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5.16:

Variantes de Histonas no Centrômero

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Histone Variants at the Centromere

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O centrômero é uma região contristada em cada cromossoma, onde o cinetócoro e os microtúbulos se juntam assegurar a separação fiel da célula cromática durante a anáfase da divisão da célula. Na maioria dos eucariontes, o centrómero é dividido em dois domínios de cromatina, o núcleo centrómero e a heterocromatina na região Pericéntrica. O núcleo do centrómero em todos os eucariontes contém uma variante da histona do núcleo H3, chamada proteína do centrómero A ou CENP-a.junto com as três outras histonas do núcleo, H2A, H2B, H4, o CENP-A forma o centrómero nucleossoma-específico. O domínio funcional da dobra do C-terminal do CENP-A é altamente conservado entre eucariontes. No entanto, a cauda N-terminal da proteína mostra variações significativas, tanto em tamanho como em sequência.Os núcleos de centrómeros na levedura Saccharomyces cerevisiae contêm um único CENP-UM nucleossomo anexado a um único fuso mitótico. Por isso, estes são conhecidos como centrómeros do ponto. Esta região centrómera do núcleo é ladeada por aproximadamente 125 pares da base do DNA pericêntrico rico em sequências.Esta região é caracterizada por nucleossomas contendo histona metilada H3.A cromatina centrômero forma uma estrutura tridimensional para expor o CENP-A contendo nucleossomas para interação com o cinetócoro e os microtúbulos. Em contraste, o núcleo centrômero de cromossomos humanos arranjou alternativamente o núcleo de nucleossomas CEFP-A e nucleossomas H3 regulares. Estes nucleossomas H3 regulares são dimetilados.Estes blocos alternados podem se estender até cinco megabases de comprimento e contêm, em grande parte, sequencias curtas repetidas ricas em DNA chamados DNA alfa satélite, ladeado por DNA heterocromatino pericêntrico. O tempo de carregamento do CENP-A para os nucleossomas também difere entre espécies. Por exemplo, enquanto em humanos é carregado entre as fases da anáfase e G1, em plantas a carga ocorre na fase G2 tardia.

5.16:

Variantes de Histonas no Centrômero

Variantes de histonas são proteínas histonas com variações na estrutura e sequência. Estas variantes podem ser consideradas como formas “mutantes” que substituem os seus homólogos canónicos nos nucleossomas. Modificações pós-translacionais específicas em variantes de histonas permitem uma maior complexidade da cromatina e regulam a expressão genética específica do tecido. As variantes de histonas mais comuns são das famílias de histonas H2A, H2B, e histona de ligação H1. No entanto, várias variantes das variantes de histonas H3 também estão a ser estudadas cada vez mais.

Variante de histonas H3: CENP-A

A cromatina centrossomal contém uma proteína histona especializada chamada CENP-A, que compartilha 60% de semelhança com a histona canónica H3. Ela é essencial para a montagem de cinetocoros e posterior ligação de microtúbulos. Também se hipotetiza que a CENP-A age como uma marca epigenética para manter a identidade do centrómero. A CENP-A é reconhecida e direcionada ao centrómero através do domínio de direcionalidade da CENP-A (CATD).

Estudos in vitro demonstraram que nucleossomas centroméricos formam octâmeros com duas cópias da CENP-A, juntamente com duas cópias das histonas H2A, H2B e H4. No entanto, novos estudos em diferentes eucariotas levaram a vários modelos concorrentes para a estrutura de nucleossomas contendo CENP-A. De acordo com o modelo de hemissoma, o nucleossoma contém apenas uma cópia de cada histona, formando um tetrâmero. Além disso, estudos recentes têm mostrado que os nucleossomas com CENP-A são regulados pelo ciclo celular. Eles existem como octâmeros na fase S e como hemissomas durante outras fases do ciclo celular.

A desregulação das funções da CENP-A está ligada à instabilidade cromossómica e ao cancro. Várias evidências indicam sobrexpressão da CENP-A no cancro do cólon, adenocarcinoma, tumores de células germinativas testiculares, cancro da mama e carcinoma hepatocelular.

Suggested Reading

  1. Molecular Biology of Cell, Alberts, 6th edition, Pages 203-204
  2. Vardabasso, Chiara, Dan Hasson, Kajan Ratnakumar, Chi-Yeh Chung, Luis F. Duarte, and Emily Bernstein. "Histone variants: emerging players in cancer biology." Cellular and molecular life sciences 71, no. 3 (2014): 379-404.