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4.8:

Fixation coopérative

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Molecular Biology
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Cooperative Allosteric Transitions

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Beaucoup de protéines ont plusieurs sous-unités où chacune contient un site de liaison au ligand distinct. Lorsqu’une molécule est appelée modulateur se lie à l’une des sous-unités, elle déclenche un changement conformationnel dans les sites de liaison des autres sous-unités, modifiant leur affinité pour leurs ligands respectifs. C’est ce qu’on appelle une transition allostérique coopérative et peut être expliquée par plusieurs modèles théoriques.Le modèle concerté ou du tout ou rien suppose que toutes les sous-unités existent ensemble dans une conformation off ou on. Une liaison peut se produire sous n’importe quelle forme. Cependant, l’état on a une affinité plus élevée pour le ligand que l’état off.Lorsqu’un ligand se lie à l’une des sous-unités, il favorise la transformation simultanée de tous les sites liaison à la forme de haute affinité. La coopération peut aussi être expliquée par le modèle séquentiel, qui suppose que chaque sous-unité peut exister indépendamment dans un état d’affinité élevé ou faible mais est plus susceptible d’être dans l’état de haute affinité lorsque le ligand est lié à l’une des sous-unités. Les sites de liaison des protéines allostériques sont généralement un mélange de segments flexibles et fixes de la chaîne des acides aminés.Lorsqu’un ligand se lie, ces parties instables sont stabilisés dans une conformation particulière. Et cela affecte la forme des sites de liaison sur les autres sous-unités. L’hémoglobine est un exemple d’une protéine tétramère qui subit une transition allostérique coopérative quand l’oxygène s’y lie.Chaque sous-unité d’hémoglobine possède un seul site de liaison. Lorsqu’une molécule d’oxygène se lie à une seule sous-unité, la coopération augmente l’affinité pour l’oxygène sur les sites liaison restants, facilitant ainsi, la liaison de l’oxygène à une molécule d’hémoglobine qui a déjà de l’oxygène lié à elle.

4.8:

Fixation coopérative

Des transitions allostériques coopératives peuvent se produire dans les protéines multimériques, où chaque sous-unité de la protéine a son propre site de liaison au ligand. Lorsqu’un ligand se lie à l’une de ces sous-unités, il déclenche un changement de conformation qui affecte les sites de liaison dans l’autre sous-unité ; cela peut modifier l’affinité des autres sites pour leurs ligands respectifs. La capacité de la protéine à modifier la forme de son site de liaison est attribuée à la présence d’un mélange de segments flexibles et stables dans la structure. Une molécule qui déclenche ce changement est connue sous le nom de modulateur.

Deux modèles sont souvent utilisés pour expliquer la coopérativité des protéines multimériques : le modèle concerté et le modèle séquentiel. Le modèle concerté, également connu sous le nom de modèle tout ou rien, émet l’hypothèse que toutes les sous-unités d’une protéine multimérique  basculent simultanément entre les conformations “on” et “off”. Dans la conformation “on”, les sites de liaison ont une affinité élevée pour leurs ligands respectifs, et dans la conformation “off”, les sites de liaison ont une faible affinité. Lorsqu’un ligand se lie à l’une des sous-unités, il favorise la conversion vers la forme à haute affinité, modifiant simultanément la conformation de tous les autres sites de liaison de la protéine. Bien qu’un ligand puisse se lier à l’une ou l’autre forme, il est plus facile pour lui de se lier sous la forme à haute affinité.

Le modèle séquentiel suppose que chaque sous-unité d’une protéine multimérique peut exister indépendamment dans une conformation “on” ou “off”, c’est-à-dire sous la forme à faible ou à haute affinité, quel que soit l’état des autres sous-unités.  La liaison d’un ligand à une sous-unité modifie l’équilibre entre les formes à faible et à haute affinité, de sorte qu’il est plus probable que la sous-unité soit sous une forme à haute affinité.  De plus, un ligand se liant à une sous-unité modifie l’équilibre des autres sous-unités de la protéine. Cela augmente la probabilité qu’une fois qu’un ligand est lié, un autre ligand se lie à une sous-unité différente.  Cette coopérativité augmente la sensibilité de la protéine à la concentration de ligand. Un ligand se liant à un seul site peut modifier l’affinité sur l’ensemble de la molécule de protéine, permettant ainsi une réponse rapide à de faibles concentrations.

Suggested Reading

  1. Cornish‐Bowden, A. (2014), Understanding allosteric and cooperative interactions in enzymes. FEBS J, 281: 621-632. doi:10.1111/febs.12469
  2. Alberts et al., 6th edition; pages 152-153
  3. Lehninger Principles of Biochemistry, 5th edition, pages 162,165