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5.8:

Rimodellamento del nucleosoma

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Molecular Biology
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Nucleosome Remodeling

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La disposizione ordinata dei nucleosomi risulta in un’organizzazione cromatinica compatta e protettiva, che può ostacolare in diversi modi, l’accesso 00:00:10.400 00:00 12.630 alle informazioni genetiche. In primo luogo, le proteine leganti il DNA, come la RNA polimerasi, non possono facilmente associarsi al DNA legato alla superficie dell’istone;inoltre, il DNA avvolto intorno all’istone è molto ripiegato, rendendolo irriconoscibile dalle proteine che legano il DNA. Infine, la proteine della cromatina non istonica può essere associata ai nucleosomi, causandone ulteriore compattazione.Pertanto, le cellule eucariotiche hanno enzimi, chiamati complessi di rimodellamento della cromatina ATP-dipendenti, che possono rimodellare temporaneamente e localmente i nucleosomi. Questi complessi contengono una sottounità di idrolisi dell’ATP che si lega sia alle proteine istoniche che al DNA avvolto intorno ad esse. L’idrolisi dell’ATP fornisce l’energia necessaria per interrompere l’interazione tra il nucleo dell’istone e il DNA.L’energia ottenuta da cicli multipli di idrolisi di ATP, permette ai complessi di rimodellamento di provocare uno scorrimento nucleosomico, un processo in cui l’istone viene spostato lungo il DNA senza che si dissoci da esso. Lo scorrimento nucleosomico è spiegato meglio dal modello di propagazione loop-bulge Qui, il DNA della regione del linker viene spinto verso il nucleo dell’istone, formando un anello. Questo rigonfiamento si propaga intorno al nucleo dell’istone come un’onda, rompendo e riformando le interazioni del DNA dell’istone.Questo processo sposta il nucleo dell’istone lungo il DNA, esponendo le sequenze di DNA finora inaccessibili. Il rimodellamento dei complessi, in associazione ai i chaperones istoni, facilitano la sostituzione parziale o completa dei nuclei di ottamero nucleosomico, influenzando indirettamente la ripiegatura della cromatina. Ad esempio, la sostituzione dell’istone H3 agli istoni H3 specifici per il centromero distingue la posizione del centromero sul cromosoma.Le proteine non-istone che legano il DNA, influenzano anch’esse la posizione e la stabilità nucleosomica. Alcune proteine legate possono favorire la formazione di nucleosoma e altre proteine potrebbero non consentire la formazione di nucleosomi nelle loro vicinanze. L’esatta localizzazione dei nucleosomi dipende quindi dalla natura delle proteine che legano il DNA non istonico.A causa della presenza dei complessi di rimodellamento della cromatina, la composizione e la disposizione dei nucleosomi risulta altamente dinamica.

5.8:

Rimodellamento del nucleosoma

Nucleosomes are the basic units of chromatin compaction. Each nucleosome consists of the DNA bound tightly around a histone core, which makes the DNA inaccessible to DNA binding proteins such as DNA polymerase and RNA polymerase. Hence, the fundamental problem is to ensure access to DNA when appropriate, despite the compact and protective chromatin structure.

Nucleosome remodeling complex

Eukaryotic cells have specialized enzymes called ATP-dependent nucleosome remodeling enzymes. These enzymes bind to both histone and the wound DNA and can facilitate nucleosome sliding – a process where the DNA is pushed relative to the histone core, or partial or complete histone core replacement, altering the composition of nucleosomes and indirectly affecting the chromatin folding. One of the best-known remodeling complexes is Swi/Snf, originally identified in yeast.

Mechanism of action

Two models are proposed to explain nucleosome sliding – Twist diffusion and Loop/bulge propagation. Both these models suggest that DNA distortion propagates over the surface of the nucleosome.

Twist diffusion model

According to this model, a single base pair is transferred between linked DNA and the DNA wrapped around the histone core. This base change causes nucleosomal DNA to twist or untwist to accommodate the gain/loss of base pairs. The twist defect then propagates around the nucleosome from one DNA segment to the next in a process known as twist-diffusion. In this manner the histone octamer would shift along with the DNA by the size of distortion.

Loop/bulge model

According to this model, DNA from the linker region transiently shifts around the nucleosome, creating a bulge/loop. The loop then travels around the histone, creating or disrupting the histone-DNA interactions. This way, the nucleosome core slides on the DNA strand, exposing regions of DNA for genetic activities.

Given the complexity of chromatin folding, both of the models mentioned above may coexist. However, there are specific questions which both models do not explain, indicating the actual processes may be even more complex. For example, how is processivity achieved during sliding? How does each element of the remodeling complex participate in the process? How do remodelers cooperate with histone chaperones?

The nucleosome remodeling ATPase is involved in several genetic mechanisms, such as developmental gene expression, rapid transcription in response to environmental cues, replication of the genome, surveillance of DNA damage, and repair.

Defects in the nucleosome remodeling complex have a wide range of consequences. During embryonic development, failure of nucleosome remodeling can affect viability, and cause morphological defects. It may also lead to problems in DNA repair, resulting in genome instability and cancer.

Suggested Reading

  1. Molecular Biology of Cell, Alberts, 6th edition, Pages 190-191
  2. Bowman, Gregory D. "Mechanisms of ATP-dependent nucleosome sliding." Current opinion in structural biology 20, no. 1 (2010): 73-81.
  3. Becker, Peter B. "Nucleosome sliding: facts and fiction." The EMBO journal 21, no. 18 (2002): 4749-4753.