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7.7: Danos no DNA podem Paralisar o Ciclo Celular
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Molecular Biology

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DNA Damage can Stall the Cell Cycle
 
TRANSCRIÇÃO

7.7: Danos no DNA podem Paralisar o Ciclo Celular

Em resposta a danos no DNA, as células podem pausar o ciclo celular para avaliar e reparar as quebras. No entanto, a célula deve verificar o DNA em certas fases críticas durante o ciclo celular. Se o ciclo celular parar antes da replicação do DNA, as células irão conter o dobro da quantidade de DNA. Por outro lado, se as células pausarem após a replicação do DNA, mas antes da mitose, elas irão conter quatro vezes a quantidade normal de DNA. Com uma série de proteínas especializadas à sua disposição, as células devem utilizar a proteína certa no momento certo para responder a danos em um ciclo celular bem regulado.

O stress na replicação causado pelo DNA danificado inicia uma via cuidadosamente coreografada de proteínas que respondem ao tipo específico de dano com um mecanismo de reparação apropriado. Por exemplo, a radiação ionizante que pode causar quebras na dupla cadeia do DNA ativa a proteína ATM que inicia uma cadeia de interações moleculares que envolvem mecanismos de reparação, como Junção de Extremidades Não Homólogas, Reparação Homóloga, e via de Reparação por Excisão de Nucleótidos. Quinases como ATM e ATR respondem a blocos de replicação em dois processos distintos que operam em diferentes alturas: (i) modificações pós-translacionais relativamente rápidas, como a fosforilação de quinases a jusante, que acaba por conduzir à inibição da fosfatase CDC25 do ciclo celular, necessária para a activação de CDK (ii) regulações transcricionais mais lentas, sendo a mais bem estudada o papel do p53.

O p53 é um factor de transcrição que pode regular a expressão de proteínas que desempenham papéis críticos na paragem do ciclo celular, apoptose, ou senescência. Em células saudáveis, o p53 é mantido em baixas concentrações. Ao detectar quebras na cadeia dupla, a ATM activa o p53 através da fosforilação. Isto resulta na expressão do inibidor da CDK p21 e das proteínas pró-apoptóticas BAX e PUMA. O p21 pára o ciclo celular inibindo os complexos ciclina–CDK que fosforilam proteínas que medeiam a transição da fase G1 para S. Assim, o p53 é fundamental para o mecanismo de checkpoint G1/S. Nas células em que o p53 está mutado ou ausente, a divisão celular já não pode ser regulada, e essa divisão celular não controlada resulta em tumores malignos. Além disso, o p53 pode ativar diretamente vias de reparação, como a NER, através da regulação de factores que medeiam a Reparação por Excisão de Nucleótidos e induzem a síntese de dNTP.


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