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9.9:

O Proteossoma

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Molecular Biology
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The Proteasome

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Devido a erros na junção e tradução do RNA da transcrição, algumas proteínas nunca dobram corretamente e precisam ser degradadas. Em eucariotas, a principal via para a degradação seletiva das proteínas é a via ubiquitina-proteassoma. Uma ubiquitina ligase pode diferenciar entre uma proteína normal e uma proteína alvo reconhecendo certos sinais de degradação em sua superfície.Catalisa então a transferência de várias moléculas ubiquitina a um aminoácido específico nas proteínas alvo para marcá-las para a degradação. Estas proteínas poli-ubiquinadas são degradadas por um complexo de protéase ATP-dependente, chamado de proteassoma. Cada proteassoma consiste de um cilindro oco central, ou o núcleo, e complexos de proteína grandes em forma de anel chamadas as tampas, em um ou ambos os fins do núcleo.o núcleo é formado por múltiplas subunidades de proteína que se reúnem como uma pilha de anéis. Os sítios ativos proteolíticos do núcleo estão em sua câmara interna oca. As tampas no final do núcleo proteassoma agem como guardiões, e só permitem que proteínas marcadas pela ubiquitina entrem no núcleo.As tampas contêm uma desubiquitinase que cliva ubiquitina da proteína do substrato de modo que a ubiquitina liberada possa ser reciclada. A tampa usa então a energia da hidrólise de ATP para estender a proteína alvo, e começa a alimentar a proteína no núcleo. Com sucessivas rodadas de hidrólise ATP, a proteína não dobrada atinge o núcleo proteassoma onde é digerida pelas protéases que alinham a câmara interna.o proteassoma converte toda a proteína em cadeias curtas de peptídeos que são então liberadas no citosol. Estes peptídeos são então degradados mais profundamente pelas peptidases citosólicos em seus aminoácidos constitutivos, que podem eventualmente ser reutilizados pela célula.

9.9:

O Proteossoma

As células eucarióticas podem degradar proteínas através de várias vias. Uma das mais importantes entre elas é a via ubiquitina-proteassoma. Ela ajuda a célula a eliminar as proteínas citoplasmáticas mal dobradas, danificadas, ou não desejadas de uma forma altamente específica.

Nesta via, as proteínas alvo são primeiro marcadas com pequenas proteínas chamadas ubiquitina. Uma série de enzimas realizam a ubiquitinação das proteínas alvo – E1 (enzima de ativação da ubiquitina), E2 (enzima de conjugação da ubiquitina), e E3 (ubiquitina ligase). A sinergia de todas estas três enzimas ajuda a ligar moléculas de ubiquitina às proteínas alvo covalentemente.

O proteassoma, uma grande protease com múltiplas subunidades, pode assim diferenciar entre uma proteína saudável e uma proteína alvo, reconhecendo a cadeia de ubiquitina na proteína alvo. Assim que o proteassoma reconhece a cadeia de ubiquitina, ele desdobra a proteína alvo e, por fim, degrada-a. Os peptídeos que restam da proteína substrato são então libertados no citosol para processamento posterior.

A destruição direcionada de proteínas é fundamental para o bem-estar da célula, e quaisquer alterações na via ubiquitina-proteassoma podem levar a doenças. Por exemplo, se proteínas mal dobradas não forem degradadas, elas formam agregados de proteínas no citoplasma. Tais agregados de proteínas podem conduzir a distúrbios neurodegenerativos proeminentes tais como Parkinson, Huntington, e Alzheimer.

Pelo contrário, o controlo de qualidade excessivo pela via ubiquitina-proteassoma também pode provocar doenças. Por exemplo, a destruição de canais iónicos de cloreto mal dobrados, mas parcialmente funcionais, leva a fibrose cística, um distúrbio com risco de vida em humanos.

Suggested Reading

  1. Protein Degradation and the Pathologic Basis of Disease. The American Journal of Pathology. Vol 189, Issue 1, 2019, 94-103