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9.7:

Decaimento de mRNA mediado por Mutação Sem Sentido

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Molecular Biology
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Nonsense-mediated mRNA Decay

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Quando uma molécula do mRNA é transportada do núcleo ao citosol, como sua extremidade principal cinco emerge de um poro nuclear, um ribossoma começa a traduzi-lo. Esta tradução de teste verifica o mRNA por erros e bandeiras de mRNAs processados irregularmente para a degradação. Neste mecanismo de vigilância mRNA chamado o caminho de decaimento mRNA mediado por nonsense ou NMD o ribossoma pode detetar se uma molécula 00:00:31.970 00:00 37.040 de mRNA tem um codão errado.Geralmente, um pre-mRNA pode conter codões dentro de intrões, além do codão de parada previsto. Quando este pré-mRNA é emendado e processado no núcleo, exões complexos de junção ou EJCs ligam o mRNA em cada local de junção. Na rodada de testes de tradução, os EJCs são deslocados pelo ribossoma em movimento.Em um mRNA normalmente emendado, este codão de parada marcado pela sequência UAA, UAG, ou UGA está dentro do último exão. Assim quando o ribossoma chega a ele e a tradução é finalizada, não existem EJCs vinculados. Tal como o mRNA passa a verificação da qualidade e está agora disponível para mais rodadas de tradução.Os mRNAs incompletamente unidos têm ainda uns codões nonsense presentes na armação da leitura do mRNA. Este fenômeno é observado mais frequentemente em organismos com intrões mais longos. Quando um ribossoma traduz este mRNA, chega a um codão de parada antes de interagir com o EJC final.Este ribossoma parado termina a tradução prematuramente enquanto o caminho ativa a resposta de NMD. O EJC ligado serve como uma plataforma de ligação para fatores NMD incluindo proteínas de mudança de estrutura UPF1, UPF2 e UPF3, e uma enzima 00:02:10.039 00:11.540:02 fosforilante SMG. Estas proteínas recrutam exonucleases que degradam o mRNA defeituoso.A vigilância de NMD é crítica em selecionar para combinações genéticas que podem produzir uma proteína funcional.

9.7:

Decaimento de mRNA mediado por Mutação Sem Sentido

As proteínas Upf que realizam decaimento mediado por mutação sem sentido (NMD) são encontradas em todos os organismos eucarióticos, incluindo humanos. Cada proteína tem um papel individual, mas elas precisam trabalhar em conjunto. Upf1 é uma enzima RNA helicase dependente de ATP que desenrola a hélice de RNA. Uma vez que Upf1 pode desenrolar qualquer RNA, Upf2 e Upf3 são necessárias para ajudar Upf1 a discriminar entre mRNAs normais e sem sentido.

Normalmente, Upf3 liga-se a um Complexo de Junção de Exões (EJC) em locais de splicing de mRNA. Se um ribossoma traduzir totalmente o mRNA, Upf3 e EJC são removidos durante a tradução. No entanto, se existir um codão de terminação prematuro, Upf3 permanece ligada ao EJC e marca o mRNA mutante para degradação.

Sequências de codões sem sentido podem ocorrer naturalmente nas regiões intrónicas de um mRNA. No entanto, uma mutação também pode produzir um codão sem sentido dentro de uma sequência de genes. Tais mutações são chamadas mutações sem sentido. Tal como na via NMD, estas mutações levam à cessação prematura da tradução. O polipeptídeo incompleto sintetizado é normalmente inativo. A função normal pode ser restaurada ao gene se uma segunda mutação corrigir o codão de terminação para uma sequência de codificação de aminoácidos, ou suprimir os efeitos do codão de terminação. Estas mutações retificadoras são chamadas supressores sem sentido. Os supressores sem sentido mais comuns são mutações em genes de tRNA que produzem tRNAs especializados chamados de tRNAs supressores. Estes podem ligar-se ao codão de terminação prematuro e inserir um aminoácido nessa posição.

Suggested Reading

  1. Dean L, McEntyre J, editors. Coffee Break: Tutorials for NCBI Tools [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 1999-. RNA surveillance: watching the defectives: detecting premature stop codons in mRNA halts the production of dangerous truncated proteins.
  2. Nelson, David L., and Michael M. Cox. Lehninger principles of biochemistry. New York: WH Freeman, 2009.