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7.7:

Danos no DNA podem Paralisar o Ciclo Celular

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Molecular Biology
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DNA Damage can Stall the Cell Cycle

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Em vários pontos de verificação durante o ciclo da célula, múltiplas enzimas sondam o DNA para danos. Para manter a integridade do genoma, Somente o DNA intacto é permitido passar por este ciclo e para a próxima geração. Se o dano do DNA for detetado, o ciclo da célula pausa até que isto seja reparado.Durante a replicação do DNA na fase G1, a helicase desenrola o DNA e a DNA polimerase sintetiza uma nova vertente do modelo, criando uma estrutura em forma de Y chamada de replicação de garfo. O DNA danificado trava o garfo de replicação, fazendo com que ele se torne instável e a helicase e polimerase o separaram do DNA. Para impedir o DNA isolado danificado de reenrolado, a proteína de replicação A, ou RPA reveste a cadeia única de DNA na coluna de replicação paralisada.Este complexo é detetado então pela proteína ATR, conhecida também como ataxia telangiectasia, ou proteína relacionada a Rad3. Se o DNA danificado não for uma única mutação, mas uma rutura completa de dupla vertente, um complexo de proteínas chamado MRN é recrutado no local, 00:01:17.800 00:01:20.740 onde liga as duas extremidades danificadas do DNA e fornece uma plataforma para ligação da ataxia telangiectasia mutante, a proteína ATM. Ambas ATM e ATR são cinases, o que significa que catalisam a transferência de grupos de fosfato De moléculas doadoras de fosfato, tais como NTPs, para substratos específicos.ATR e ATM fosforilam as cinases a jusante Chk1 e CHK2 respetivamente. Chk1 e CHK2 fosforilam Cdc25, o que o impede de aceitar mais fosfatos de Cdk1. Cdk1 é o regulador do ciclo da célula e desde que permaneça inativo, impede que a célula progrida para a fase S.Outra meta de fosforilação de ATR e ATM é a proteína ativadora da transcrição P53.O P53 fosforilado pode se ligar diretamente ao DNA, que estimula um outro gene produzir uma proteína chamada P21. P21 inibe a divisão de célula estimulando a proteína Cdk2, impedindo a célula de avançar para a próxima etapa de divisão de célula.

7.7:

Danos no DNA podem Paralisar o Ciclo Celular

Em resposta a danos no DNA, as células podem pausar o ciclo celular para avaliar e reparar as quebras. No entanto, a célula deve verificar o DNA em certas fases críticas durante o ciclo celular. Se o ciclo celular parar antes da replicação do DNA, as células irão conter o dobro da quantidade de DNA. Por outro lado, se as células pausarem após a replicação do DNA, mas antes da mitose, elas irão conter quatro vezes a quantidade normal de DNA. Com uma série de proteínas especializadas à sua disposição, as células devem utilizar a proteína certa no momento certo para responder a danos em um ciclo celular bem regulado.

O stress na replicação causado pelo DNA danificado inicia uma via cuidadosamente coreografada de proteínas que respondem ao tipo específico de dano com um mecanismo de reparação apropriado. Por exemplo, a radiação ionizante que pode causar quebras na dupla cadeia do DNA ativa a proteína ATM que inicia uma cadeia de interações moleculares que envolvem mecanismos de reparação, como Junção de Extremidades Não Homólogas, Reparação Homóloga, e via de Reparação por Excisão de Nucleótidos. Quinases como ATM e ATR respondem a blocos de replicação em dois processos distintos que operam em diferentes alturas: (i) modificações pós-translacionais relativamente rápidas, como a fosforilação de quinases a jusante, que acaba por conduzir à inibição da fosfatase CDC25 do ciclo celular, necessária para a activação de CDK (ii) regulações transcricionais mais lentas, sendo a mais bem estudada o papel do p53.

O p53 é um factor de transcrição que pode regular a expressão de proteínas que desempenham papéis críticos na paragem do ciclo celular, apoptose, ou senescência. Em células saudáveis, o p53 é mantido em baixas concentrações. Ao detectar quebras na cadeia dupla, a ATM activa o p53 através da fosforilação. Isto resulta na expressão do inibidor da CDK p21 e das proteínas pró-apoptóticas BAX e PUMA. O p21 pára o ciclo celular inibindo os complexos ciclina–CDK que fosforilam proteínas que medeiam a transição da fase G1 para S. Assim, o p53 é fundamental para o mecanismo de checkpoint G1/S. Nas células em que o p53 está mutado ou ausente, a divisão celular já não pode ser regulada, e essa divisão celular não controlada resulta em tumores malignos. Além disso, o p53 pode ativar diretamente vias de reparação, como a NER, através da regulação de factores que medeiam a Reparação por Excisão de Nucleótidos e induzem a síntese de dNTP.

Suggested Reading

  1. Noguchi, E. "The DNA replication checkpoint and preserving genomic integrity during DNA synthesis." Nature Education 3, no. 9 (2010): 46.
  2. Ciccia, Alberto, and Stephen J. Elledge. "The DNA damage response: making it safe to play with knives." Molecular cell 40, no. 2 (2010): 179-204.