Ремоделирование нуклеосом

Нуклеосомы являются основными единицами упаковки хроматина. Каждая нуклеосома состоит из ДНК, плотно обмотанной вокруг гистонового кора, что делает ДНК недоступной для связывающихся с ДНК белков, таких как ДНК-полимераза и РНК-полимераза. Следовательно, основная проблема заключается в обеспечении доступа к ДНК, когда это необходимо, несмотря на компактную и защитную структуру хроматина.

Комплекс ремоделирования нуклеосом

Эукариотические клетки содержат специальные ферменты, называемые АТФ-зависимыми ферментами ремоделирования нуклеосом. Эти ферменты связываются как с гистоном, так и с намотанной ДНК и могут способствовать скольжению нуклеосом – процессу, при котором ДНК выталкивается относительно гистонового кора – или частичной или полной замене гистонового кора, изменяя нуклеосомную структуру и косвенно влияя на укладку хроматина. Одним из наиболее известных комплексов ремоделирования является Swi/Snf, первоначально обнаруженный в дрожжах.

Механизм действия

Предлагаются две модели для объяснения скольжения нуклеосом – диффузия скручивания и распространение петель/выпуклостей. Обе эти модели предполагают, что искажение ДНК распространяется по поверхности нуклеосомы.

Модель диффузии скручивания

Согласно этой модели, одна пара оснований переносится между линкерной ДНК и ДНК, обернутой вокруг гистонового кора. Это изменение основания заставляет нуклеосомную ДНК скручиваться или раскручиваться, чтобы приспособиться к приобретению/потере пары оснований. Затем дефект скручивания распространяется вокруг нуклеосомы от одного сегмента ДНК к другому в процессе, известном как диффузия скручивания. Таким образом, гистоновый октамер сместится вдоль ДНК на размер искажения.

Модель петли/выпуклости

Согласно этой модели, ДНК из линкерной области временно перемещается вокруг нуклеосомы, создавая выпуклость/петлю. Затем петля перемещается по гистону, создавая или нарушая взаимодействия гистона с ДНК. Таким образом, кор нуклеосомы скользит по цепи ДНК, освобождая участки ДНК для генетической активности.

Учитывая сложность сворачивания хроматина, обе упомянутые выше модели могут сосуществовать. Тем не менее, существуют конкретные вопросы, на которые обе модели не отвечают, указывая на то, что фактические процессы могут быть еще более сложными. Например, как достигается процессивность при скольжении? Как каждый элемент ремоделирующего комплекса участвует в процессе? Как ремоделеры взаимодействуют с гистоновыми шаперонами?

АТФаза, ремоделирующая нуклеосомы, задействована в нескольких генетических механизмах, таких как экспрессия генов развития, быстрая транскрипция в ответ на сигналы окружающей среды, репликация генома, мониторинг повреждений ДНК и репарация.

Дефекты в комплексе ремоделирования нуклеосом имеют широкий спектр последствий. При эмбриональном развитии невозможность ремоделирования нуклеосом может повлиять на жизнеспособность и привести к морфологическим дефектам. Это также может привести к проблемам с репарацией ДНК, что приведет к нестабильности генома и раку.