всего несколько лет спустя, в 1859 году, Фридрих и Кекуле обнаружили, что агрегаты в основном представляют собой белок, неправильное название продолжает использоваться.  Первоначально считалось, что фибриллы образуются только вне клеток, но позже было показано, что амилоид нарушает внутриклеточные функции.

Амилоидные нарушения связаны со скоплением различныхбелков. Несмотря на отличия в аминокислотных последовательностях и структурах белков, вызывающих заболевания, характерной особенностью амилоидных волокон являются укладывающиеся в стопку β-листы. Формирование этих нерастворимых фибрилл из растворимых белков происходит из-за образования частично несвернутого промежуточного продукта. Этот промежуточный продукт является термодинамически невыгодным и быстро превращается в стабильный полимер.

Фибриллы и другие агрегаты, например бляшки, являются характерными особенностями таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Однако точный механизм нейродегенерации и то, являются ли фибриллы причиной или симптомом, все еще обсуждается. Другие заболевания, связанные с амилоидными фибриллами, – это прионные заболевания, группа смертельных нейродегенеративных болезней, поражающих животных и людей. Они также известны как трансмиссивные губчатые энцефалопатии (ТГЭ). Эти расстройства могут возникать спонтанно в результате наследуемой мутации и могут передаваться другим как инфекции. Типичным примером прионного заболевания является губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота, также известная как коровье бешенство, нейродегенеративное заболевание у крупного рогатого скота. Это заболевание может передаваться людям, потребляющим зараженное мясо, и это называется болезнью Крейцфельда-Якоба.

Suggested Reading

  1. Reynaud, E. Protein Misfolding and Degenerative Diseases. Nature Education (2010), 3(9):28
  2. Chiti F, Dobson CM. Protein Misfolding, Amyloid Formation, and Human Disease: A Summary of Progress Over the Last Decade. Annu Rev Biochem. (2017);86 27-68.
  3. Cobb, N. J., & Surewicz, W. K. (2009). Prion diseases and their biochemical mechanisms. Biochemistry, 48(12), 2574–2585. https://doi.org/10.1021/bi900108v
  4. Rambaran, R. N., & Serpell, L. C. (2008). Amyloid fibrils: abnormal protein assembly. Prion, 2(3), 112–117. https://doi.org/10.4161/pri.2.3.7488