Chapter 5: DNA and Chromosome Structure

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5.13:

Propagation des modifications de la chromatine

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Spreading of Chromatin Modifications

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Les enzymes readers agissent en collaboration avec les enzymes writers ou erasers pour créer des modifications de la chromatine et propager les changements de la chromatine sur une distance substantielle le long d’un chromosome. Le processus, qui fonctionne de façon similaire avec les enzymes writers et erasers, est décrit ici en utilisant la combinaison du reader et du writer comme exemple. Le processus commence lorsqu’une protéine de régulation transcriptionnelle se lie à une séquence d’ADN spécifique.Après liaison, la protéine de régulation recrute une enzyme writer sur ce site spécifique sur un chromosome. L’enzyme writer commence alors à ajouter des marques aux histones de base. Une fois que des marques ont été ajoutées à un ou plusieurs nucléosomes voisins, un complexe multiprotéique contenant une enzyme reader qui reconnaît ces marques se lie étroitement au nucléosome nouvellement modifié.La liaison active l’enzyme writer du complexe multiprotéique et la positionne près d’un nucléosome adjacent, lui permettant d’ajouter une nouvelle marque. En travaillant de concert, les enzymes readers et writers du complexe catalysent une série de nombreux cycles de lecture et d’écriture. Ces cycles permettent de propager une modification de la chromatine, telle que la condensation de la chromatine, le long d’un chromosome.La limite entre les domaines adjacents de la chromatine, l’euchromatine et l’hétérochromatine, qui ont des structures et des fonctions différentes, est marquée par des séquences d’ADN spécifiques appelées isolateurs. Ces isolateurs agissent comme un site de liaison pour diverses protéines isolatrices qui bloquent la propagation de l’hétérochromatine en euchromatine en médiant différentes actions barrières. Par exemple, certaines protéines isolatrices recrutent des enzymes de modification d’histone, qui effacent les marques d’histone requises pour la propagation de l’hétérochromatine.Certaines protéines isolatrices se lient étroitement au groupe des nucléosomes, les recouvrant et rendant ainsi l’euchromatine couverte résistante à la propagation de la chromatine. Une autre protéine isolatrice renforce une région de chromatine à de grands sites fixes, tels que les pores nucléaires, et forme une barrière qui empêche la propagation de l’hétérochromatine.

5.13:

Propagation des modifications de la chromatine

Les histones protéines dans les nucléosomes, subissent des modifications post-traductionnelles (PTM) pour augmenter ou diminuer l’accès à l’ADN. Les PTM couramment observés sont la méthylation, l’acétylation, la phosphorylation et l’ubiquitination des acides aminés de la lysine dans la région de la queue de l’histone H3. Ces modifications des histones ont une signification spécifique pour la cellule. Par conséquent, elles sont appelées "code histone". Le complexe protéique impliqué dans la modification des histones est appelé "complexe reader-writer".

Writers

Le Writer est une enzyme qui peut provoquer des modifications spécifiques des histones. Les enzymes d’écriture courantes sont les histones méthyltransférases (HMT) et les histones acétyltransférases (HAT). Les HMT ajoutent un groupe méthyle à la queue des histones, ce qui augmente la compaction de la chromatine, inhibe la transcription et aide à différencier les brins nouvellement synthétisés du brin parental lors de la réplication de l’ADN. Les HAT ajoutent un groupe acétyle à la queue des histones, ce qui diminue la compaction de la chromatine et permet l’accès à l’ADN.

Erasers

Les PTM des histones sont réversibles et peuvent être éliminés par un autre groupe d’enzymes appelées "erasers". Les erasers courrants sont l’histone désacétylase et l’histone déméthylase. Ils éliminent le groupe acétyle ou méthyle de l’histone et modifient le compactage de la chromatine.

Protéines barrières

Les complexes reader-writer marquent les régions d’euchromatine et d’hétérochromatine sur une chromatine. L’acétylation de la lysine de la queue d’histone marque l’euchromatine, tandis que la méthylation marque la région de l’hétérochromatine. Il est important de séparer l’euchromatine riche en gènes de l’hétérochromatine pauvre en gènes, pour une régulation optimale de l’expression des gènes. Sur un long brin de chromatine, des séries d’euchromatine et d’hétérochromatine sont séparées par des séquences barrières. Ces séquences empêchent la propagation de la modification des histones de plusieurs manières. Par exemple, les protéines barrières peuvent attacher la chromatine aux pores nucléaires et empêcher la propagation de l’hétérochromatine.

L’activité aberrante des enzymes writer-eraser est corrélée à plusieurs maladies humaines, notamment la maladie d’Alzheimer, le syndrome de l’X fragile et le cancer. Dans le syndrome de l’X fragile, le gène FRM1 nécessaire au développement cognitif normal est hyperméthylé, ce qui conduit à un silence transcriptionnel du gène.

Suggested Reading

Molecular Biology of Cell, Alberts, 6th edition, Pages 190-191
Marmorstein, Ronen, and Ming-Ming Zhou. "Writers and readers of histone acetylation: structure, mechanism, and inhibition." Cold Spring Harbor perspectives in biology 6, no. 7 (2014): a018762.
Mirabella, Anne C., Benjamin M. Foster, and Till Bartke. "Chromatin deregulation in disease." Chromosoma 125, no. 1 (2016): 75-93.