Back to chapter

4.1:

Ligand Bağlanma Alanı

JoVE Core
Molecular Biology
A subscription to JoVE is required to view this content.  Sign in or start your free trial.
JoVE Core Molecular Biology
Ligand Binding Sites

Languages

Share

Çoğu proteinin aktivitesi, ligand olarak bilinen diğer moleküller veya iyonlarla etkileşimlerine bağlıdır. Ligandlar proteinlere bağlanabilse de, her ligand her proteine bağlanmaz. Bunun yerine, bir ligand sadece bir protein yüzeyindeki bağlanma yeri adı verilen belirli bir bölgeye bağlanır.Ancak proteinler karışık bir ligand çorbasının içindeyken, ligand bağlanma yerlerindeki seçicilik nasıl sağlanır? Bir proteindeki amino asitlerin özel bir şekilde dizilmesi, yüzeyinde belirli bir ligand için tamamlayıcı bir bağlanma yeri oluşturur. Ancak ligand bağlanması için tamamlayıcı şekiller yeterli değildir.Kimyasal etkileşimler ligand ve proteini bir arada tutar. Genellikle, bu etkileşimler kovalent olmayan, geri dönüşümlü ve zayıftır. Bu nedenle, ligand bağlanması sırasında bu etkileşimlerin çoğunun aynı anda gerçekleşmesi gerekir.Örneğin, etkileşimin yüzey alanı ne kadar büyükse, van der Waals etkileşimleri o kadar fazla olur. Bu kuvvetler büyük ligandlarda en iyi şekilde çalışır. Diğerleri için, bağlanma yerinin özel yapısı hidrojen bağlanmasına veya elektrostatik etkileşimlere olanak verir.Ancak, ligand bağlama yeri hidrojen bağları oluşturabiliyorsa, neden çevresindeki su ile hidrojen bağları oluşturmuyor? Cevap ligand bağlanma yerinin şeklinde saklı. Örnek olarak, bu proteinde, amino asitlerin yönelimi, su moleküllerinin erişimini kısıtlayan bir kovuk oluşturur.Su molekülleri için bu kovuğa girmek enerji açısından avantajlı değildir, çünkü diğer su molekülleriyle olan hidrojen bağlarını koparmaları gerekir. Ancak ligand, bağlanma yerinde, polar amino asitlerle kolayca hidrojen bağları oluşturacaktır;çünkü spesifik protein-ligand etkileşimleri, su molekülleriyle etkileşimlerine kıyasla enerji açısından daha avantajlıdır. Polar amino asitler de bir ligand ile elektrostatik etkileşimler oluşturur.Örneğin, bu bağlanma yerindeki negatif yüklü glutamat, pozitif yüklü ligand’ı çeker. Bu dizide, bu negatif yüklü glutamat’ı pozitif yüklü bir lizine dönüştüren bir mutasyon, ligand bağlanmasını ortadan kaldırır. Birlikte ele alındığında, amino asitlerin birbirine göre tam sıralaması ve yönelimi, ligand bağlanma yerinin kimyasal reaktivitesini ve seçiciliğini belirler.

4.1:

Ligand Bağlanma Alanı

Proteinler, çok çeşitli temel işlemleri gerçekleştiren dinamik makromoleküllerdir; bununla birlikte, çoğu proteinin aktivitesi, ligandlar olarak bilinen diğer moleküller veya iyonlarla etkileşimlerine bağlıdır.

Protein-ligand etkileşimleri oldukça spesifiktir; çok sayıda potansiyel ligand herhangi bir zamanda bir hücresel proteini çevrelese de, sadece belirli bir ligand bu proteine bağlanabilir. Dahası, bir ligand sadece ligand bağlama bölgesi olarak bilinen proteinin yüzeyindeki özel bir alana bağlanır. Bir proteinin ligand bağlama bölgesinin özgüllüğü, bölgeye şeklini ve kimyasal reaktivitesini veren amino asit zincirinin düzenlenmesi ile belirlenir. Bu nedenle, bir ligand bağlama bölgesi ligandına tamamlayıcı bir şekil sağlar ve ligandı kimyasal etkileşimler yoluyla yerinde tutar. Bu kimyasal etkileşimler genellikle nonkovalenttir; bununla birlikte, bu etkileşimler geri dönüşümlü ve zayıf olduğundan, bu etkileşimlerin çoğunun proteini ve ligandını bir arada tutmak için eş zamanlı gerçekleşmesi gerekir.

Ligand bağlanma bölgelerindeki etkileşim mekanizmalarını aydınlatan araştırmalar genellikle in silico modelleme ve in vitro yaklaşımlar içerir. In silico modelleme, önceden bilinen protein yapılarını karşılaştırmak için bilgisalarları ve protein-ligand kompleksinin optimal bağlanma şeklini ve enerji durumunu belirlemek üzere tahminler yapmak evrimsel verileri kullanır. In vitro yaklaşımlar, laboratuvarda bağlanma ve kinetik analizler yoluyla ligand bağlanması için kanıt sağlayarak in silico tahminleri güçlendirir. Ligand bağlama araştırmaları, proteinlerin işlevlerini ve hem sağlıklı hem de hastalıklı koşullarda spesifik hücresel süreçleri nasıl gerçekleştirdiklerini anlamak için önemlidir. Örneğin, bazı genetik koşullar ve kanserler bir proteinin dizisini değiştirebilir ve sonuçta ligand bağlama yeteneğini etkileyebilir. Ek olarak, bu araştırmalar aynı zamanda bilim insanlarının, ilgili bir proteinin ligand bağlanma bölgesini hedef alarak spesifik etkileşimlere ve minimal yan etkilere sahip ilaçlar tasarlamalarına izin verir.

Suggested Reading

  1. Roche, D et al. “Proteins and Their Interacting Partners: An Introduction to Protein-Ligand Binding Site Prediction Methods.” International journal of molecular sciences vol. 16,12 29829-42. 15 Dec. 2015
  2. Du X et al. Insights into Protein-Ligand Interactions: Mechanisms, Models, and Methods. International journal of molecular sciences. 2016;17(2):144.