Back to chapter

7.7:

Повреждение ДНК может остановить клеточный цикл

JoVE Core
Molecular Biology
This content is Free Access.
JoVE Core Molecular Biology
DNA Damage can Stall the Cell Cycle

Languages

Share

На различных контрольно-пропускных пунктах во время цикла клетки несколько энзимов проверяют ДНК на повреждения. Для поддержания целостности генома, только неповрежденной ДНК разрешено прохождение этого цикла в следующее поколение. Если повреждение ДНК обнаружено, клеточный цикл приостанавливается до тех пор, пока оно не будет устранено.Во время репликации ДНК На фазе G1 Геликаза разматывает ДНК и. Синтезирует ДНК-полимеразой новую часть шаблона, где Создание Y-образной структуры называется вилами репликации. Повреждение стойла ДНК вилы репликации, привести к нестабильности а геликаза и полимераза Чтобы отвязаться от ДНК.Для предотвращения повреждения одиночного Витой ДНК от отжига, Протеин репликации A или RPA, Покрывает одноцепочечные ДНК на отказавшей вилке репликации. Затем этот комплекс обнаруживается Белком ATR, также известен Как Атаксия Телангиэктазия, Или родственных белков Rad3. Если поврежденная ДНК составляет ни одна мутация, но полный двойная цепь ломается, белковый комплекс Набран номер истории болезни на месте, который наводить мосты между двумя Поврежденные концы ДНК и обеспечивает платформа для переплета телангиэктазии Мутированный или белок ATM.ATM и ATR это киназы, которые это означает, что они катализируют передачи фосфатных групп из фосфатов Молекулы, такие как NTPS, на определенные поверхности. Фосфорилат ATR и ATM Нижние киназы Chk1 И CHK2 соответственно. CHK1 и CHK2 Фосфорилат Cdc25, это не дает ему принять Дальнейшие фосфаты от Cdk1.Cdk1 является регулятором цикла клетка и до тех пор, пока это не будет остается неактивным, это предотвращает переход клетки к этапу S.Еще одна цель ATR и АТМ фосфорилирования это транскрипция белка-активатор P53. Фосфорилированный P53 может напрямую соединиться с ДНК, которая стимулирует другой ген для производства белка под названием P21. P21 блокирует стимулирующийделение клетки белок Cdk2, что запрещает клетке переход к следующему этапу клеточного деления.

7.7:

Повреждение ДНК может остановить клеточный цикл

В ответ на повреждение ДНК клетки могут приостановить клеточный цикл, чтобы оценить и репарировать разрывы. Тем не менее, клетка должна проверять ДНК на определенных критических стадиях в течение клеточного цикла. Если клеточный цикл приостанавливается до репликации ДНК, клетки будет содержать в два раза больше ДНК. С другой стороны, если клетки задержать после репликации ДНК, но до митоза, они будут содержать в четыре раза больше обычного количества ДНК. Имея в своем распоряжении множество специализированных белков, клетки должны использовать правильные белки в нужное время для реакции на повреждение в строго регулируемом клеточном цикле.

Репликативный стресс, вызванный повреждением ДНК, инициирует тщательно срежиссированный путь белков, реагирующих на конкретный тип повреждений с помощью соответствующего механизма репарации. Например, ионизирующее излучение, которое может вызвать двунитевые разрывы в ДНК, активирует белок ATM, который приводит в движение цепь молекулярных взаимодействий, включающих в себя механизмы репарации, такие как негомологичное соединение концов, гомологичную репарацию и эксцизионную репарацию нуклеотидов. Киназы, такие как ATM и ATR, реагируют на блокирование репликации в двух разных процессах, которые действуют в разных временных масштабах: (i) относительно быстрые посттрансляционные модификации, такие как фосфорилирование нижестоящих киназ, в конечном счете, приводящие к ингибированию фосфатазы клеточного цикла CDC25, необходимой для активации CDK (ii) более медленная регуляция транскрипции, наиболее изученной из которых является роль p53.

p53 представляет собой фактор транскрипции, который может регулировать экспрессию белков, которые играют решающую роль в остановке клеточного цикла, апоптозе или старении. В здоровых клетках p53 поддерживается в низких концентрациях. Обнаружив двухцепочечные разрывы, ATM активирует p53 путем фосфорилирования. Это приводит к экспрессии ингибитора CDK p21 и проапоптотических белков BAX и PUMA. p21 останавливает клеточный цикл, блокируя комплексы циклин–CDK, которые фосфорилируют белки, опосредующие переход из фазы G1 в S. Следовательно, p53 имеет решающее значение для механизма контрольной точки G1/S. В клетках, в которых р53 мутирован или отсутствует, деление клеток больше не может регулироваться, и такое неконтролируемое деление клеток приводит к злокачественным опухолям. Кроме того, p53 может напрямую активировать пути репарации, такие как NER, посредством регуляции факторов, которые опосредуют эксцизионную репарацию нуклеотидов и индуцируют синтез dNTP.

Suggested Reading

  1. Noguchi, E. "The DNA replication checkpoint and preserving genomic integrity during DNA synthesis." Nature Education 3, no. 9 (2010): 46.
  2. Ciccia, Alberto, and Stephen J. Elledge. "The DNA damage response: making it safe to play with knives." Molecular cell 40, no. 2 (2010): 179-204.