Her iki DNA zinciri de hasarlı ise, doğru onarım için bozulmamış bir şablon kalmamıştır. Ama bu durum tamir edilmezse, hücre ölümüne yol açabilir. Çift zincir hasarlarını onarmak için iki mekanizma vardır.İlk tamir tipi olan benzer olmayan uç birleştirme, aralarında dizi benzerliği olmasa bile uçların birleştirilmesine izin verir ve DNA’nın hızlı onarımına ihtiyaç duyulan DNA duplikasyonu öncesinde gerçekleşir. Memeli hücrelerinde bu, DNA’ya bağımlı protein kinazın katalitik alt birimleri ile bir kompleks oluşturan, DNA ucu bağlayıcı heterodimerik protein Ku tarafından gerçekleştirilir. Bu kompleks, kırık kromozom uçlarını yerinde tutarken, bir DNA polimerazı bu uçlar arasındaki boşluğu kapatmak için nükleotitler yerleştirir.Daha sonra, DNA ligaz IV, kofaktörü XRCC ve XLF adı verilen başka bir protein ile bir kompleks oluşturur ve bu uçları tekrar birleştirir ve kapatır. Bu gibi hızlı tamirler, onarım yerinde mutasyonlara veya genetik materyalin silinmesi, translokasyonu ve füzyonu da dahil olmak üzere genomda yeniden düzenlemelere yol açabilir;bunlar da iki sentromere sahip kromozomları veya hiç sentromeri olmayan kromozomları sonuç verebilir. Mutasyonlar yaygın olarak görülür ve insan somatik hücreleri 2.000 kadar mutasyonu tolere edebilir.Öte yandan genomda yeniden düzenlemeler nadirdir, ancak kanserli hücrelerde bulunabilir. DNA çift zincir kırıklarının çoğu, tek zincirli çıkıntılara neden olur. İkinci tamir tipi olan homolog rekombinasyon, bu kırıkları düzeltir.Bu rekombinasyon şekli, homolog olmayan uç birleştirmeden çok daha doğrudur ve şablon olarak bir kardeş kromatidin DNA’sına ihtiyaç duyar. Bu nedenle genellikle hücre bölünmesi sırasında gen duplikasyonundan sonra gerçekleşir.